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1 www.pumch.cn 血栓与止血检测

2 血栓与止血检测项目 抗凝药物的实验室监测 1 2

3 血管壁 血小板 凝血系统 抗凝系统 纤溶系统 一、血栓与止血检测项目 影响出凝血 的因素

4 一期止血血管壁 出血时间， vWF:Ag 血小板数量 PLT 计数质量 出血时间，血 小板聚集试验 二期止血 凝血 / 抗凝 系统 PT, APTT, Fbg, TT, 凝血因子 及抑制物， FXIII PS, PC, AT- III, APCR 纤溶系统 D Dimer, FDP 一、血栓与止血检测项目 2 、检验科开展血栓与止血检测项目

5 PLTBTAPTTPT 可能的出血性疾病 ———— 血管因素异常（过敏性紫癜）、 F ⅩⅢ 缺乏 ———↑ 外源途径异常（ F Ⅶ 缺乏） ——↑— 内源途径异常（ Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ、 HK 缺乏、 抗 Ⅷ抑制物或抗磷脂抗体的存在等） ——↑↑ 共同途径异常（ X 、 V 、 II 、 I 缺乏） —↑↑—vWF 因子质或量的异常 —↑——PLT 质的异常（ PLT 无力症、巨大 PLT 综合征） ↓↑—— 血小板量的异常（如 ITP ） ↓↑↑↑ DIC---- 此时纤溶系统检查指标也存在异常 一、血栓与止血检测项目

6 3 、血栓弹力图（TEG）

7 启动 血小板栓子形成 纤维蛋白链形成 血小板栓子形成 纤维蛋白链形成 血凝块增多 最大血凝块 血凝块 降解 血凝块 降解 血凝块溶解 损伤修复 血凝块溶解 损伤修复 常规凝血检测 PT APTT Fbg D- 二聚体 FDP 血小板计数 / 功能 血液凝固过程 一、血栓与止血检测项目

8

9 凝血因子缺乏 低纤维蛋白原水平 低血小板或功能不良 一、血栓与止血检测项目

10 高血小板活性高凝 高凝血因子活性高凝 高凝血因子 + 高血小板活性高凝 一、血栓与止血检测项目

11 原发性纤溶亢进 继发性纤溶亢进 一、血栓与止血检测项目

12 凝血因子数量和活性 Fbg 数量和功能（ Fbg:1.32g/L ） 血小板数量和功能（ PLT:43 ） 凝血功能总体状态

13 血栓与止血检测项目 抗凝药物的实验室监测 1 2

14 华法林肝素 / 低分子肝素 溶栓治疗 抗血小板药物 阿司匹林 / 氯吡格 雷 12 43 二、抗凝药物的实验室监测

15 15 X IX Xa IXa II IIa VIIaTF VII VKA 纤维蛋白原纤维蛋白 1 、华法林 1.1 常规监测手段： PT/INR INR= （患者 PT/MNPT ） ISI  目标：不同疾病 INR 目标不同  监测时间：华法林抑制 VitK 依赖性凝 血因子 II 、 VII 、 IX 、 X 等合成及 VitK 依 赖性 PC 、 PS 翻译后修饰，对已合成 的因子无效，应注意监测时间。  结果解读时应考虑饮食和合并药物等 因素。  Local ISI 二、抗凝药物的实验室监测

16 1.2 华法林敏感基因多态性检测： CYP2C9, VKORC1 近年来的大量研究表明， CYP2C9 基因 *2 ， *3 等位基 因型和 VKOCR1 基因 G- 1639A 基因型与华法林抗凝 疗效密切相关，不同基因型 患者所需华法林剂量差异明 显。

17 二、抗凝药物的实验室监测

18 1. 选择患者类型 新患者 / 老患者 2. 选择目前为止，华 法林剂量服用次数 二、抗凝药物的实验室监测

19 人种 ◊ 亚洲或印度次大陆 ◊ 白人、高加索或中东地区人 ◊ 美国裔印第安人或阿拉斯加原住 民 ◊ 非洲裔美国人或黑人 ◊ 夏威夷或其他太平洋岛原住民 人种 ◊ 亚洲或印度次大陆 ◊ 白人、高加索或中东地区人 ◊ 美国裔印第安人或阿拉斯加原住 民 ◊ 非洲裔美国人或黑人 ◊ 夏威夷或其他太平洋岛原住民 基础 INR 值，目标 INR 值 合并用药 胺碘酮 他汀药物 任何唑类 基因检测结果

20 华法林个体化给药模式 CYP2C9 、 VKORC1 基因检测 计算华法林 初始剂量 INR 检测调整维持剂量 用药 3-5 天后首次验血， 初期每周 2 次，稳定后 每月 1 次。 二、抗凝药物的实验室监测

