大肠癌 NCCN 指南解读 复旦大学肿瘤医院 肿瘤内科 李 进. 2011 年我们关注什么？ 1. 辅助治疗有没有新方案 2. 如何制定个体化的化疗方案 3. 如何提高患者生存质量 4. 如何延长复发患者生存.

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1 大肠癌 NCCN 指南解读 复旦大学肿瘤医院 肿瘤内科 李 进

2 2011 年我们关注什么？ 1. 辅助治疗有没有新方案 2. 如何制定个体化的化疗方案 3. 如何提高患者生存质量 4. 如何延长复发患者生存

3 辅助治疗的进展 无淋巴结转移的患者需要辅助化疗吗？

4 QUASAR: 总生存 (II 期 ) 死亡 化疗 224 不化疗 262 Gray et al. Proc ASCO 2004;22(14S):3501 p=0.04 生存率 年 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 012345678910 死亡减少 14.5%

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6 错配修复基因缺失 （ Defective mismatch repair ） 1.MMR 缺失的概念： MSI 高表达和 MLH1, MSH2, MSH6 或 PMS2 的缺失 2. 大约 15% 散发性大肠癌属于 MMR 缺失 3. 常表现在早期肠癌，预后较好 MLH1+ MSH2+MLH1- MSH2-

7 综合数据 (N=1027) 研究方案数量 % II 期 % dMMR 7848525FU/LEV11730%14% INT 00355FU/LEV21550%18% 8746515FU/LV6619%12% GIVIO5FU/LV18352%16% FFCD5FU/LV15466%19% NCIC5FU/LV29261%15% 合计 102752%16%

8 dMMR 患者无疾病生存 HR: 2.80 (0.98-8.97) p=0.05 HR: 1.08 (0.44-2.68) p=0.86 II 期 (N=102)III 期 (N=63) 无治疗 87% 化疗 72% 无治疗 62% 化疗 67% 5 年 DFS 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 012345 年 % 无疾病率 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 012345 年 % 无疾病率

9 pMMR 患者的无疾病生存 HR: 0.84 (0.57-1.24) p=0.38 HR: 0.64 (0.48-0.84) p=0.001 II 期 (N=428) III 期 (N=434) 无治疗 72% 化疗 77% 无治疗 41% 化疗 58% 5 年 DFS 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 012345 年 % 无疾病率 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 012345 年 % 无疾病率

10 非高危的 II 期患者如果使用氟尿嘧啶类的药 物应该检测 MMR 状态，如果属于缺失患者，不 建议使用任何辅助化疗。

11 93 85 72 83 64 44 8 Percentage of Patients (%) p <.001 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Stage IStage IIA Stage IIB Stage IIIA Stage IIIB Stage IIIC Stage IV O’Connell et al., 2004. (T 3 N 0 )(T 1–2 N 0 )(T 4 N 0 )(T 1–2 N 1 )(T 3–4 N 1 )(T any N 2 )(M 1 ) 5- 年相关生存 AJCC 6 th Edition Stage

12 高危的 II 期病人指至少含以下一项 –T4 – 肠梗阻 – 肿瘤穿孔 – 低分化肿瘤 – 脉管侵犯 送检淋巴结 <10 个 Hickish T et al. ESMO 2004; Abstract 284 P 遗憾的是我 们到现在尚 未找到直接 的与预后有 关的生物标 记物。

13 MOSAIC ：无疾病生存 ( 高危 II 期患者 ) 无疾病生存 ( 月 ) FOLFOX4 n=286 LV5FU2 n=290 生存率可能性 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 061218246030364248546672 3- 年 5- 年 FOLFOX4 85.4% 82.1% LV5FU2 80.4% 74.9% HR [95% CI]: 0.74 [0.52–1.06] 7.2% Exploratory analysis

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15 III 期大肠癌患者 5-Fu 联合奥沙利铂效果是否更好？

16 OXA MOSAIC: 辅助治疗方案 *Baxter LV5 infusors LV5FU2 FOLFOX4 每 2 周一次, 治疗 6 个月 (12 周期 ) D1 5FU 静注 D2 5FU 静注 LV 5-FU 滴注 * D1 5FU 静注 D2 5FU 静注 LV 5-FU 滴注 * 2246 例

