热 山东大学通选课 第七节、热造成的 DNA 损伤及细胞耐受机制 DNA 损伤 蛋白变性 质膜损伤 热休克 反应 Hsp70Hsp90.

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1 热 山东大学通选课 第七节、热造成的 DNA 损伤及细胞耐受机制 DNA 损伤 蛋白变性 质膜损伤 热休克 反应 Hsp70Hsp90

2 讨论内容 热引起的细胞内大分子损伤 热休克反应 热损伤与癌症 发热与健康 环境高温与人体保健

3 一、热引起的细胞损伤 热引起细胞膜损伤，增加细胞膜通透性 使蛋白变性，破坏蛋白高级结构 。

4 高温使 DNA 发生突变的几率上升， DNA 可 以自发的脱嘌呤、脱氨基以及由于水解造 成的 DNA 链断裂，温度升高加剧了这种自 发的 DNA 损伤

5 二、热休克反应 生物细胞在高温环境下所表现的以基因表达变化为特征 的反应称热休克反应（ heat shock response, HSR ） 所产生的一组蛋白质叫热休克蛋白（ heat shock proteins, HSP ） 除热休克外，其他多种物理、化学、生物因素及机体的 内外环境变化 ( 如放射线、重金属、乙醇、自由基、缺血、 缺氧、寒冷、感染等 ) 都可诱导 HSP 产生。因此 HSP 又称 为应激蛋白 (stress proteins ， SP) 。

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7 HSP 首先在果蝇体内发现。 1962 年人们发 现，当环境温度从 25 ℃提高到 30 ℃并维持 30min 后，果蝇唾液腺染色体的某些部位可 出现蓬松现象，提示这些区带基因的转录 加强，预示有新蛋白质合成增加。 1974 年， 有学者从热休克果蝇的唾液腺中分离到 6 种 新的蛋白质命名为热休克蛋白。近年研究 发现， HSP 是一具有多个成员的蛋白质家 族，根据其分子量的大小可分为多个亚家 族 ( 表 6—4) 。

8 ( 一 )HSP 的生物学特点 1 ．诱导的非特异性 许多不同性质的应激原都可诱导 HSP 基因表达 ( 图 6—3) 。 2 ．存在的广泛性 HSP 广泛存在于单细胞生物 ( 如细菌、酵 母 ) 至哺乳动物的整个生物界 ( 亦包括植物 ) 。 3 ．结构的保守性 HSP 在进化过程中具有明显的结构保守 性。如人类 HSP90( 即分子量为 90kD 的 HSP) 的氨基酸序 列与酵母 HSP90 有 60 ％的相似性，与果蝇 HSP90 相比具 有 78 ％的相似性。 上述特点表明， HSP 是在长期生物进化过程中所保留下来 的，具有普遍生物学意义的一类蛋白质。

9 HSP 的主要功能与蛋白质代谢有关，其功能涉及 细胞的结构维持、更新、修复、免疫等，但其基 本功能为帮助蛋白质的正确折叠 (folding) 、移位 (translocation) 、复性 (renaturation) 及降解 (degradation) 。 帮助新合成蛋白质的折叠，防止其互相聚集 帮助蛋白质的细胞内移位 帮助变性蛋白质的复性 通过泛素 - 蛋白酶体通路清除严重受损的蛋白质 HSP 的主要生物学功能

10 分子伴侣 活性

11 三、热损伤与癌症 癌细胞中各种 HSPs 包括 Hsp 过表达 同时过表达的 Hsp 可以促进癌症发生

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13 Hsp72 促进癌症发生的分子机理 PI3K 是一种胞内磷 脂酰肌醇激酶

14 Hsp70 能够提高癌细胞的生 存能力，同时细胞外的 Hsp70 能激活抗癌免疫

15 热休克 蛋白抑 制细胞 死亡的 途径

16 热可以抑制（治疗）癌症？ 前几年听说北京有 个亲戚（具体说， 是老伴的亲侄女）， 已经多年不见，大 约 40 多岁时，被北 京的正规大医院确 诊为得了淋巴癌， 劝她手术和化疗。 结果她采取的治疗 是用热的中药汤泡 澡和吃中药，彻底 治好了淋巴癌，一 直健康地活着。 癌 热死了

