5.6 Signaling via enzyme-linked receptor

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1 5.6 Signaling via enzyme-linked receptor
特点： ◆不需要信号偶联蛋白(G-蛋白), 而是通过受体自身的酪氨酸蛋白激酶的活性来完成信号跨膜转换； ◆该通路对信号的反应比较慢(通常要几小时)，并且需要许多细胞内的转换步骤； ◆通常与细胞分裂相关。

2 5.6.1 受体的结构、特点和种类 结构 ◆与配体结合的细胞外结构域； ◆膜内部分具有有一个具有酶或与酶有关的结构域； ◆单次跨膜结构域。

3 酶联受体 的结构

4 种类 ◆酪氨酸激酶偶联受体(tyrosine kinase-linked receptors)
◆内源酶促活性受体(receptor with intrinsic enzymatic activity ),有很多种类型： ●受体鸟苷环化酶 (Receptor guanylyl cyclase)； ●受体酪氨酸磷酸酶 (Receptor of tyrosine phophatase); ●受体酪氨酸激酶 (Receptor tyrosine kinase)； ●受体丝氨酸/苏氨酸激酶 (Receptor serine/threonine kinase)。

5 Tyrosine kinase-linked receptor

6 Receptors with intrinsic enzymatic activity

7 5.6.2 具有鸟苷环化酶活性受体 结构 ◆The receptor guanylyl cyclases have an extracellular ligand-binding domain； ◆ a single transmembrane  helix； ◆ a cytosolic domain with catalytic activity。

8 心钠肽与cGMP信号传递 ◆心钠肽(Atrialnatriuretic peptides, ANPs)类激素 ◆心钠肽类激素受体
◆作用机制

9 ◆G-PK(cGMP dependent protein kinase）
●cGMP的靶蛋白是依赖于cGMP的蛋白激酶G,简称为G-PK； ●它是一个二聚体,含有一个催化亚基和一个同cGMP结合的调节亚基； ●作用的底物有: 组蛋白(H1, H2A, H4)、磷酸化酶激酶、糖原合成酶、丙酮酸激酶、激素敏感性脂肪酶和胆固醇脂水解酶等。

10 ◆cGMP在光信号传导中的作用

11 5.6.3 RECEPTOR TYROSINE KINASES ，RTK)
受体结构特点及类型 ◆结构： 跨膜区、细胞外结构域、细胞内结构域 ◆类型： ●表皮生长因子受体(Epidermal growthfactor, EGF); ●胰岛素受体(insulin receptor) 。

12 ?

13 5.6.3 受体酪氨酸激酶 ◆分为两个阶段： ◆细胞内不同的受体酪氨酸激酶形成不同的细胞内信号蛋白集群，产生不同的效应。
受体酪氨酸激酶的激活 ◆分为两个阶段： ●两个单体形成一个二聚体，并在细胞内结构域的尾部磷酸化 ●二聚体的细胞内结构域装配成一个复合结构。 ◆细胞内不同的受体酪氨酸激酶形成不同的细胞内信号蛋白集群，产生不同的效应。 ◆这种信号途径通常要作用于细胞核，并与癌的发生有关。

14 酪氨酸蛋白激酶的激活

15 Insulin receptor ◆结构：
●The insulin receptor is a tetrameric protein composed of two  and two  polypeptide chains linked by disulfide bonds. ●The  chains reside on the extracellular surface of the membrane and contain the insulin-binding sites, whereas the  chains span the lipid bilayer and transmit the signal across the membrane to its inner surface.

16 ◆作用机制： Binding of insulin to the receptor's  subunit changes the conformation of the  subunit, activating its tyrosine kinase. The activated tyrosine kinase transfers phosphate groups to： ●Specific tyrosine residues of the other  subunit of the complex, a reaction termed autophosphorylation； ●A dozen or more tyrosine residues of a small family of soluble protein substrates, called insulin receptor substrates(IRSs).

17 胰岛素受体的结构

18 SH2结构域 ◆一种与磷酸化酪氨酸基元具有高亲和性的结合位点（氨基酸序列）；
◆IRS被胰岛素受体磷酸化以后，可作为一块“磁铁”同那些具有SH2结构域的蛋白结合，根据所结合蛋白的具体结构产生不同的效应。

19 胰岛素受体与信号转导

20 5.6.4 EGF受体与RAS Epidermal growth factor receptor
◆EGF受体是一种糖蛋白,由三个结构域组成:EGF结合结构域；跨膜区和蛋白激酶活性区域，位于质膜的内表面。 ◆受体C端有几个含酪氨酸残基的自身磷酸化部位。

21 表皮生长因子受体 ?

22 受体激活 ●当EGF同受体细胞外结构域的EGF结合位点结合后，两个EGF受体单体形成二聚体;
●受体细胞内结构域的磷酸化酪氨酸部位自身磷酸化，从而被激活; ●激活后的受体末端磷酸化的位点既可同磷脂酶C作用，也可通过一个接头蛋白扩大信息。

23 EFG受体激活

24 Ras 蛋白信息传递途径 ◆Ras是原癌基因的表达产物； ◆介导： 细胞外信号→受体→Ras→Rafl→MAPKKK
→MAPKK (MEK)→MAPK，转录因子→激活靶基因→细胞应答和效应。 ◆该通路与EGF受体有关，并且有一中介蛋白参与。

25 Ras 的信号放大作用

26 ◆Ras的激活 ●The Ras proteins are guanine nucleotide-binding proteins that function analogously to the a subunits of G proteins, alternating between inactive GDP-bound and active GTP-bound forms： ★GTP酶激活蛋白(GTPase activating protein, GAP)的影响 ★鸟苷交换因子（guanine nucleotide exchange factors）的影响

27 ◆Ras在癌细胞中的活性 The mutations of ras genes in human cancers have the effect of inhibiting GTP hydrolysis by the Ras proteins. These mutated Ras proteins therefore remain continuously in the active GTP-bound form, driving the unregulated proliferation of cancer cells even in the absence of growth factor stimulation.

28 Ras的信号转导作用 ?

29 5.7 信号的整合与终止 5.7.1 信号的趋同、趋异与窜扰 趋同(convergent )
不同的生长因子作用于不同的受体，但能整合激活一个共同的效应物，如Ras或MAP激酶； 趋异(divergent) 相同配体，如EGF或胰岛素能够转换激活许多不同的效应物，引起细胞的不同反应； 窜扰(crosstalk)

30 信号的整合

31 信号的趋同

32 信号的趋异

33 信号途径的窜扰(crosstalk) ◆cAMP的信号通路主要是引起细胞代谢变化,特别是糖的代谢。
MAP激酶的级联放大。 ◆cAMP能使PKA磷酸化,而磷酸化的PKA能够抑制Raf的活性，而Raf正好处于MAP激酶级联 放大的途径的开始位置，从而抑制了后续的反应。

34 信号的窜扰

35 信号的窜扰