医疗器械监管新规下如何进行注册申报 2018.10.18 ｜合肥 微信公众号：CIRS-MD.

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1 医疗器械监管新规下如何进行注册申报 ｜合肥 微信公众号：CIRS-MD

2 一、新规下医疗器械不同注册审批流程分析 二、医疗器械注册申报过程常见问题分析
三、注册案例分析：诊断仪器注册 四、医疗器械临床试验简介

3 一、新规下医疗器械不同注册审批流程分析

4 审批方式 1.1 医疗器械上市审批方式 常规审批 适用范围：所有拟申报医疗器械 应急审批
创新审批 优先审批 注册许可人 适用范围：所有拟申报医疗器械 适用范围：适用于突发公共卫生事件应急所需，且在我国境内尚无同类产品上市，或虽在我国境内已有同类产品上市，但产品供应不能满足突发公共卫生事件应急处理需要，并经国家食品药品监督管理局确认的医疗器械的审批 适用范围： 同时满足以下条件 （一）申请人经过其技术创新活动，在中国依法拥有产品核心技术发明专利权，或者依法通过受让取得在中国发明专利权或其使用权；或者核心技术发明专利的申请已由国务院专利行政部门公开。 （二）产品主要工作原理/作用机理为国内首创，产品性能或者安全性与同类产品比较有根本性改进，技术上处于国际领先水平，并且具有显著的临床应用价值。 （三）申请人已完成产品的前期研究并具有基本定型产品，研究过程真实和受控，研究数据完整和可溯源。 审批方式 适用范围： 符合以下情形之一的医疗器械 1.诊断或者治疗罕见病，且具有明显临床优势； 2.诊断或者治疗恶性肿瘤，且具有明显临床优势； 3.诊断或者治疗老年人特有和多发疾病，且目前尚无有效诊断或者治疗手段； 4.专用于儿童，且具有明显临床优势； 5.临床急需，且在我国尚无同品种产品获准注册的医疗器械。 6. 列入国家科技重大专项或者国家重点研发计划的医疗器械 7. 其它应当优先审批的医疗器械（国家指定） 研发机构、科研单位、个人等

5 产品研发 产品分类 注册检测 临床评价 注册审评 生产许可 产品上市 体系考核 产品定型过程的验收 产品定型 1.2 医疗器械上市审批流程
医疗器械质量管理体系 产品研发 产品分类 注册检测 临床评价 注册审评 生产许可 产品上市 体系考核 ＋ 第二类原则上不需要、增加豁免范围 新版分类目录 自测或者委托检测 产品定型过程的验收 产品定型

6 1.3医疗器械注册前置条件——普通申报 顺序 工作内容 1 公司机构的成立 2 准备场地和配套设施 3 人员配备 4 质量手册编制和体系导入
5 生产和检验设备配置 6 产品设计开发 7 产品试生产 8 产品性能自测

7 1.3医疗器械注册前置条件——创新/注册许可人
顺序 工作内容 1 公司机构的成立 2 研发用场地、人员、设备 3 质量手册编制和体系导入（研发部分） 4 产品设计开发 5 与委托生产企业签订合作协议和质量协议 6 视受委托的生产企业的情况导入/实施/修改医疗器械质量管理体系 7 产品试生产 8 产品性能自测

8 1.4 医疗器械检测 注册检测 大部分检测所不接受省外企业的注册检测。 注册检测不收费。
任何检测所除了中检院之外，对于没有检测资质的产品（检测资质包含标准换版引起的无资质问题），均应申请指定检验。 委托检测 送检资料和注册检验相同 如需出具预评价意见，需要单独申请 目前江苏省药监局尚不接受委托检测报告。 委托检测的费用，相较于取消收费前的注册检测费用，稍有提高 自测 目前仅适用于第一类产品 新条例实施后可能扩展到第二、三类产品 对于电气产品、软件产品等，企业很难做到全项目自检的，仍然应将没有检测能力的部分委托检验机构进行检测。