17 4 年无疾病生存 II 期与 III 期病人 de Gramont et al. ASCO 2005;Abstract 3501 月 HR (95% CI): 0.82 (0.60–1.13) Stage II 0.75 (0.62–0.89) Stage III 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.3 0.4 0.2 0.1 0.0 0 FOLFOX4: LV5FU2: 666121824303642485460 4-yr: 8.6% 4-yr: 3.5% 3-yr: 7.2% 672 Stage III 675 Stage III 451 Stage II 448 Stage II FOLFOX4: LV5FU2: 无疾病生存 II 期

18 如何克服 5-Fu 的骨髓毒性？

19 III 期结肠癌 术后 ≤8 周 N=1886 n=944 n=942 随机化随机化 NO16968: 试验设计 主要终点 : DFS 次要终点 : RFS, OS, 耐受性 Bolus 5-FU/LV (6 months) Mayo Clinic [n=664] or Roswell Park [n=278] XELOX (6 months) 卡培他滨 1000 mg/m 2 bid d1–14 奥沙利铂 130 mg/m 2 d1 q3w 8 个周期

20 NO16968 研究达到主要研究终点： XELOX 具有更优的 DFS 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0123456 XELOX (n=944) 70.9%68.4% Absolute difference at 3 years: 4.5% p=0.0045 3-year DFS ITT population 5-FU/LV (n=942) 66.5%62.3% 4-year DFS HR=0.80 (95% CI: 0.69–0.93) Absolute difference at 4 years: 6.1% Estimated probability 5-year DFS 59.8% 66.1% Absolute difference at 5 years: 6.3% Haller et al. ESMO 2009 (abstr 5LBA) Years

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22 分子靶向药物在辅助治疗中的地位？

23 单抗辅助化疗临床试验 III 期大肠癌 (N=4,800) mFOLFOX6 mFOLFOX6  FOLFIRI II/III 期大肠癌 (N=2,700) mFOLFOX6 mFOLFOX6 + 贝伐单抗 N0147 NSABP C-08 FOLFIRI +/- 西妥昔单抗 二个试验相 继失败，目 前无任何使 用单克隆抗 体进行辅助 治疗的任何 证据。

24 结肠癌辅助化疗策略 1.I 期 - 观察 2.II 期 ( 低危， dMMR)- 观察 3.II 期 ( 低危， pMMR)- 观察或氟尿嘧啶类 4.II 期 ( 高危 )-FOLFOX ， XELOX 5.III 期 -FOLFOX ， XELOX 6. 不主张联合单抗

25 MOSAIC 研究的 4 年无疾病生存 III 期患者的数据 de Gramont et al. ASCO 2005;Abstract 3501 Data cut-off: 16 January 2005 月 HR (95% CI): 0.82 (0.60–1.13) Stage II 0.75 (0.62–0.89) Stage III 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.3 0.4 0.2 0.1 0.0 0 FOLFOX4: LV5FU2: 666121824303642485460 4-yr: 8.6% 4-yr: 3.5% 3-yr: 7.2% 672 Stage III 675 Stage III 451 Stage II 448 Stage II FOLFOX4: LV5FU2: 无疾病生存

26 Le Voyer TE et al. J Clin Oncol 2003;21:2912–2919 术后月 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 生存百分比 0 12243648 60728496 108120 >20 个送检淋巴结 11−20 送检淋巴结 1−10 送检淋巴结 87% 80% 73% 79% 73% 59% 如果 <10 个送检淋巴结，则诊断效力降低 II 期病人送检淋巴结数目与生存的关系 （ I NT-089 的再分析）

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28 复发转移患者的一线化疗

29 CPT-11 180 mg/m 2 IV + LV5FU2 FOLFIRI L-OHP 100 mg/m 2 IV+ LV5FU2 R FOLFIRI PD A组A组 B组B组 Tournigand C, de Gramont, et al. J Clin Oncol. 2004 V 308 设计 — GERCOR 协作组随机 对照研究 FOLFOX6

30 56% 0.99 0.26 4%15% FOLFIRI （ n=69 ） FOLFOX （ n=81 ） 20.6 21.5 一线＋二线治疗的 OS （月） 一线治疗的 PFS （月） 54% 缓解率 FOLFOX （ n=111 ） FOLFIRI （ n=109 ） A组A组 B组B组 P值P值 NS 8.58.0 0.003 二线治疗的 PFS （月） 2.54.2 序贯两个方案的治疗可获得 20 个月生存期 一线＋二线治疗的 TTP （月） 14.211.80.64 Tournigand C, de Gramont, et al. J Clin Oncol. 2004

31 选择要点  如果患者有慢性腹泻,FOLFOX 优先 ;  如果辅助治疗结束后一年内复发,FOLFIRI 优先 ;  如果患者既往有肝炎病史, 优先 FOLFIRI;  体质差的患者, 优先选择 CapOX.

