抗菌药概论 华西基础医学与法医学院 周黎明 zhou108@163.com.

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1 抗菌药概论 华西基础医学与法医学院 周黎明

2 主要内容 简介 抗菌药分类 抗菌药相关重要概念 抗菌机制 耐药性 抗菌药的联合应用 小结

3 简介 化学治疗 对所有病原体，包括病原微生物、寄生虫以及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗。 化学治疗是基于选择性毒性的。

4 化学治疗（chemotherapy) 抗菌药 抗真菌药 抗病毒药 抗微生物药 抗寄生虫药 抗肿瘤药 化疗药物

5 化学治疗的历史 保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich，1854年3月14日－1915年8月20日），德国细菌学家、免疫学家，较为著名的研究包括血液学、免疫学与化学治疗。埃尔利希1854年出生于西里西亚的一个犹太家庭，1910年保罗·埃尔利希与他的日本助手秦佐八郎从上万只兔子上实验，一共做了606次实验，发明了治疗梅毒的砷凡纳明，可穿入人体的特定部位，杀死梅毒，成为梅毒特效药。在免疫学上，他创立了“侧链学说”，为传染病的诊断、治疗和预防提供一些使用方法。1908年与梅契尼科夫共获诺贝尔生理学或医学奖。1915年8月20日病逝。在埃尔利希的时代，人们虽已经知道病是由细菌引起的，但对病菌就是束手无策。面对现实，埃尔利希立志要拯救千百万受苦大众：“我一定要发明一种神奇的子弹，让它去杀死人体内的病菌，但又不至于伤害人体。”因为当时有人制造出杀菌药物常常是厉害得“人菌俱伤”，有时甚至致人死命。用这种药物，与其说是在治病，倒不如说是在杀人！这一来，谁还敢用！埃尔利希是著名细菌学家柯赫的学生。当时柯赫已研究出一种着色法，能给不同的细菌染上不同的颜色，以便能在显微镜下观察它们各自活动的情况。有一次，柯赫给细菌着色后，细菌死了，柯赫感到遗憾，埃尔利希却不气馁，他仿佛从里面悟出了什么道理，而且饶有兴趣。埃尔利希在发现了与柯赫不同的快速染色之后，向柯赫提出了这样一个设想：“我想把药物加到染料里，让病菌在染色的同时被杀死。”这一大胆的设想，使大科学家柯赫感到震惊，他觉得后生可畏。锥虫是一种易引起人昏睡的微生物，它进入人体后，人便整天昏睡不醒，直致死去。他就选锥虫来试验：将锥虫注入一些小白鼠体内，就让它大量繁殖，当小白鼠得上了昏睡症以后，便进行染色试验。埃尔利希企图用染料杀死锥虫，他先后试验了近500种染料，注射过1000多只小白鼠，但没有一次能杀死顽固的锥虫。尽管屡遭失败，但他毫不气馁，一天，他翻开一本化学杂志，看到一篇文章，文中说：“在非洲流行着一种可怕的昏睡病，锥虫进入人的血液后大量繁殖，人就会长期昏睡而死。唯独用化学药品“阿托什尔”（即氨基苯砷）可杀死锥虫，救活病人，但是后果也相当惨痛，病人会因此而双目失明。埃尔利希阅读这篇文章后受到很大启发，他 　　没有停止在文章的结论上，而是想：阿托什尔是一种含砷的毒药，能否改变其化学结构，使它只杀死罪恶的锥虫而不伤害人的视神经呢？他夜以继日地紧张工作着，试验用的药品一批又一批地增加、更换，一直试验到好几百种。他与日本医学家贺洁合作研究，已经发现了治疗昏睡症的方法，新的发现对他来说是一个极大的鼓舞，他决心百尺竿头，更进一步。 1907年，他和助手已实验到编号为606的药品，但是试验结果仍不满意。新的试验正在进行。2年后，日本的秦佐八郎博士也到埃尔利希的研究所协助他工作。一次，秦佐八郎偶然重复用第606号药品进行实验。用这种药物进行试验，他意外的发现，该药品竟是一种杀伤力很强的杀菌剂。试验用的小动物身上都能长出健康的皮肤。正像茫茫雾海中见到了希望的灯光一样，埃尔利希因此欣喜若狂。他们又进行反复试验，结果完全正确。他俩共同商定，以这次试验成功了的染料编号 “606”定为新药的名字。1910年11月，埃尔利希在法国的威士巴登世界医学大会上公布了这一成果。 “606”新药的发现，使无数人从昏睡病的魔爪下幸免一死，并且奇迹般地制止了梅毒这种疾病的蔓延。埃尔利希的贡献，则不仅是他发明了“606”号，更重要的是他开辟了一条化学合成药品的新道路。 保罗·埃尔利希 多马克

