Competitive Inhibition

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1 Competitive Inhibition
Product Substrate Competitive Inhibitor Succinate Glutarate Malonate Oxalate C-OO- C-H C-OO- H-C-H C-OO- H-C-H C-OO- H-C-H C-OO- Succinate Dehydrogenase 競爭性 抑制劑通常都與正常的基質相像，可以與酵素結合，但無法繼續反應，產生生成物；因為都是競爭同一活性區，因此可提高基質來對抗抑制。 Adapted from Kleinsmith & Kish (1995) Principles of Cell and Molecular Biology (2e) p.49

2 Sulfa Drug Is Competitive Inhibitor
Domagk (1939) Para-aminobenzoic acid (PABA) Bacteria needs PABA for the biosynthesis of folic acid -COOH H2N- Folic acid Tetrahydro- folic acid Precursor -SONH2 H2N- Sulfa drugs has similar structure with PABA, and inhibit bacteria growth. 磺胺藥 就是消炎藥，因為其構造類似細菌生長細胞壁所需之 PABA，會競爭性地抑制利用 PABA 的酵素，因而阻礙細菌的生長，但無法完全殺菌。 Sulfanilamide Sulfa drug (anti-inflammation) Adapted from Bohinski (1987) Modern Concepts in Biochemistry (5e) p.197

3 Enzyme Inhibitors Are Extensively Used
● Sulfa drug (anti-inflammation) Pseudo substrate competitive inhibitor ● Protease inhibitor Alzheimer's disease Plaques in brain contains protein inhibitor ● HIV protease is critical to life cycle of HIV HIV protease (homodimer): subunit 1 Asp subunit 2 Asp ↑inhibitor is used to treat AIDS Symmetry 抑制劑 在生理或醫藥上，有極重大的作用。例如我們常用的磺胺藥，即所謂的消炎粉，就是一種競爭性抑制劑；磺胺藥分子構造，類似細菌的一種重要代謝物 (PABA)，因而可與催化 PABA 的酵素結合，造成其抑制。 細胞內有一大群蛋白脢，也在細胞內負責重要的生理功能；而自然界中存在著這些蛋白脢的各種抑制劑，有些具生理效果，有些是病理上的致病因子，有些是治病的妙藥；我們將各舉一例，其中可以治療 AIDS 的蛋白脢抑制劑，是近年來醫學上的要角之一。 → Human aspartyl protease: (monodimer) domain 1 Asp domain 2 Not symmetry Juang RH (2004) BCbasics

4 HIV protease vs Aspartyl protease
HIV Protease inhibitor is used in treating AIDS ↓ HIV protease (homodimer) subunit 1 Asp Asp subunit 2 Symmetric dimer domain 1 domain 2 Asp Asymmetric monomer 因為 HIV 蛋白脢屬於 aspartyl protease，其分子中含有兩個 Asp (如上圖所示)，因此要使用這類蛋白脢的抑制劑來對付 HIV。問題是，人體內也有相似的 aspartyl protease，對付 HIV 的抑制劑也對人體有害；因此，要如何找到只對 HIV protease 有抑制作用的藥物？ 藥物設計在目前的生物技術產業上，是一支非常重要的研究發展單位；我們可以從人類以及 HIV protease 在分子構造上的差異來下手。 這兩種 proteases 剛好可複習 domain 與 subunit 的概念。HIV protease 是由兩個相同的次體所組成，是同質二元體，整體四級構造相當對稱；而人體的 Asp protease 則由兩個相似的 domains 所構成，沒有四級構造，但也有兩個 Asp 可夾住水分子，這兩個相似的 domains 可能是由同一基因複製所形成。 ↑Aspartyl protease (monomer) Juang RH (2004) BCbasics