17 癌细胞怕热的具体机理还不清楚： 可能（ 1 ）热促进了身体免疫系统。 体温每下降 1 度，代谢 就会减少约 12 ％，免疫力也会降低 30 ％ （ 2 ）热可以降低体内重组修复体系（ Proc Natl Acad Sci U S A. Jun 14, 2011; 108(24): 9851–9856. ）。 42 ℃可以抑制同源重组修复， 降低 BRCA2. 热可以作为放化疗的辅助治疗。 （ 3 ）癌细胞不耐热。正常组织细胞在 47 ℃条件下能 耐受 1 小时以上，而恶性肿瘤细胞能耐受的温度仅 为 42 ℃ -43 ℃. 癌细胞失去了热休克 反应； 癌细胞内缺乏快速的 血液流动

18 癌烧与其他发烧 1. 是癌症引起的发热，即使是高烧，有时也无特别 的化验检查结果，而大多数疾病引起的发烧均伴 有白细胞升高和血沉加快。 2. 是癌症引起的发热，患者不会觉得冷，而会觉得 很热，体温一般在 37.5 ℃ ~38 ℃之间，属于低烧。 3. 是癌症引起发热时，应用抗生素和抗过敏药物无 明显作用，但应用抗癌药物后可退烧。 4. 是在不少时候，癌症引起的发烧常为首发症状， 其后才出现肿瘤增大。

19 热疗治癌并非新发明。希腊的希波格拉底及埃及 外科医生早在公元前 3000 年就开始用热烙术治疗 痞块：祖国的炙法也早被用来治疗包括瘤在内的 各种疾病。在当时热疗治瘤只是一种经验，并无 理论根据可寻。把热疗试用于治疗恶性肿瘤并受 到普遍重视只是最近几年的事。 用热治疗癌症，已经成为手术放化疗后的第四疗 法

20 四、发热与健康 1. 发热的分度 低热 37.3~38 ℃ 中等度热 38.1~39 ℃ 高热 39.1~41 ℃ 超高热 41 ℃以上

21 正常体温： 正常体温： 口温 36.3~37.2 ℃ 口温 36.3~37.2 ℃ 腋温 36~37 ℃ 腋温 36~37 ℃ 肛温 36.5~37.7 ℃ 肛温 36.5~37.7 ℃ 正常体温在不同的个体之间稍有差异，同一 个体在不同的状态下体温亦略有波动。 正常体温在不同的个体之间稍有差异，同一 个体在不同的状态下体温亦略有波动。 在 24 小时内下午体温较早晨稍高，剧烈运动 或进餐后体温也可略升高，但一般波动不超 过 1 ℃。 在 24 小时内下午体温较早晨稍高，剧烈运动 或进餐后体温也可略升高，但一般波动不超 过 1 ℃。 妇女月经前及妊娠期体温略高于正常，老年 人因代谢率偏低，体温相对低于青壮年。 妇女月经前及妊娠期体温略高于正常，老年 人因代谢率偏低，体温相对低于青壮年。 高温环境下体温也可稍升高。 高温环境下体温也可稍升高。

22 2 、发 生 机 制 1 、致热源性 ( 多数患者的发热是由于致热源引起 ) 外源性致热源 内源性致热源 体温调节中枢 微生物病原体 炎症渗出物 无菌坏死物、抗原抗体复合物 白细胞致热源：白介素、肿瘤 坏死因子、干扰素 通过血脑 屏障 发 热 通过激活 白细胞 ( 不能直接作用于体温调节中枢 ) 产热 > 散热

23 2 、非致热源性发热 体温调节中枢直接受损：颅脑外伤、出血、 炎症 产热过多的疾病：如癫痫持续状态、甲亢等 散热减少的疾病：广泛性皮肤病、心力衰竭 等

24 24 3 、常见引起发热的疾病总体分类 发热性质 病 因 疾 病 各种病原体（细菌、病毒、 急性、慢性全身或局灶感染 感染性 支原体、衣原体、螺旋体、 发热 立克次体和寄生虫等） 血液病 淋巴瘤、恶组、噬血细胞综合征、 白血病等 风湿热、药物热、 SLE 、皮肌炎、 变态反应及结缔组织病 多肌炎、结节性多动脉炎、结节性 脂膜炎、成人 Still 病等 实体肿瘤 肾癌、肾上腺癌、肝癌、肺癌等 理化损伤 热射病、大的手术、创伤及烧伤等 神经源性发热 脑出血、脑干伤、植物神经功能紊 乱等 其 他 甲亢、内脏血管梗塞、组织坏死、痛风 感染、肿瘤、结缔组织病最常见