6 机体 治疗作用与不良反应 抗病能力 体内过程 致病作用 抗菌作用 病原微生物 抗菌药物 耐药性

7 抗菌药分类 抗菌药 抗真菌药 抗病毒药 抗微生物药 抗寄生虫药 抗肿瘤药 化疗药物

8 抗菌药（antibacterial drugs）指对细菌有抑制和杀灭作用的药物，包括抗生素和人工合成药物。
抗生素 (antibiotics)指由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生、能抑制或杀灭其他微生物的物质。抗生素分为天然品和人工部分合成品，前者由微生物产生，后者则是对天然抗生素进行结构改造获得的部分合成品。

9 抗菌药分类 抑菌剂 （Bacteriostatic drugs）是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物。
杀菌剂 （Bactericidal drugs）是指不但具有抑制细菌生长繁殖的作用，而且具有杀灭细菌作用的抗菌药物。

10 抑菌剂和杀菌剂对细菌的作用

11 抗菌谱（Antibacterial spectrum）是指抗菌药物的抗菌范围。抗菌药物的抗菌谱是临床选药的基础。
抗菌药相关重要概念 抗菌谱（Antibacterial spectrum）是指抗菌药物的抗菌范围。抗菌药物的抗菌谱是临床选药的基础。 窄谱抗菌药（Narrow-spectrum drugs）指仅对一种细菌或局限于某类细菌有抗菌作用的药物。 广谱抗菌药（Broad-spectrum drugs）指对多种病原微生物有效的抗菌药。

12 化疗指数（Chemotherapeutic index）是评价化学治疗药物安全性及应用价值的指标。化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用价值越高。
CI=LD50/ED50，or LD5/ED95 但不绝对，比如青霉素 12

13 最低抑菌浓度（Minimal inhibitory concentration, MIC）是测定抗菌药物抗菌活性大小的指标，指在体外培养细菌18-24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。
MIC90<1mg/L 敏感 MIC90 1~4mg/L 中敏 MIC90 4~32mg/L 低敏 MIC90>32mg/L 耐药 Based on MIC, a particular strain of bacteria can be classified as susceptible or resistant to a particular drug. MIC90 stand for Minimum Inhibitory Concentration required to inhibit the growth of 90% of organisms

14 Tubes that contain a nutrient broth are inoculated with equal numbers of bacteria and serially diluted concentrations of an antibiotic. After incubation, the MIC is identified as the lowest antibiotic concentration that prevents visible growth of bacteria. In the example, the MIC is 1 ug/ml, and the organism is susceptible to the drug. 肉汤稀释法

15 最低杀菌 浓度（Minimal bactericidal concentration, MBC）是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标，指能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。
MBC ≥ MIC; MBC > 32 MIC  耐药 有的药物的MIC和MBC很接近，如氨基糖苷类，有的MBC比MIC大，如beta内酰胺类

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17 浓度依赖性（Concentration-dependent killing）是指抗菌药物的杀菌效果主要与体内的血药浓度有关，抗菌药物的浓度愈高，杀菌作用愈强。典型代表：氨基糖苷类和氟喹诺酮类。此类药物通常有较长的抗生素后效应。 浓度依赖性抗菌药物是指抗菌药物的浓度愈高，杀菌作用愈强，即抗菌药物的杀菌效果主要与体内的血药浓度有关。氨基糖昔类抗生素和氟喳诺酮类抗菌药物是浓度依赖性抗菌药物的典型代表。此类抗菌药物通常均具有较长的抗菌药物后效应( PAE ) ，即作用于细菌一定时间后停止接触，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，持续的这一段时间（h ）即为PAE 。 浓度依赖性抗菌药物，其血药峰浓度（Cmax ）和最低抑菌浓度（MIC ）的比值（Cmax / MIC ）以及药时曲线下面积( AUC ）与MIC 的比值（AUC / MIC ）是评价这类抗菌药物的药动学（PK ）和药效学（PD ）的两个最主要的指标，对细菌清除和防止细菌产生耐药性密切相关。    AUC 。一24 / MIC 值随不同药物和细菌可有不同，如氟喳诺酮类抗菌药物治疗革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）所致危重感染者AUC 。一24 / MIC 值达1 00 一125 或更高时方可获良好疗效，而对肺炎链球菌下呼吸道感染者AUC 。一24 / MIC 值达25 一60 时即可获得良好疗效。Cma 二／MIC 为8 一10 或更高时，可明显降低氨基糖昔类抗生素治疗革兰阴性杆菌所致败血症的病死率，并显著改善该类药物治疗革兰阴性杆菌所致医院获得性肺炎的疗效。

