先导化合物的发现及结构优化策略 药物化学组 贾秀稳 2017年5 月23日.

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1 先导化合物的发现及结构优化策略 药物化学组 贾秀稳 2017年5 月23日

2 特邀嘉宾-马文博老师 研究方向： 1. 过渡金属催化小分子药物合成及药物结构修饰 2. 活性导向的有机化学方法学研究
主讲课程：《近代有机合成》 《波谱分析》 目前已在Org. Lett, ACS. Catal, Chem. Eur. J 国际知 名期刊发表SCI 论文8篇。

3 孙歆 先导化合物的发现 改变代谢途径提高稳定性 贾秀稳 结构修饰降低潜在毒性 先导化合物的结构优化策略 孟健 通过化学修饰改善水溶性
改善化合物的血脑屏障通透性 戴青松 曾其炀 降低药物hERG心脏毒性

4 先导化合物的结构优化策略 Part 1. 改变代谢途径提高代谢稳定性 Part 2.结构修饰降低潜在毒性 汇报人： 贾秀稳

5 Part 1. 改变代谢途径提高代谢稳定性 药物发现过程中常会遇到的问题
先导化合物类药性差 药代动力学性质不佳 毒副作用

6 改变代谢途径的意义 代谢稳定性 提高代谢稳定性 延长药物的体内作用时间 增加体内的暴露量 降低化合物的清除率 生物利用度 药代动力学性质
提高生物利用度 代谢稳定性 生物利用度 药代动力学性质

7 药物代谢 封闭代谢位点 降低化合物的脂溶性 骨架/前药修饰 生物电子等排 结构优化策略

8 1.封闭代谢位点 伊泽替米贝 塞来昔布 图3 封闭代谢为点代表药物

9 1.2 引入氯原子封闭代谢位点 1.1 引入氟原子封闭代谢位点 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 丁螺环酮CYP3A4代谢位点 N-去烷基化 芳香羟基化
清除率=0.22mL·min-1·kg-1 半衰期=5.9h 每天给药=3次 芳香羟基化 清除率=0.030mL·min-1·kg-1 半衰期=33h 每天给药=1次

10 2. 降低脂溶性 化合物 结构式 HCY11B2 IC50/nmol·L-1 人肝微粒体 t1/2/min clogD7.4 1 9.4 6
表1 醛固酮合成酶抑制剂的脂溶性和代谢稳定性 化合物 结构式 HCY11B2 IC50/nmol·L-1 人肝微粒体 t1/2/min clogD7.4 1 9.4 6 3.28 2 7.8 76 2.06 3 11.4 >300 1.69

11 3.骨架修饰 3.1 改变环的大小 图 5-HT2C激动剂示例

12 3.2 成环修饰 IC50=13nmol·L-1 IC50=8.7nmol·L-1 中枢与血中浓度比（B/P）=1.3
人肝微粒体代谢=156mL·min-1·kg IC50=8.7nmol·L-1 中枢与血中浓度比（B/P）=4.1 人肝微粒体代谢=22mL·min-1·kg IC50=9.3μmol·L-1 HLM(t1/2)-30min IC50=9.5μmol·L-1 HLM(t1/2)<10min

13 3.3 骨架迁跃

14 3.4 生物电子等排 许多化合物有易代谢基团，采用生物电子等排原理，用稳定的生物电子等排体替换易代谢基团。

15 3.5 前药修饰 前药是指经过生物体内转化后才能具有药理活性的化合物。前药修饰的主 要目的是在于提高药物的代谢稳定性，延长药物在体内的作用时间、增加 药物的生物利用度、加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。 氯吡格雷 氯吡格雷硫代内酯 氯吡格雷活性代谢产物

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17 Part 2 结构修饰降低潜在毒性 毒副作用 脱靶作用 B型毒副作用
药物分子本身能与体内多个靶标相互作用，在同非目的靶标过量结合后，产生药理副作用。 B型毒副作用 药物分子本身结构的特殊性，引发药物特质性毒性反应，这类副作用难以预测，产生的后果也更加严重。

18 活性代谢物产生毒性的原因

19 常见警惕结构改造

20 亚胺-醌类结构的结构策略 含有供电子取代基的苯环，由于电子云密度高易被体内的氧化酶氧化成亚 胺-醌类结构，进一步与GSH等活性蛋白过量结合引发毒性。 1. 生物电子等排 图1 曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮

21 2.封闭代谢位点 图4 阿莫地喹及其类似物

22 小结 1. 鉴别出警惕结构并对警惕结构进行合理结构改造，减少活性代谢产物 的产生是许多制药公司进行先导化合物结构优化时才采取的重要结构改 造策略。 2. 熟悉常见警惕结构，了解这些警惕结构的基本改造策略，对于药物安 全性评价研究和先导化合物结构优化策略具有重要意义。

23 Thank you