9 1.4.1检测情况概述 自委托检测报告（含预评价意见表）可用于注册以来，目前了解到的大部分检测中心停止接收省外的医疗器械注册检测，接受委托检测，延续注册一般强制要求委托检测。 委托检测所需的时间视各中心情况而定，并不一定会缩短检测时间。委托检测的费用基本要参考技术要求后才能给出。

10 1.4.2各检测所情况介绍 检测所 注册检测有无整改机会 是否接受省外产品注册检测 是否出具预评价意见表 检测时间 备注 中检院 无 接
排队时间长，难以估计 非创新产品不接受指定检测 浙检院 不接，除非是归口产品 有检验资质的产品出具 按照合同进行 江苏所 有 不接，进口代理人省外也不接 不出具 160~200工作日 委托检测周期与注册检测一致。 多型号产品无法一次性送样，需等待通知才能送下一个样品。 上海所 不接 广东所 整改一次 无需排队，速度较快 北检所 4-6个月，排队看科室 委托检测时间略有缩短，同样存在排队现象

11 1.4.2各检测所情况介绍（续） 检测所 注册检测有无整改机会 是否接受省外产品注册检测 是否出具预评价意见表 检测时间 备注 北大口腔
全部取消注册检 出具 3~4个月 原先性能检测不能单独送，委托后可以分开送检 山东所 无 不接 省内排队严重 委托时间略快，存在排队情况，受理排队一周左右，各科室排队视情况而定 辽宁所 理论上无整改机会 接，归口产品也不一定接 视产品情况而定 各产品排队情况不一，排队短的产品，可能有整改机会 天津所 接受 注册检测排队严重，委托的时间按照合同 武汉所 省外只接归口 排队5个月,检测80个工作日 不接受委托检测 深圳所 9月份前不接任何检测

12 1.4.3 医疗器械送检前资料确认 序号 资料名称 要求 备注 1 产品技术要求 符合相关标准、指导原则等 企业应确认产品新能指标能通过检测
2 说明书 符合6号令、符合相关标准，并进行核对，包含GB 9706或GB 4973等。体外诊断试剂符合说明书编写指导原则。 应提前做好说明书自查表 3 产品 符合技术要求 对于电气产品建议做安规和EMC的预检 4 技术资料 软件产品：功能列表、测试用例等 企业应自行根据检测内容进行编写 电气产品：电路图（包含电气连接图、电路原理图、电气绝缘图、线路图等）、关键元器件（包括安规和EMC）、关键元器件的认证证书 企业应能识别关键元器件、工作模式等，并能提供上述技术资料 体外诊断试剂：申请抽样、应有至少1批产品近效期，应提供检测标准品及其溯源资料 有国家标准品或者国际标准品的，应采用该标准品 5 生物学试验 确认接触人体的材料及其数量，按标准判定检测项目 提供检测使用的材料

13 医疗器械临床评价指导原则 《指导原则》三种途径： 1.5 医疗器械临床评价(试验) ——列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价
——通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价 ——通过开展临床试验进行评价 “如有针对特定产品的临床评价技术指导原则发布，则相应产品临床评价工作应遵循有关要求。 “如有产品注册审评指导原则发布的，应遵循指导原则规定。”

14 列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价
1.5.1 医疗器械临床评价(试验)-豁免目录 列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价 （一）提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料； （二）提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》和相应支持性资料。 用于对比的已上市产品的说明书、注册证、技术要求等。

15 1.5.1 医疗器械临床评价(试验)-豁免目录 申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表 基本原理（工作原理/作用机理） 结构组成
对比项目 目录中医疗器械 申报产品 差异性 支持性 资料概述 基本原理（工作原理/作用机理） 结构组成 产品制造材料或与人体接触部分的制造材料 性能要求 灭菌/消毒方式 适用范围 使用方法 …… 注：对比项目可根据实际情况予以增加。