18 时间依赖性抗菌药如β－内酰胺类，体内血药浓度超过MIC(最低抑菌浓度)的时间越长，则疗效越佳，因此一日剂量分为2－4次给药可充分发挥疗效。浓度依赖性抗菌药如氟喹诺酮类和氨基糖甙类，其疗效取决于单位时间内的高浓度，所以一日量一次用疗效好，不必分次给药(但重症者例外)。

19 时间依赖性（Concentration-dependent killing）是指抗菌药物的杀菌效果主要与抗菌药物同细菌接触的持续时间成正比，即药物的抗菌疗效取决于药物在组织中的浓度维持在MIC以上的持续时间。典型代表： β内酰胺类和万古霉素。 抗菌药物作用的时间依赖性是指抗菌药物的杀菌活性与抗菌药物同细菌接触的持续时间成正比，即药物的抗菌疗效取决于药物在组织中浓度维持在最小抑菌浓度(MIC)以上的持续时间。 抗菌药物的MIC是指能抑制细菌生长所需的最小药物浓度，可通过药物敏感试验进行观测。具体方法主要有稀释法和纸片法（扩散法）两种。纸片法简便、经济，具体操作是将浸有抗菌药物的纸片贴在涂有细菌的琼脂平板上，抗菌药物在琼脂内向四周扩散，其浓度呈梯度递减，因此在纸片周围一定距离内的细菌生长受到抑制，过夜培养后形成一个抑菌圈，其直径大小与药物浓度的对数成线性关系，根据这种线性关系可推知该药对被培养细菌的MIC。值得指出的是，不同的抗菌药物对同一种细菌的MIC不同，同一种抗菌药物对不同细菌的MIC也不同。 抗菌药物作用的浓度（剂量）依赖性是指抗菌药物的杀菌活性与其药物浓度（或给药剂量）成正比，即药物的抗菌疗效取决于其在组织中的分布浓度。 因此，掌握哪些抗菌药物具有剂量依赖性、哪些药物具有时间依赖性，对临床合理使用抗菌药物具有指导意义。 根据抗菌药物杀菌作用是否具有时间依赖性和浓度依赖性将抗菌药物分成两类： = 1 \* GB2 ⑴浓度依赖型杀菌剂。提高此类药物的血药浓度，对杀菌率和杀菌程度有很大作用。氨基糖苷类、喹诺酮类是浓度依赖型杀菌剂，对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌均存在后效作用。因此，这类药物的作用效果与总剂量有关，给药方案重点在提高血药浓度，当它们血峰浓度高达8～10倍MIC时其耐药菌株形成受破坏，且1天1次给药可能效果更佳,氨基糖苷类的肾、耳毒性也得以延迟甚至缓解； = 2 \* GB2 ⑵时间依赖型杀菌剂。此类药物只显示极小浓度依赖性，其剂量不需大，只要达到有效浓度即可。对此类药物力图通过增大剂量来增强杀菌作用不但不能达到用药目的，反而使毒副作用加重。属于此类的药物有β-内酰胺类、大环内酯类、万古霉素。 β-内酰胺类对革兰氏阴性菌的后效作用极短或不存在，高浓度的效果并非强于低浓度；而血浓度或组织浓度低于MIC后细菌很快又重新生长，这类药物主要药效参数指标是血浆和组织中浓度高于MIC的持续时间。最佳给药方案是使细菌连续暴露在有效浓度下，对半衰期较长的β-内酰胺类药物间歇给药也可维持有效浓度；半衰期短者可持续静脉给药或缩短给药间歇。 第三代头孢菌素，对铜绿假单胞菌无后效作用，经铜绿假单胞菌感染模型证明，给药间隔缩短的给药方法效果较好。 万古霉素因其毒性大，又属时间依赖型杀菌剂。故主要用于多重耐药的MRSA球菌感染，并采取持续缓慢静脉滴注或小量分次给药为宜。

20 左一，替卡西林对铜绿假单胞菌，从4×MIC到64×MIC可以看到，杀菌的效果趋于一致，可以想象再增加浓度杀菌效果也不会增加。 所以 药物杀菌效果只与时间有关而与浓度无关 是时间依赖性的 中间，妥布霉素，从4×MIC到64×MIC可以看到，杀菌效果随着浓度的增加而增大，可以想想再增加浓度杀菌效果也会增加。 所以 在此例中 妥布霉素是 浓度依赖性的 右1，请自己判断 环丙沙星，浓度依赖性