21 基因多态性只能解释 30%~60% 的华法林个体差异，还需 综合考虑患者的体表面积、肝肾功能及合并用药等因素 来选择合适的剂量。 目前，国外指南还不推荐对所有服用华法林的患者常规 进行基因监测来决定剂量。如有条件，基因型将有助于 华法林剂量的调整。 《华法林抗凝治疗的中国专家共识》 中华内科杂志 2013 年 1 月第 52 卷第 1 期 二、抗凝药物的实验室监测

22 2 、肝素 2.1 常规监测手段： APTT  维持正常的 1.5~2.5 倍  监测时间及频率与肝素使用方式有关。  APTT 测定的敏感范围为 0.1~1.0 U/ml ，适用于深静脉血栓形成、 不稳定性心绞痛和急性心肌梗死溶栓后静脉肝素的监测，此时要 求的目标肝素浓度约为 0.3 ~ 0.7 U/ml 。  在 PTCA 等介入措施要求的肝素浓度超过 1.0 U/ml ，而体外循环 时肝素浓度常常达到 5 U/ml ，此时应使用 ACT （活化凝血时间） 取代 APTT ， ACT 在 1~5 U/ml 范围内与肝素浓度有较好的相关。 （ ACT 为 POCT 检测，检验科未开展） 二、抗凝药物的实验室监测

23 23 Groce JB, Leumas J. Basic Skills in Interpreting Laboratory Data. 3 rd ed. Am Soc Health System Pharmacists. May 2004. Blood Sampling (Pre-analytical) UFH Congenital Deficiencies Acquired Deficiencies Auto- Antibodies LMWH: no relation to aPTT / drug dosage Mainly hemophilia (VIII, IX) vWF / VIII (von Willebrand’s disease) II, V, X XI, XII Fibrinogen (hypo <0.8 g/L) Dysfibrinogenemia Liver disease DIC Vit K deficiency Warfarin Specific (factors) Nonspecific (LA) Tube fill Tube type  APTT 受内源性凝血 因子活性和抗凝物质的影响 二、抗凝药物的实验室监测 2 、肝素 2.1 常规监测手段： APTT APTT 延长

24 2 、肝素 2.1 常规监测手段： APTT  各种 APTT 试剂对肝素的反应差异性大  应监测患者血小板计数，关注是否发生肝素诱导的血小板减少症 （ HIT ）。（目前可检测，未开展常规项目）  抗凝血酶 -III （ AT-III ）监测：肝素的抗凝血作用主要依赖 AT-III ，当 AT- III 活性低于 60% 时，肝素效果减低，当低于 30% 时，肝素几乎失去了 抗凝作用。因此在应用肝素过程中，务必要保持 AT-III 在 80% 左右，如 <60% ，要及时补充血浆或抗凝血酶。 二、抗凝药物的实验室监测

25 2 、肝素 2.2 血栓弹力图 - 肝素酶  血栓弹力图 - 肝素酶通过比较标本在肝素酶杯的和普通杯的中的反应情况 来判断各类肝素、低分子肝素以及类肝素的效果；判断肝素中和后残留的 效果；判断是否存在肝素抵抗。 二、抗凝药物的实验室监测  肝素有效： R K （普通）为 R KH （肝素酶）的 1-2 倍之间；  肝素过量： R K >2R KH ，需要鱼精蛋白中和；  肝素抵抗：使用肝素后 R K =R KH, 提示可能存在肝素抵抗。 肝素酶杯，含肝素酶 可中和全血中肝素

26 绿色 = kaolin 和肝素酶 (KH) 黑色 = 只有 kaolin (K) R 值 KH = K 提示没有肝素存在（或未起效） 二、抗凝药物的实验室监测 2.2 血栓弹力图 - 肝素酶

27 R 值 KH < K 提示有肝素存在（或起效） 绿色 = kaolin 和肝素酶 (KH) 黑色 = 只有 kaolin (K) 二、抗凝药物的实验室监测 2.2 血栓弹力图 - 肝素酶

28 R 值 KH < K 提示有肝素存在 且肝素过量 ： R>20, 普通杯 R 值 >2 倍肝素酶杯 R 值 绿色 = kaolin 和肝素酶 (KH) 黑色 = 只有 kaolin (K) 二、抗凝药物的实验室监测 2.2 血栓弹力图 - 肝素酶

29 R 值 KH < K ，提示有肝素存在 且肝素过量： 1. 普通杯凝血时间长 2. 肝素酶杯中和肝素后凝血时间仍长 （ 49.7 分钟） 黑色 = kaolin 和肝素酶 (KH) 绿色 = 只有 kaolin (K) 二、抗凝药物的实验室监测 2.2 血栓弹力图 - 肝素酶