16 发布医疗器械“免于进行临床试验目录”共4批
1.5.1豁免目录 发布医疗器械“免于进行临床试验目录”共4批 发布体外诊断试剂(IVD）“免于进行临床试验目录”共3批 管理类别 二类 三类 数目 694 161 类别 二类 三类 数目 362 31

17 1.5.2 医疗器械临床评价-同品种对比 医疗器械 与同品种医疗器械是否存在差异性？
是否可通过申报产品的非临床研究资料、和／或临床文献数据、和／或临床经验数据、和／或针对差异性在中国境内开展的临床试验资料证明差异性对产品的安全有效性未产生不利影响 对同品种医疗器械临床文献和/或临床经验数据进行收集、分析 不能通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价。注册申请人需按照规定提交相应临床试验资料。 是 否 形成临床评价报告，完成临床评价

18 1.5.3免于进行临床试验的体外诊断试剂 免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求（试行）2017第179号
序号 项目 要求 1 适用范围 进入免于进行临床试验的体外诊断试剂目录的产品注册申请和涉及临床评价的变更申请。 例外：1.产品由于方法学更新、产品设计更新等原因造成无法达到反应原理明确、设计定型、生产工艺成熟的。 2.产品改变常规预期用途的。 3.消费者自测用的体外诊断试剂。 2 基本要求 由申请人自行或委托其他机构或实验室在中国境内完成，试验过程由申请人进行管理，试验数据的真实性由申请人负责。境外申请人可通过其在中国境内的代理人，开展相关临床评价工作。 申请人可根据产品特点自行选择试验地点完成样本检测，检测地点的设施、试验设备、环境等应能够满足产品检测要求。 申请人应在试验前建立合理的临床评估方案并遵照执行。 实验操作人员应为专业技术人员。 评价用样本应为来源于人体的样本，样本来源应可追溯。 检测完成后对产品的临床性能评价结果进行总结，形成临床评价报告，并作为临床评价资料在注册时提交。

19 1.5.3免于进行临床试验的体外诊断试剂（续） 免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求（试行）2017第179号 临床评价途径
序号 项目 要求 3 临床评价途径 与境内已上市同类产品进行比较研究试验，证明两者具有等效性。 与参考方法进行比较研究试验，考察待评价试剂与参考方法的符合率/一致性。 4 样本要求 选择涵盖预期用途和干扰因素的样本进行评价研究 样本量 定量产品：1.总样本量不少于40例并分别采用待评价试剂和对比试剂/参考方法进行双份测定的方式，其中参考区间以外样本应不少于50%， 2.总样本量不少于100例并分别采用待评价试剂和对比试剂/参考方法进行单次测定的方式。 定性产品：至少50例阳性样本及50例阴性样本。 定量检测产品应注重医学决定水平量值附近样本的选择，并涵盖检测范围。定性检测产品应注重阳性判断值附近样本的选择。 评价用的样本类型应与注册申请保持一致。

20 1.5.3免于进行临床试验的体外诊断试剂（续） 免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求（试行）2017第179号 试验过程
序号 项目 要求 5 试验过程 在试验操作的过程中应采用盲法。待评价试剂和对比试剂/参考方法应平行操作，整个试验应有内部质量控制。 建议定量产品试验检测周期至少5天，定性产品试验检测周期10—20天，以客观反映实际情况。 扩大样本量和延长实验时间将提高试验的可靠性，申请人应选择适当的样本量进行充分的临床评价。 6 数据收集和处理 对于定量检测产品，应首先进行离群值观察，离群值的个数不得超过限值。 根据产品特点选择合适的统计学方法，统计结果应能证实待评价试剂相对于对比试剂/参考方法检测结果无明显偏倚或偏倚量在允许误差范围内。 对于定性产品，应对两组测定结果进行一致性评价，结合临床诊断信息采用合理方法进行统计分析。

21 1.6 医疗器械产品注册-申报资料要求 资料清单 是否需要 1.申请表 ∨ 2.证明性文件 3.医疗器械安全有效基本要求清单 4.综述资料
5.研究资料 6.生产制造信息 7.临床评价资料 8.产品风险分析资料 9.产品技术要求 10.产品注册检验报告 11.说明书和标签样稿 12.符合性声明

