癌基因、抑癌基因 与生长因子 Oncogenes, Anti-oncogenes and Growth Factors

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1 癌基因、抑癌基因 与生长因子 Oncogenes, Anti-oncogenes and Growth Factors
第 二 十 章 癌基因、抑癌基因 与生长因子 Oncogenes, Anti-oncogenes and Growth Factors The biochemistry and molecular biology department of CMU

2 负调控 抑癌基因 细胞增殖 癌基因 正调控 表达 生长因子

3 第 一 节 癌 基 因 Oncogenes

4 癌基因(oncogene) 是细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。

5 一、病毒癌基因 病毒癌基因(virus oncogene,v-onc)
存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。

6 禽肉瘤病毒基因组结构 LTR gag pol env src 长末端 重复序列 正常的病毒基因 癌基因 调节和 启动转录 病毒 核心蛋白
逆转录 酶和整合酶 病毒 外膜蛋白 酪氨酸 蛋白激酶

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8 二、细胞癌基因 细胞癌基因(cellular-oncogene，c-onc)
存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因 (proto-oncogenes，pro-onc) 。

9 细胞癌基因的特点 广泛存在于生物界中； 基因序列高度保守； 作用通过其产物蛋白质来体现； 被激活后，形成癌性的细胞转化基因。

10 细胞癌基因的分类及其产物 1. src家族 —— 酪氨酸蛋白激酶 2. ras家族 —— p21蛋白 3. myc家族 —— 核内DNA结合蛋白 4. sis家族 —— p28(类人血小板源生长因子) 5. myb家族 —— 核内转录因子

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12 三、癌基因活化的机制 （一）获得启动子与增强子
　　如逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的LTR（含较强的启动子和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部。

13 （二）基因易位 　　使原来无活性的原癌基因移至某些强的启动基因或增强子附近而被活化。 （三）原癌基因扩增 　　原癌基因数量的增加或表达活性的增强，产生过量的表达蛋白质。

14 （四）点突变 　　可造成蛋白质结构的变异。 癌基因被激活的结果： 出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物 出现异常、截短的表达产物

15 四、原癌基因的产物与功能 （一）细胞外生长因子 sis－－p28（PDGF-β） （二）跨膜的生长因子受体
c-src、c-abl、c-mos 、c-raf

16 （三）细胞内信号传导体 c-src、c-abl、c-ras、c-mas、 H-ras、K-ras、N-ras、crk （四）核内转录因子 myc、fos

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18 细胞外生长因子 跨膜的生长因子受体 细胞内信号传导体 核内转录因子

19 第 二 节 抑 癌 基 因 Anti-oncogenes

20 一、抑癌基因的基本概念 抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncogene)
抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。

21 细胞杂交试验 正常细胞 肿瘤细胞 非肿瘤型杂交细胞 杂交融合 肿瘤细胞1 肿瘤细胞2 杂交融合 非肿瘤型杂交细胞 正常细胞 失去某些基因 肿瘤细胞

22 二、常见的抑癌基因

23 三、抑癌基因的作用机制 （一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因） G0 G1期 Rb蛋白 E-2F DNA Rb蛋白 S期 E-2F DNA
P E-2F DNA mRNA

24 （二）P53蛋白——基因卫士 细胞自杀 P53蛋白 P53蛋白 P21基因 P53蛋白 抑 制 P21蛋白 解链酶 细胞停滞于G1期
酸性区 核心区 碱性区 P53蛋白 P21基因 P53蛋白 抑 制 P21蛋白 解链酶 细胞停滞于G1期 复制因子A 成功修复 P53蛋白 DNA损伤 修复失败 细胞自杀

25 第 三 节 生 长 因 子 Growth factors

26 一、概述 生长因子(growth factor) 通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。

27 作用模式 内分泌 (endocrine) 旁分泌 (paracrine) 自分泌 (autocrine)

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29 二、生长因子作用机制 与膜受体结合 与胞内受体结合 酪氨酸激酶活化 产生相应第二信使 生长因子 – 受体复合物 胞内相关蛋白质被磷酸化
蛋白激酶活化 活化相关基因 核内转录因子活化 基因转录

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32 三、生长因子与疾病 （一）细胞凋亡 细胞凋亡 (apoptosis)
在某些生理或病理条下，细胞接受到某种 信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。 诱导因素：野生型p53基因 抑制因素：突变型p53基因 神经生长因子(NGF)

33 （二）心血管疾病 1. 原发性高血压 2. 动脉粥样硬化 3. 心肌肥厚 myc、fos的激活促平滑肌细胞增生 p53低表达或突变
PDGF过量产生 3. 心肌肥厚 ras、myb、myc、fos等过量表达IGF、TGF、FGF