30 2 、肝素 2.3 抗 Xa 活性检测（目前可检测，未开展常规项目） 二、抗凝药物的实验室监测

31 3 、低分子肝素 3.1 监测手段：抗 Xa 活性  对临床情况稳定、无并发症的患者，按体重给药时，不需要作监测。但 是作静脉持续滴注或用于治疗肾功能不全者、孕妇、儿童和非正常体重 者时，则需作实验室监测。  LMWH 主要是通过 AT-III 间接抑制 IIa 、 Xa 等凝血因子而起抗凝作用，抗 Xa 活性检测只是反映了 LMWH 对凝血过程某一点的影响，需综合多方面 因素分析。 二、抗凝药物的实验室监测

32 4 、 抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷） 4.1 血小板聚集实验（ AA ， ADP 诱导）  通过用药前后不同诱导物引起的聚集率的变化判断血小板药物的疗效 4.2 血栓弹力图 -- 血小板图（ AA ， ADP ） 二、抗凝药物的实验室监测

33 PlateletMapping ® 检测示意图 A – 激活剂 F™ ADP – ADP 激活剂 AA – AA 激活剂 CK A ADP AA MA THROMBIN MA FIBRIN MA ADP MA AA CaCl 2 枸橼酸化血样 肝素化血样 Kaolin 二、抗凝药物的实验室监测 整体 纤维蛋白 药物作用

34 34 57.5% 活性 42.5% 抑制 100% 活性 整体 药物作用后 纤维蛋白 二、抗凝药物的实验室监测 % inhibition = 100 – [(MA pi -MA f )/(MA t -MA f )] * 100 MA pi = MA ADP or MA AA ； MA f = MA fibrin ； MA t = MA thrombin or MA KH

35 35 MA 为血小板功能 二、抗凝药物的实验室监测

36 4 、 抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷） 4.2 血栓弹力图 -- 血小板图（ AA ， ADP ）  若患者服用抗血小板药物达 5 个半衰期或负荷剂量后，其 AA 或 ADP 的抑制率在 20% 以下，则认为是阿司匹林或氯吡格雷低反应性或药物抵抗； 在 20 － 50% ，认为是起效不明显； 在 50 － 75% ，认为起效； 在 75% 以上，认为是显效。  ADP 途径 MA 值 31-47mm 为治疗有效安全范围。 二、抗凝药物的实验室监测

37 4 、 抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷） 4.3 CYP2C19 基因多态性检测（氯吡格雷） 二、抗凝药物的实验室监测 在中国人群中， CYP2C19 等位基因主要是 *1 ， *2 ， *3 型。 *2 ， *3 等位基因编码的酶 无活性，由此导致的慢代谢在中国人中的发生率约为 30% 。

38 二、抗凝药物的实验室监测

39  氯吡格雷确认是前体药物，需要经过 CYP2C19 酶的活化后才能 产生抗血小板功能。  临床血小板反应存在多样性与 CYP2C19 基因相关，使用氯吡格 雷时， CYP2C19 基因型可以考虑作为血栓风险因子之一。  2013 版抗血小板治疗中国专家共识不推荐常规进行，但是存 在氯吡格雷低反应性时可增加氯吡格雷剂量，加用或换用抗 栓药，需注意高出血风险：新型 P2Y12 受体抑制剂可能是治疗 选择。 《抗血小板治疗中国专家共识》 中华心血管病杂志 2013 年 3 月第 41 卷第 3 期 二、抗凝药物的实验室监测

40 5 、 溶栓治疗 5.1 Fbg 、 TT 、 D Dimer 、 FDP 二、抗凝药物的实验室监测 FEU(340KD) DDU(190KD) FEU: 纤维蛋白原对等单位

41  对于 D Dimer 不高的患者，除外血栓形成。  对于 D Dimer 升高的患者，结合临床情况考虑： DIC ， VTE （ PE 、 DVT ）、心梗、脑梗、房颤、瓣膜病、炎症、肿瘤、化疗、妊娠、 主动脉夹层、外科手术（关节置换、骨科手术）  对于不能解释的 D Dimer 升高：  建议连续监测：外科手术每天减少 1/16 ，约 16-20 天回到基线。  配合 FDP 观察： Ddimer 不应高于 FDP, 鉴别原发纤溶 / 继发纤溶。  排除检测干扰因素（乳糜、黄疸、溶血、 DIC 时破碎的红细胞、 ， RF 等） 二、抗凝药物的实验室监测

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