21 抗生素后效应（Post antibiotic affect，PAE）是指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。典型代表为氨基糖苷类。
药物作用机制、药物与作用靶点的亲和力、对细菌损伤程度、靶点功能恢复时间等是pae的决定因素；药物种类与浓度、细菌种类、药物和细菌接触时间等也是pae的重要影响因素。 随着pae研究的深入及国内外学者对pae理论的认同，现已将pae作为设计更合理给药方案的重要依据之一。以往认为，应用各种抗生素治疗只有血药浓度超过最低抑菌浓度(mic)时，才能发挥良好的抗菌作用。pae理论的提出向这种传统的给药模式提出了挑战。对于pae较长的药物，即使经过4～5个半衰期已在体内清除，由于对细菌的抑制作用仍持续存在，使抗生素血药浓度低于mic后仍保持对细菌有一定程度的抑制作用，故可适当延长给药间隔时间，减少给药次数，从而优化抗生素的给药方案，既保证疗效又降低不良反应。 目前国外对氨基糖苷类药物的传统给药方案进行了大胆的改进，以往常将日剂量分两次或3次给药，现主张日剂量单次给药。pae是这种新给药模式的重要依据之一。因氨基糖苷类药物的抗菌活性和pae均呈浓度依赖性，日剂量单次给药可提高峰浓度，又可显著降低谷浓度及其在体内的蓄积。大量的动物实验和临床研究表明，这种新方案可提高疗效，减轻其耳、肾毒性。氨基糖苷类药物和β内酰胺类药物联合应用的抗菌活性和pae均呈协同效应，故两类药物联合应用时可考虑适当减少氨基糖苷类药物的日剂量，并单次给药，这样既可发挥两类药物的协同抗菌活性，又可避免氨基糖苷类药物日剂量单次给药使某些个体差异较大的患者因峰浓度过高而产生毒性反应。

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23 二重感染（Super infection）又称重复感染，是指长期使用广谱抗生素，可使敏感菌群受到抑制，而一些不敏感菌（如真菌等）乘机生长繁殖，产生新的感染的现象。
继发感染是指血液病患者由于疾病而使机体免疫力降低，进食不佳引起营养不良而使人体抵抗力下降，更重要的是由于成熟的白细胞量及质均下降导致不能抵抗细菌的侵袭而感染，是白血病病人最常见的死亡原因之一。 抗菌药物的使用可致菌群改变，使耐该种抗菌药物的微生物引发新的感染。引起新感染的细菌可以是在正常情况下对身体无害的寄生菌，由于菌群改变，其他能抑制该菌生长的无害菌为药物所抑杀后转变为致病性菌，或者也可以是原发感染菌的耐药菌株。使用广谱抗生素时较易发生的二重感染有：难辨梭状芽胞杆菌肠炎、霉菌性肠炎、口腔霉菌感染、白色念珠菌阴道炎等。 23

24 抗菌机制 抗菌药物的作用机制 抑制细菌细胞壁合成 改变胞浆膜的通透性 抑制蛋白质的合成 影响核酸代谢 影响叶酸代谢

25 抑制细菌细胞壁合成

26 改变胞浆膜的通透性 ① 与胞浆膜中的磷脂结合(多粘菌素E); ② 与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道 (两性霉素B、制霉菌素);
③ 干扰胞浆膜麦角固醇合成 (硝基咪唑); ④ 通过离子吸附作用使胞浆膜受损 (氨基糖苷类)。

27 抑制蛋白质的合成

28 aminoglycosides tetracyclines macrolides Chloramphenicol Lincomycin

29 影响核酸代谢

30 影响叶酸代谢

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32 耐受性是指原来能够产生一定药理现象的药物和剂量，经过多次应用后，不能再产生这种药理现象，或有了量的区别。
耐药性 耐药性（Antimicrobial resistance，AMR）是指在长期应用化疗药物后，病原体包括微生物、寄生虫、甚至肿瘤细胞对化疗药物产生的耐受性。 耐受性是指原来能够产生一定药理现象的药物和剂量，经过多次应用后，不能再产生这种药理现象，或有了量的区别。

33 About 440 000 new cases of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) emerge annually, causing at least 150 000 deaths. Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB) has been reported in 64 countries to date.

