Clinical Use of Neuromuscular Muscle Relaxants

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1 Clinical Use of Neuromuscular Muscle Relaxants
肌松药的临床应用 Clinical Use of Neuromuscular Muscle Relaxants 长海医院麻醉科 李文献 下午6时55分

2 授课内容 临床常用的肌松药 肌松药的使用和拮抗方法 影响肌松药作用的因素 神经肌肉传递功能监测方法 下午6时55分

3 “一个不动的身躯静静地死去，而情感和智力一直存在。牺牲者始终具有意识，但他的器官却被封闭在躯体中一个个地死去”
-----Bernard C(1857～1866) Bernard 使用青蛙，第一次进行了绝无仅有的孤立肢体实验。在全身给药以前，他勒紧了后肢动脉。“当勒紧后肢并将这种毒药注入青蛙后，所看到的药物毒性作用仅仅表现前肢麻痹，针刺前肢皮肤能产生反射性的后肢运动，表明感觉系统是完整的，因此，药物只是麻痹了运动神经。而Claude Bernard 的学生Vulpian提出了箭毒作用于神经肌肉结合部的运动终板。 下午6时55分

4 历史——氯筒箭毒碱 1942年，Griffith 和Jonson报道了氯筒箭毒碱（d-Tubocurarine, d-Tc）可以在手术过程中安全地应用以保证肌肉松弛 1943年，Cullen报道131例全麻患者使用d-Tc后可产生较单独使用麻醉药物明显的骨骼肌松弛作用 1954年，Beecher和Todd的报告显示使用肌松药的临床患者，其死亡率较未使用者高6倍 下午6时55分

5 历史——琥珀胆碱 1952年，Thesleff和Foldes首次报道了琥珀酰胆碱（Succinylcholine）的临床应用，大大方便了气管插管 下午6时55分

6 历史——加拉碘铵、氯二甲箭毒和阿库氯铵 1952～1953年，合成或半合成的非去极化肌松药如加拉碘铵(Gallamine)、氯二甲箭毒（Dimethyltubocurarine)和阿库氯铵（Alcuronium）开始替代d-Tc ，但并未带来质的飞跃 下午6时55分

7 历史——泮库溴铵 1967年，Baird 和Reid首次报道了人工合成的甾类肌松药泮库溴铵（Pancuronium）。虽然其作用时间与d-Tc类似，但其对心血管和自主神经系统的副作用有了改善。其化学结构的改变也使肝脏通过脱乙酰基作用所导致的降解有所增加。从此临床开始有了真正意义上经过代谢途径消除的肌松药 下午6时55分

8 历史——阿曲库铵和维库溴铵 二十世纪80年代，两个中时效的肌松药阿曲库铵(Atracurium)和维库溴铵(Vecuronium)同时在临床应用，其革命性的变化在于：①肌松作用产生的同时极少或不依赖于肾脏排泄；②起效快，恢复迅速，残余作用可被迅速、完全地拮抗。从此，气管插管过程中同样可以使用非去极化肌松药，并能通过静注肌松药的方式方便地提供肌松状态；③最为重要的是，它们使术后肌无力状态的恢复时间大大缩短，因而大大地减少了由此带来的术后恢复过程中的风险 下午6时55分

9 历史——哌库溴铵、杜十氯铵、米库氯铵、 罗库溴铵、莱库溴铵
历史——哌库溴铵、杜十氯铵、米库氯铵、 罗库溴铵、莱库溴铵 二十世纪90年代，美国出现了两个长效而副作用极小的肌松药：哌库溴铵(Pipecuronium)和杜十氯铵（Doxacurium）。一个由血浆胆碱酯酶水解的短效肌松药米库氯铵（Mivacurium）和一个中效但起效迅速肌松药罗库溴铵（Rocuonium）也进入了临床 最令人振奋的为即将进入临床的莱库溴铵（Rapacuronium, ORG9487）。其起效之迅速可与琥珀胆碱相比，作用持续介于短到中效之间，可用于快速诱导插管，目前该药即将进入临床 下午6时55分

10 理想的肌松药 起效快的非去极化肌松药 没有组胺释放和心血管不良反应 肌松药易用拮抗药逆转
有稳定的药代动力学和药效动力学，不受肝、肾疾病的影响 下午6时55分