32 AVF2107 Crystal Coin 临床研究 仅适合新辅助

33 如何为患者创造再次手术的机会？

34 入组病人 : 晚期或复发 R FOLFIRI CPT-11 180 mg/m2 d1 LV 100 mg/m2 d1,2 5-FU 400 mg/m2 静注 d1,2 5-FU 600 mg/m2 22h d1,2 FOLFOXIRI CPT-11 165 mg/m2 Oxali 85 mg/m2 LV 200 mg/m2 5-FU 3200 mg/m2 48h Falcone et al., ASCO 2007

35 结 果 FOLFIRI N=122 FOLFOXIRI N=122 P-value RR* (%)3460<0.0001 CR+PR+SD* (%)6881 R0 切除 (%) ( 所有病人 ) 6150.033 R0 切除 (%) ( 肝脏 ) 12360.017 PFS ( 月 ) 6.99.80.0006 OS ( 月 ) 16.7 † 23.60.042 * 独立评价 ; † 67% 2 线 FOLFOX Falcone et al., ASCO 2007

36 HORG-FOLFOXIRI 研究 N=283 FOLFIRI n=146 FOLFOXI RI n=137 P值P值 OS( 月 ) 19.521.50.337 PFS( 月 ) 6.98.40.17 RR(%)33.6%43%0.168 G3/4 毒性反应： 神经毒性 05.8%0.001 腹泻 10.9%27.7%0.0001 脱发 12%32%0.0001 NSNS Souglakos J et al. Br J Cancer 2006; 94:798-805

37 三药联合： FOLFOXIRI 方案 NORR 转移灶切 除 中位 PFS 中位 OS Falcone et al [1] 4271.4%26%10.426.5 Masi et al [2] 3272%25%10.828.4 Masi et al [3] 7472%26% 18.4 ( 接受手术 ) 36.8 ( 接受手术 ) [1] J Clin Oncol 2002; 20:4006-4014 [2] Ann Oncol 2004; 15: 1766-1772 [3] Ann Surg Oncol 2006; 13: 58-65

38 手术 ± 化疗 vs 不手术 生存概率生存概率 治 疗 手术切除（ n=340 ） 局部化疗（ n-123 ） 全身化疗（ n=70 ） 无治疗（ n=484 ） 诊断后年数 Stangl R et al. Lancet 1994;343:1405-10

39 1. 在没有靶向药物的条件下，三药联合能为 患者提供更多的手术机会 2. 三药方案只适用于耐受强力且有可能获得 二次转移灶切除的患者 3. 三药方案再联合靶向治疗尚未被广泛接受 三药联合的策略

40 创造条件手术后需要化疗吗？

41 研究方案 随机分组随机分组 手术 FOLFOX4 手术 6 周期 (3 月 ) 病例数 =364 病人 6 周期 (3 月 )

42 结 果 接受化 疗 接受手 术 % 3- 年 PFS 绝对差异 Hazard Ratio (Confidence Interval) P-value 所有患者 182 +7.3% (28.1% to 35.4%) 0.79 (0.62-1.02) P=0.058 符合条件 患者 171 +8.1% (28.1% to 36.2%) 0.77 (0.60-1.00) P=0.041 切除患者 151152+9.2% (33.2% to 42.4%) 0.73 (0.55-0.97) P=0.025

43 随机分组随机分组 5-Fu/LV FOLFIRI 手术 主要研究目标 DFS FOLFIRI 用于肝手术后辅助治疗 Ychou et al, ASCO 2008

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45 如何提高患者生活质量 ?

46 游击战术 -OPTIMOX1 De Gramont et al., ASCO 2004 6x FOLFOX7- 12x sLV5FU2 - 6x FOLFOX7 FOLFOX4 623 pts R 总剂量 Oxali 7801560 FOLFOX4 FOLFOX7 RR (%) 58.5 58.3 PFS 9.0 9.2 OS 20.0 21.6 G3/4 神经毒 18.7 13.3

47 OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2 F. Maindrault-Goebel et al., ASCO 2006 6x FOLFOX7- 停止化疗 - FOLFOX7 6x FOLFOX7- 12x sLV5FU2 - FOLFOX7 R OPTIMOX-1 OPTIMOX-2 P RR(%) 56 53 PFS （周） 36.0 28.0 0.01 结论 : LV5FU 维持治疗能够延长无疾病进展生存 2010 年 CSCO 年会

48 OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2 OPTIMOX-1OPTIMOX-2 P 值 ORR60%59%NS 2 nd ORR21%25%NS 奥沙利铂再应用 52%60%NS PFS( 周 ) 36290.08 OS( 月 ) 24.618.90.05

49 一线中如何选择单抗 ?