22 1.6 体外诊断试剂注册-申报资料要求 1.申请表 ∨ 2.证明性文件 3.综述资料 4.主要原材料的研究资料 △
 资料清单 第三类产品 第二类产品 1.申请表 ∨ 2.证明性文件 3.综述资料 4.主要原材料的研究资料 △ 5.主要生产工艺及反应体系的研究资料 6.分析性能评估资料 7.阳性判断值或参考区间确定资料 8.稳定性研究资料 9.生产及自检记录 10.临床评价资料 11.产品风险分析资料 12.产品技术要求 13.产品注册检验报告 14.产品说明书 15.标签样稿 16.符合性声明

23 1.7 医疗器械产品注册- 注册资料申报 注册申报资料形式要求 资料的提交应符合医疗器械注册管理办法的要求。
要点：注册资料应装订成册，按照申报的要求逐项分类整理，文字应清晰。 注册资料应真实，外文资料应有中文翻译件。 一致性要求 注册资料在申报时为确保能受理，应保证全资料各处的产品名称、产品分类信息、申请人名称、申请人住所、生产地址、代理人信息等完全一致。

24 1.8 医疗器械产品注册审批流程

25 1.9 医疗器械产品注册- 质量体系核查

26 二、医疗器械注册申报过程常见问题分析

27 2.1 生产企业/产品问题 序号 问题描述 应对分析 1 企业在产品开发时，没有充分了解行业情况
应在立项前，对行业进行调研，尽量取得同行其他企业的资料信息 2 产品没有研发或者单纯模仿其他产品 企业无法明确产品的原理或机理 企业无法提供相关的研究资料 企业对产品质量把控能力不足 企业在项目设立之初，就应寻找行业内有经验的工程技术人员 3 产品研发人员不了解医疗器械产品的相关标准要求，导致产品在检测时无法顺利通过 企业应在研发时仔细研究相关标准 4 产品研发时研究的内容不够 企业常常忽略产品使用期限研究、包装有效性和完整性研究、性能指标确定依据、软件相关研究、网络安全等 企业应在产品开发时考虑并研究这些问题 5 医疗器械行业高速发展，更多以前非从事医疗行业的人员开始进入到医疗企业行业中 这些人员应多注意学习医疗器械行业的相关法规和技术知识

28 2.2 法规以及政策影响 序号 问题描述 应对分析 1 检测进程慢
自从2017年4月1日取消注册检测收费以来，检测所出报告速度急剧变慢，各地均开始拒绝省外的产品送检，同时审评机构对检测所的资质要求更高，很多产品省内无法检测，企业面临无处送检的状态 目前各地均已开始接收委托检测报告，企业可以采用委托检测的方式送检。 对于无检测资质的产品，一定要进行指定检测工作。 2 豁免临床范围在扩大 目前第四批豁免临床目录在征求意见中，暂未发布，本次目录大幅度放开豁免口径。 鉴于检测进度较慢，企业可以先进行检测，以免政策下来之后，还需要等待出检测报告，造成更多的时间在等待。 3 新版分类目录实施 新版分类目录与旧版差距非常大，其中不乏涉及到产品分类调整，或者在新版分类目录编制时遗漏的产品。 旧版分类中有，而新版分类目录中没有的产品，应进行分类界定，确定分类后，进行注册申报 4 注册许可人制度 注册许可人制度让医疗器械注册证和生产许可证进行了分离，可减少企业上市前的投入。 在上海、广东、天津自贸区的企业可以先行尝试