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12 Miniature end-plate potentials(MEPPs),acetylcholine,quanta,cleft,
Activation of the receptor requires both alpha sites to be required,producing a structural change in the receptor complex that opens the central channel running between the receptors for a very short period.This allows the movement of cations such as Na+,K+,Ca++ and Mg++ along their concentration gradients. the main change is an influx of Na+ ions. The summation of this current through a large number of recepter channels lowers the transmembrane potential of the end-plate region sufficiently to depoarize it and generate a muscle action potential sufficient to allow muscle contraction. 下午6时55分

13 肌松药的作用机理 竞争性阻滞（competitive block)
非竞争性阻滞（non-competitive block)：包括离子通道阻滞和脱敏感阻滞以及非去极化肌松药长时间作用后的Ⅱ相阻滞 肌松药对接头外受体的作用 肌松药对接头前膜受体的作用 肌松药主要作用部位均在接头后膜，与乙酰胆碱竞争受体上alpha蛋白亚基的乙酰胆碱结合部位，所不同的是阻滞方式不同。受体上两个乙酰胆碱结合部位之一或两个均被非去极化肌松药结合后，受体构型不改变，离子通道不开放，就不能产生去极化，从而阻滞了神经肌肉兴奋传递。去极化肌松药是受体的激动剂，与受体结合后可使受体构型改变，离子通道开放而去极化，但终板的持续去极化阻滞了正常的神经肌肉兴奋传递。非去极化肌松药与受体上的乙酰胆碱结合部结合后，阻滞了乙酰胆碱进一步与受体结合，且不能改变受体构型， 因此离子通道不开放。 肌松药的作用机制除与乙酰胆碱竞争受体外，还可能通过其他非竞争性机制作用于受体，改变受体功能，这包括离子通道阻滞和脱敏感阻滞。离子通道阻滞是由于药物阻塞离子通道，阻止或影响离子通道的离子流通，使终板膜不能正常去极化，从而减弱或阻滞了神经肌肉兴奋传递。离子通道阻滞有关闭型阻滞和开放型阻滞两种。关闭型阻滞是药物阻塞在离子通道口部，在离子通道关闭时即可发生。开放型阻滞是离子通道因激动剂激活开放后药物进入通道内，发挥其阻滞效应，其效应强度取决于离子通道开放的多少和开放的频率。 受体脱敏感阻滞是受体对激动剂开放离子通道的作用不敏感。此时受体于激动剂结合，不发生受体蛋白构型的变化。不能使离子通道开放，。其表现为在持续应用激动剂时，接头后膜的受体敏感性进行性下降，此时，受体与激动剂的亲合力虽增加，但结合复合物的解离延缓，受体恢复原状的速率减慢。受体发生脱敏感阻滞就丧失了正常功能，脱敏感受体数量增加使具有正常去极化受体的总量减少，脱敏感受体增加以至受体所产生终板膜电位达不到引起肌纤维收缩的阈值使日，则神经肌肉兴奋传递就不再发生。 下午6时55分

14 肌松药的适应证 气管插管 全麻期间肌松维持 机械通气中消除呼吸对抗 治疗痉挛性疾病 下午6时55分
琥珀胆碱在静注后60即可做气管插管，至今还没有一个非去极化肌松药的起效效能能与之相媲美。 一般维库溴铵、阿曲库铵、米库氯铵快速诱导气管插管时用量为2.5～3倍ED95（95%）有效量，此时产生完全肌松维持时间约1h，95%肌颤搐完全恢复时间约2h；在肌张力开始恢复时用抗胆碱酯酶药拮抗至肌颤搐完全恢复要1h。维库溴铵因其安全系数大，这样的大剂量不致有心血管不良反应，但其他两者可能发生心血管不良反应。 下午6时55分

15 肌松药的初量与维持 快速诱导下气管插管：琥珀胆碱 非去极化肌松药 起效时间与肌松强度：非去极化肌松药的起效时间与强度呈反比
预给量（Dosage for Priming) 肌松药的维持：追加量一般为初量的1/5～1/10 肌松药的复合应用 插管量 下午6时55分

16 影响因素——药代动力学因素 凡影响肌松药在体内分布和消除者均可影响肌松药作用 增加肌松药与蛋白的结合量→时效↑ 增加细胞外液量→时效↑
肝、肾功能损害→时效↑ 下午6时55分