50 IFL± 贝伐单抗在转移性结直肠癌中的 III 期研究 （ AVF2107g ） IFL 推注 5-FU 500 mg/m 2 亚叶酸钙 20 mg/m 2 依立替康 125 mg/m 2 用药 4/6 周 疾病进展后 不接受贝伐单抗治疗 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 5-FU/LV 推注 5-FU 500 mg/m 2 亚叶酸钙 500 mg/m 2 用药 6/8 周 贝伐单抗 5 mg/kg 每 2 周 1 次 先前未曾治疗的 转移性 CRC PD 推注 IFL + 安慰剂 （ n=412 ） 推注 IFL + 贝伐单抗 （ n=403 ） 5-FU/LV + 贝伐单抗 （ n=110 ） 疾病进展后 可接受贝伐单抗治疗 疾病进展后 可接受贝伐单抗治疗

51 IFL ± 贝伐单抗 III 期试验的生存期 概率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 010203040 生存期（月） IFL + 安慰剂 IFL + 贝伐单抗 中位生存期（月） IFL + 安慰剂： 15.6 vs IFL + 贝伐单抗： 20.3 HR ： 0.66 ， P=0.00004 HR = 风险比 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

52 PFS: 针对 ITT 人群的独立评估 Progression-free survival time (months) PFS estimate 1.0 0.8 0.9 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 02468101214161820 HR = 0.851; 95% CI = [0.726-0.998] Stratified log-rank p-value = 0.0479 8.9 mo 8.0 mo FOLFIRI, n=599 Cetuximab + FOLFIRI, n=599 1-year PFS rate 23% vs 34% Subjects at risk FOLFIRI alone 599492402293178833516741 Cetuximab + FOLFIRI 59949939229819610358291251 2007.ASCO annual meeting.Abstract No.4000

53 EGFR 的传导通路

54 有效率 (%) 59 37 0 10 20 30 40 50 60 70 CRYSTAL (540 例 ) OPUS (233 例 ) 43 61 FOLFIRIFOLFOX 西妥昔 + FOLFIRI 西妥昔 + FOLF0X CRYSTAL – KRAS 野生型 : HR=0.68 p=0.017 进展风险降低 32% OPUS – KRAS 野生型 : HR=0.57 p=0.016 进展风险降低 43% 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 024681012141618 月 无进展生存 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 024681012 月 无进展生存 西妥昔 + 化疗（ KRAS 野生型）

55 二种单抗联合是否增加疗效？

56 R 希罗达 + 奥沙利铂 + 贝伐 希罗达 + 奥沙利铂 + 贝伐 + 西妥昔 一线治疗转 移性大肠癌 主要终点 : PFS CAIRO-2 研究

57 CapeOx+Bev +Cetuximab 中位 PFS ( 月 ) (HR; 95% CI) 10.7 (9.7-12.5) 9.6 (8.5-10.7) 0.018 (1.21;1.03-1.45) 中位 OS( 月 ) (HR; 95% CI) 20.4 (18.1-26.1) 20.3 (17.9-21.6) 0.21 (1.15;0.93-1.43) 有效率 (CR + PR) 44% 0.88 结 果

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59 药物与生存的关系 11 个 III 临床, 共 5768 例病人 Grothey & Sargent, JCO 2005 0 10 20 30 40 50 60 70 80 静滴 5-FU/LV + 伊立替康 静滴 5-FU/LV + 奥沙利铂 静注 5-FU/LV + 伊立替康 依立替康 + 奥沙利铂 静注 5-FU/LV LV5FU2 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 中位生存 (mo) 应用 3 药的比率 (%) P =.0001 一线治疗方案

60  手术治疗是关键，淋巴结检查数量 >12;  III 期与高危 II 期患者需要奥沙利铂方案辅助化疗 ;  卡培他滨有利于降低骨髓毒性；  奥沙利铂或伊立替康方案一线化疗，并可互为二线 ;  贝伐珠和西妥昔（联合伊立替康）一线化疗 ;  打打停停有利于提高患者的生活质量；  三药方案提高近期有效率，增加手术机会。 小 结

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