25 25 4 、急诊处理 （二）对症退热治疗 对发热病人不要轻易应用退热剂，以免改变其原有 热型或掩盖其他临床表现，延误病因诊断。 对发热病人不要轻易应用退热剂，以免改变其原有 热型或掩盖其他临床表现，延误病因诊断。 对轻中度发热患者，鼓励多饮水，物理降温治疗。 对轻中度发热患者，鼓励多饮水，物理降温治疗。 对高热患者应严密监测病情变化，注意生命体征。 对高热患者应严密监测病情变化，注意生命体征。 对体温超过 40 ℃，伴有惊厥、谵妄等应给予紧急降 温处理： 对体温超过 40 ℃，伴有惊厥、谵妄等应给予紧急降 温处理：①物理降温：温水或乙醇擦浴，冰盐水灌肠。 ②药物降温：常用扑热息痛口服，复方氨基比林、安 痛定肌肉注射。药物性退热，医生要严格掌握适应 证。不要盲目满足患者家属打针退热的要求。

26 26 超高热伴惊厥谵妄者可采用冬眠疗法。 超高热伴惊厥谵妄者可采用冬眠疗法。 高热伴有脑水肿病人可给 20 ％甘露醇 250ml ，加地塞米松 5 一 10mg 快速静脉 点滴，有利于降低体温和减轻脑水肿。 高热伴有脑水肿病人可给 20 ％甘露醇 250ml ，加地塞米松 5 一 10mg 快速静脉 点滴，有利于降低体温和减轻脑水肿。 长期（ >2 周）发热的病人，急诊医师一 时难 以作出明确的诊断，应住院进一步 全面检查。 长期（ >2 周）发热的病人，急诊医师一 时难 以作出明确的诊断，应住院进一步 全面检查。

27 五、环境高温与人体保健

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31 中暑（ heatstroke ）是指在高温和热辐射的长时 间作用下，机体体温调节障碍，水、电解质代谢 紊乱及神经系统功能损害的症状的总称。 2010 年 7 月， “ 中暑 ” 被列入了国家法定职业病目录。 【释义】俗称发痧。以出汗停止因而身体排热不 足、体温极高、脉搏迅速、皮肤干热、肌肉松软、 虚脱及昏迷为特征的一种病症, 由于暴露于高温环 境过久而引起身体体温调节机制的障碍所致。 中暑（ heatstroke ）是指在高温和热辐射的长时 间作用下，机体体温调节障碍，水、电解质代谢 紊乱及神经系统功能损害的症状的总称。 2010 年 7 月， “ 中暑 ” 被列入了国家法定职业病目录。 【释义】俗称发痧。以出汗停止因而身体排热不 足、体温极高、脉搏迅速、皮肤干热、肌肉松软、 虚脱及昏迷为特征的一种病症, 由于暴露于高温环 境过久而引起身体体温调节机制的障碍所致。 中暑

32 中暑的种类 从病情的差异大致上可分为以下四类： 热失神（ heat syncope ） 原因：在直射日光长时间照射的情况下睡醒。 由于流汗引致的脱水和末端血管的扩张，全身的 血液循环降低而导致。 症状：意识在突然之间消失。体温比平常的高， 明显地流汗，脉搏呈现徐脉。 治疗方法：进行输液及冷却疗法。 热疲劳（ heat exhaustion ） 原因：水分和盐分的补给赶不上大量的流汗， 形成了脱水症状的时候发生。 症状：有各样的症状，例如：直肠温上升至 39 ℃、皮肤寒冷、明显地流汗，等等 治疗方法：进行输液及冷却疗法。 从病情的差异大致上可分为以下四类： 热失神（ heat syncope ） 原因：在直射日光长时间照射的情况下睡醒。 由于流汗引致的脱水和末端血管的扩张，全身的 血液循环降低而导致。 症状：意识在突然之间消失。体温比平常的高， 明显地流汗，脉搏呈现徐脉。 治疗方法：进行输液及冷却疗法。 热疲劳（ heat exhaustion ） 原因：水分和盐分的补给赶不上大量的流汗， 形成了脱水症状的时候发生。 症状：有各样的症状，例如：直肠温上升至 39 ℃、皮肤寒冷、明显地流汗，等等 治疗方法：进行输液及冷却疗法。