17 影响因素——药物相互作用 吸入麻醉药 局麻药和抗心律失常药 抗生素 抗惊厥药和精神病药 降压药 下午6时55分

18 影响因素——药效动力学因素 水、电解质和酸碱平衡 低温 年龄 神经肌肉疾病 家族性周期性麻痹（血钾高、低或正常） 假性胆碱酯酶量或质的改变
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19 不良反应 自主神经系统作用 组胺释放 下午6时55分

20 肌松药残余作用的拮抗 拮抗原理：增加乙酰胆碱浓度，延长乙酰胆碱作用时间 拮抗药物： K通道阻滞药 抗胆碱酯酶药 伍用药物：抗胆碱药
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21 神经肌肉传递功能监测——临床估测法 抬头试验（5 s) 握力试验 下肢抬高试验 睁眼反应 胸式呼吸和腹式呼吸幅度 呛咳反射 通气量测定
撤离麻醉机试验 下午6时55分

22 神经肌肉传递功能监测——神经刺激 神经刺激器（stimulator）  周围神经干 支配肌群的收缩 评价肌松药作用程度，时效与阻滞性质
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23 神经刺激的种类 单次肌颤搐刺激（single twitch stimulation）简称单刺激
强直刺激：（tetanic stimulation）：f20Hz时，肌颤搐融合成强直收缩 四个成串刺激（train of four stimulation ，TOF） 强直刺激后单次刺激的肌颤搐计数（post tetanic count, PTC）在非去极化肌松药完全抑制了单刺激和四个成串刺激引起的肌颤搐时，可进一步PTC来估计阻滞深度 双短强直刺激：（Double—Burst stimulation，DBS） 下午6时55分

24 思考题 简述肌松药拮抗的原理、常用拮抗药、影响拮抗的因素和注意事项 简述肌松监测中常用的神经刺激种类和临床意义 下午6时55分

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27 Side-effects of suxamethonium
Muscle pains Increased intraocular pressure Increased intragastric pressure Hyperkalaemia Cardiovascular effects 下午6时55分

28 琥珀胆碱的禁忌症 大面积烧伤 创伤 上下位运动神经元损害 恶性高热家族史 下午6时55分

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35 非去极化肌松药的预注法则 在给予一个大剂量前前2～4 min给予小剂量肌松药（一般为20%的ED95或10%的插管剂量（2.5 ～ 3倍的ED95），这个过程称为预注（priming) 预注可使大多数非去极化肌松药的起效时间缩短30 ～60 s，从而使插管时间缩短至90 s 下午6时55分

36 4-氨基吡啶（4-aminopyridine）
机理：延长N 的去极化作用神经内钙 ACHE释放量、释放时间延长 缺点：增加ACHE并无特异性，可作用于所有的神经末梢，包括运动神经、植物神经及中枢神经系统，可引起各种各样的不良反应 应用：仅用于一些特殊情况如用于抗生素引起的阻滞 下午6时55分

37 抗胆碱酯酶药 新斯的明： 极量 0.07 mg/kg (Neostigmine) 吡啶斯的明 ： 极量 0.28 mg/kg
(Pyridostigmine) 依酚氯铵 ： 极量 mg/kg (Edrophonium) 下午6时55分

38 影响抗胆碱酯酶药的因素 残余肌松程度 酸碱和电解质失衡：不利于发挥抗胆碱酯 酶药的作用
呼酸：PaCO26.7kPa（50mmHg）时，拮抗无效 代碱：低K，高Mg也难以拮抗 低温外周血管收缩肌松药难以从作用部位消 除拮抗药难以到达NM接头 下午6时55分

39 抗胆碱酯酶药的伍用药 目的：为消除抗胆碱酯酶药的毒蕈碱样 反应 阿托品7ug/kg+依酚氯铵0.5～1.0mg/kg 伍用
格隆溴铵（Glycopyrrolate）7ug/kg + 新斯的明0.035～0.07mg/kg 下午6时55分

40 注意 拮抗药难以逆转时，可能存在其他影响因素
老年人尤其是长期服用洋地黄，--受体阻滞药、三环类抑制药的老年患者应慎用抗胆碱酯酶药，避免心动过缓、心律紊乱 使用非去极化肌松药发生II相阻滞时，使用抗胆碱酯酶药虽有有拮抗作用，但以机械通气使病人肌力自然恢复为宜 下午6时55分