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35 为什么耐药性是一个世界性的难题？ AMR 导致大量死亡 AMR 使传染性疾病难以控制 AMR 正在使我们退回到抗生素前时代
欧盟委员会健康与消费者总局主任埃里克·布德莱１６日说，滥用和错用抗生素导致的药物耐药性在欧盟已经成为一个严重的公共卫生威胁，它导致每年大约２．５万人死亡。 　　布德莱在当天举行的“欧洲抗生素日”宣传活动中介绍说，人们使用抗生素已有多年，但临床以及兽医部门近年来滥用和错用抗生素问题日益严重，导致对抗生素产生耐药性的细菌感染越来越多。 　　他援引欧洲疾病控制和预防中心的数据说，欧盟每年大约有４０万人感染耐药性细菌。由于多种抗生素均无疗效，估计欧盟每年有２.５万人因此死亡。抗生素耐药性问题每年使得欧盟国家的医疗卫生系统多支出１５亿欧元。

36 耐药性的分类 固有耐药性（Intrinsic resistance）又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定的，代代相传，不会改变。
获得耐药性（Acquired resistance）是指细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。细菌的获得耐药性可因不再接触抗生素而消失，也可由质粒将耐药基因转移给染色体而遗传后代，成为固有耐药性。

37 耐药性可由突变和选择或转移而获得

38 耐药性的机制 产生灭活酶，使抗菌药物失活 抗菌药物作用靶位改变 降低细菌外膜通透性 影响主动外排系统

39 产生灭活酶，使抗菌药物失活 产生氨基糖苷类抗生素钝化酶，如乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶，修饰氨基糖苷类抗生素而使其失活；
产生内酰胺酶，裂解内酰胺环而使内酰胺类抗生素失活； 产生其他酶类如氯霉素乙酰转移酶、酯酶（灭活大环内酯类类抗生素）、核苷转移酶（灭活林可霉素）等。 最重要的机制之一，灭活酶可以由质粒和染色体基因表达

40 抗菌药物作用靶位改变 天然靶位的突变，使抗生素与其无法结合（如肺炎链球菌对青霉素的高度耐药、氟喹诺酮类的耐药）；
靶蛋白的结构修饰 (如核糖体修饰产生对大环内酯类和四环素类的耐药)； 产生新的靶蛋白，使抗生素不能与新的靶蛋白相结合，产生高度耐药（如金葡菌产生新的青霉素结合蛋白-2a而对甲氧西林高度耐药）。

41 降低细菌外膜通透性

42 影响主动外排系统

43 多重耐药（Multidrug resistance，MDR）是指细菌对多种抗菌药物耐药，其定义为一种微生物对三类（比如氨基糖苷类、红霉素、β－内酰胺类）或三类以上抗生素同时耐药，而不是同一类三种。泛耐药菌株则对几乎所有类抗菌素耐药。比如泛耐不动杆菌，对氨基糖苷、青霉素、头孢菌素、碳氢酶系 、四环素类、氟奎诺酮及磺胺类等耐药。 多重耐药性（multipleresistance，MDR）系指同时对多种常用抗微生物药物发生的耐药性，主要机制是外排膜泵基因突变，其次是外膜渗透性的改变和产生超广谱酶。最多见的是革兰阳性菌的MDR-TB和MDR-MRSA，以及常在ICU中出现的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌，仅对青霉烯类敏感；嗜麦芽窄食单胞菌几乎对复方新诺明以外的全部抗菌药耐药。MDR的出现决定了联合用药的必然；MDR菌株的高频率出现，意味着抗微生物药物时代即将结束。

44 药物相互作用的结果 相加或无关 : 合用时的作用等于单用时的作用之和 协同（Synergistic）: 原有效应的增加
抗菌药的联合应用 药物相互作用的结果 相加或无关 : 合用时的作用等于单用时的作用之和 协同（Synergistic）: 原有效应的增加 拮抗（Antagonistic ) : 原有效应的减弱

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46 抗菌药物可分为： I 繁殖期杀菌剂，如青霉素，头孢菌素 II 静止期杀菌剂，如氨基糖苷类抗生素
IV 慢速抑菌剂，如磺胺类 协同: I ＋ II 相加: III ＋ IV 拮抗: I ＋ III 相加或无关: I ＋ IV

47 小结 本章小结 掌握抑菌剂、杀菌剂、抗菌谱、化疗指数、二重感染、抗生素后效应、MIC、MBC的概念和意义。 掌握抗菌药物的作用机制。

48 本章小结 掌握耐药性产生的机制（产生灭活酶，使抗菌药物失活、抗菌药物作用靶位改变、降低细菌外膜通透性、影响主动外排系统）
了解抗菌药物相互作用的结果

49 谢 谢！