29 2.3 审评发补问题应对 序号 问题描述 应对分析 1 适用范围
企业往往在注册提交时，洗完写一个比较宽的适用范围，但审评一般会对其进行规范。 企业应根据自身情况选择提交更多的资料来证明或者按照审评要求进行适用范围的适当缩减 2 技术要求 审评一般会就产品符合标准情况、技术要求和说明书的符合情况进行发补 如不符合标准，补检 如不符合说明书，补检或删除说明书中的内容 3 临床评价 对于免临床产品，审评一般要求提供对照产品的相关资料，包括注册证，说明书等。另外需要证明两个产品具有等同性。 同品种对照，应获得对照产品的临床试验资料以及授权。 对于进行临床试验的产品，应按照GCP要求进行 如选择的对照产品与申报产品一致性不高，建议重新更换对照产品。 对于免临床目录的解读，应遵循从严的原则。 一般很难在企业的第一个非免临床产品上进行同品种对比。 4 综述资料、研究资料 根据发补内容进行研究并补充相关资料。

30 三、注册案例分析：医疗器械软件注册 医学影像处理软件注册申报分析

31 通用型软件 独立软件 医疗器械软件 专用型软件 软件组件
3.1 医疗器械软件注册前应当考虑的问题 通用型软件 独立软件 医疗器械软件 专用型软件 软件组件 基本类型 安装形式 硬件关系 核心功能 产品举例 独立软件 处理型 通用计算机 --- 处理 PACS 数据型 通信 Holter 软件组件 嵌入型 医疗器械固件 操控 ECG、EEG 控制型 MRI、CT

32 管理类别 预期用途 处理对象 临床功能模块 3.1 医疗器械软件注册前应当考虑的问题
不同管理类别的独立软件应作为不同注册单元，在无法分割的情况下可作为一个注册单元并按照较高管理类别注册申报。 管理类别 不同预期用途的独立软件应作为不同注册单元，按照预期用途大体上可分为治疗计划类、诊断类、监护类和信息管理类。 预期用途 不同处理对象的独立软件应作为不同注册单元，按照处理对象大体上可分为图像类和数据类。 处理对象 对于功能庞大复杂的独立软件，应依据临床功能模块的类型和数量划分注册单元，每个注册单元所含模块的数量应适中。按照模块功能可分为平台功能软件和特定功能软件，其中平台功能软件作为软件平台提供基本功能和共用功能，支持多种模式的图像或数据，而特定功能软件运行于平台功能软件并提供特定功能，支持单一模式的图像或数据，或实现某一特定预期用途。 临床功能模块

33 3.1 医疗器械软件注册前应当考虑的问题 编号 事项 要点 1 产品命名
遵循通用命名规则，参考分类目录，豁免临床目录或者新版分类目录征求意见稿 2 规格型号 企业按照自己的规则取规格型号 3 版本号 区别发布版本和完整版本 一般发布版本取V1或V1.0，完整版本为：V 明确完整版本号的命名规则 4 序列号 明确序列号的编排格式 5 使用期限 考虑产品的使用期限 6 交付形式 有形载体：光盘、U盘、硬盘或预装于公共计算机平台 无形载体：网络下载 7 结构组成 应包括物理组成和逻辑组成，其中物理组成描述软件的存储介质或交付方式，如光盘、U盘、预装于计算机交付或网络下载交付等；逻辑组成描述软件的临床功能模块，包括服务器（如适用）和客户端，注明选装和模块版本。 8 标签 内置标签（软件的“关于”页面） 成品标签（贴于光盘或其他有形载体表面的标签） 医疗器械软件注册特别内容：

34 3.2 医疗器械软件分类 新版医疗器械分类目录2018年8月1日起实施。
医用软件按照预期用途分为辅助诊断类和治疗类，按照处理对象，可以分为“影像”、“数据”、“影像和数据”三种情况。子目录分为6个一级产品类别，13个二级产品类别，列举51个品名举例。 一级产品类别 2002版产品类别 备注 21-01治疗计划软件 6870-1功能程序化软件 / 21-02影像处理软件 6870-2诊断图象处理软件 6870-4影象档案传输、 处理系统软件 21-03数据处理软件 6870-3诊断数据处理软件 21-04决策支持软件 新增。此类软件提供辅助诊断或者用药建议等决策。 21-05体外诊断类软件 单独设置。体外诊断软件有一定的特殊性，软件可能既包括图像处理，也包括数据处理，所以不能按照图像处理软件和数据处理软件进行分类。 21-06其他 新增。康复训练软件有特殊性，不能按照图像处理软件和数据处理软件进行分类。