33 中暑的种类 热痉挛（ heat cramps ） 原因：大量流汗后只补充水分，盐分和矿物质不足时发 生。 症状：突然的有痛性痉挛和硬直的产生。体温比平常的 高，明显地流汗。 治疗方法：经口注入食盐水。 热射病（ heat stroke ） 其中热射病的成因若仅与阳光直接照射有关的话则又称 为日射病 原因： [ 下视丘 ] 的温热中枢受到障碍，体温调节机能丧 失时发生。 症状：产生高度的意识障碍，体温上升至 40 ℃以上，不 明显地流汗，皮肤干燥。 治疗方法：紧急入院，并且尽快进行冷却疗法。 热痉挛（ heat cramps ） 原因：大量流汗后只补充水分，盐分和矿物质不足时发 生。 症状：突然的有痛性痉挛和硬直的产生。体温比平常的 高，明显地流汗。 治疗方法：经口注入食盐水。 热射病（ heat stroke ） 其中热射病的成因若仅与阳光直接照射有关的话则又称 为日射病 原因： [ 下视丘 ] 的温热中枢受到障碍，体温调节机能丧 失时发生。 症状：产生高度的意识障碍，体温上升至 40 ℃以上，不 明显地流汗，皮肤干燥。 治疗方法：紧急入院，并且尽快进行冷却疗法。

34 发现自己和其他人有先兆中暑和轻症中暑表现时，首先要做的是迅速 撤离引起中暑的高温环境，选择阴凉通风的地方休息；并多饮用一些 含盐分的清凉饮料。还可以在额部、颞部涂抹清凉油、风油精等，或 服用人丹、十滴水、藿香正气水等中药。如果出现血压降低、虚脱时 应立即平卧，及时上医院静脉滴注盐水。 对于重症中暑者除了立即把中暑者从高温环境中转移至阴凉通风 处外，还应该迅速将其送至医院。若远离医院应将病人脱离高温环境, 用湿床单或湿衣服包裹病人并给强力风扇, 以增加蒸发散热. 也可将病 人浸泡于湖泊或河流, 或甚至用雪或冰冷却. 若病人出现发抖, 应减缓冷 却过程, ( 警告：应每 10 分钟测 1 次体温, 不允许体温降至 38.3 ℃, 以免继 续降温而导致低体温 ). 应连续监测核心体温以保证其稳定性. 避免使用 兴奋剂和镇静剂, 若抽搐不能控制, 可静脉注射地西泮和巴比妥盐. 应经 常测定电解质以指导静脉补液. 严重中暑后, 最好卧床休息数日, 数周内 体温仍可有波动.

35 六、耐高温生物 按照 DNA 自发突变的几率测算，在超嗜热 泉古菌 Sulfolobus 最适生长温度（ 80 ℃） 条件下，细胞每分裂一次平均每个基因会 有两个脱嘌呤位点；而在超嗜热广古菌 Pyrolobus 的最适生长温度 107 ℃左右，自 发突变率将会更高，大约在每 75Kb 每分钟 就会出现一个单链 DNA 断裂。这是很严重 的 DNA 损伤，超嗜热古菌应该具有强大的 DNA 损伤保护和修复机制，才能适应这种 高温环境

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37 与常温生物负超 螺旋的染色体结 构不同，超嗜热 菌的 DNA 结构通 常是松弛的或者 是以正超螺旋形 式存在

38 DNA 修复 DNA 修复是维持基因组稳定性的一个重要方面。 研究发现超嗜热古菌具有很强的 DNA 损伤修复能 力， S. acidocaldarius 经 254nm UV 处理后， DNA 修复能力大约是大肠杆菌的两倍；而 P. furiosus 的 DNA 修复能力更强，当用大剂量伽马 射线辐照损伤后，基因组损伤破碎成平均 30kb 长 的 DNA 双链断裂（ Double strand break ， DSB ）， 经过在 95 ℃后孵育后，全长的基因组可以完全修 复， DSB 修复能力大约是大肠杆菌的 100 多倍

39 谢谢