35 ？ 检验所资质 3.3独立软件产品送检事宜 编号 文件名称 要求 1 产品技术要求 北京、上海、全国 GB/T 25000.51-2016
说明书 符合GB/T 和6号令 3 软件功能列表 4 软件测试用例 5 样品 需要有相应的存储介质，标签齐全 6 检测单元 独立软件的检测单元原则上与注册单元一致，但如有多个运行环境或多个发布版本，则每个互不兼容的运行环境或每个互不涵盖的发布版本均应作为一个检测单元 ？ 检验所资质

36 3.4 临床评价路径选择 分类编码 产品名称 产品描述 类别 21-01-02 放射治疗记录与验证系统软件
用于放射治疗之前的治疗参数验证和治疗过程中的治疗参数记录。 Ⅲ 放射治疗轮廓勾画软件 用于放射治疗计划制定之前的肿瘤及相关器官、组织的轮廓勾画。 医学影像存储与传输系统软件 用于医学影像的传输、显示、输出和存储。 Ⅱ 医学图像处理软件 用于对来源于单模式或多模式的医学影像进行处理。 21-03 数据处理软件 用于监护数据的传输、集中实时显示、报警或者用于生理数据的传输、显示和处理。 21 迹法分析软件 印迹法分析软件用于将经平板扫描仪扫描获得的膜条信息保存为电子图片，识别膜条位置，鉴别条带特异性。不包括自动诊断功能。

37 3.5医疗器械软件注册申报资料 注册申报资料清单 1.申请表 2.证明性文件 3.医疗器械安全有效基本要求清单 4.综述资料 4.1概述
4.2产品描述 4.3型号规格 4.4包装说明 4.5适用范围和禁忌症 4.6参考的同类产品或前代产品的情况（如有） 4.7其他需说明的内容 5.研究资料 5.1产品性能研究 5.2生物相容性评价研究 5.3生物安全性研究 5.4灭菌和消毒工艺研究 5.5有效期和包装研究 5.6动物研究 5.7软件研究 5.8其他 6.生产制造信息 生产工艺流程以及相关说明 生产车间布局平面图 7.临床评价资料 8.产品风险分析资料 9.产品技术要求 10.产品注册检验报告 10.1注册检验报告 10.2预评价意见 11.说明书和标签样稿 11.1说明书 11.2最小销售单元的标签样稿 12.符合性声明

38 3.6 医疗器械软件注册审评 注册申报流程 注册要点 1.CFDA受理中心 受理 1.注册资料应按照注册申报资料要求的格式进行提交。
2.资料前后应一致，避免前后矛盾。 2.技术评审 a. 主审负责审评产品注册资料（同时发出体系核查通知书） b.补正材料通知（体系现场核查） c.补正材料提交（体系整改以及复核） d.产品注册资料技术评审合格转医疗器械监管处（体系通过报告）。 3.注册行政审批 根据技术审评意见，20个工作日内作出审批决定. 4.取得医疗器械注册证书 a.注册产品准予注册，自作出审批决定之日起10个工作日内发给医疗器械注册证，经过核准的产品技术要求以附件形式发给申请人 5.生产许可证 取得医疗器械注册证后，可以申请医疗器械生产许可证。

39 3.3 产品注册需要关注几点 1.注册前应关注相关法规：注意使用标准的查询，适用指导原则的查询，药监局老师发的相关文章。
2.注册检测，应送完整的产品进行检测，产品信息应完全。 3. 豁免临床试验： a)应注意产品与豁免目录的一致性。 b)应注意对比产品与申报产品的相近程度。包含工作原理、技术指标、临床功能、软件算法等。 4. 质量管理体系：应注意研发阶段以及生产样品的记录。重点关注真实性问题。

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