山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院. 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 氨苯砜在皮肤科的应用 陈 树 民 山东省皮肤病性病防治研究所 2007 年 11 月 26 日.

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3 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 历 史  1908 年 Fromm 和 Wittmann 首先合成  1935 年开始应用磺胺药进行临床抗菌实验  1937 年发现氨苯砜有抗多种病原微生物作用， 链球菌，葡萄球菌，淋球菌，肺炎球菌，麻风菌， 结核杆菌；但毒性太大，对人无实用性  1939 年 Domagk 因发现偶氮磺胺的抗菌作用获 诺贝尔奖提名

4 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院  1941 年开始 1943 年报告 Promin 治疗麻风  1945 年 DDS 治疗麻风  1949 年开始大规模抗菌临床研究  1950 年葡萄牙人误认为疱疹性皮炎是一种感染性 疾病，应用砜类药物治疗获得成功，并得到公认；  随后，由于青霉素和其他抗菌素的问世，改变了 DDS 的临床应用。

5 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 主要临床用途  感染性疾病  麻风病  疟疾  卡氏肺囊虫肺炎的治疗和预防  非感染性疾病

6 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 药理学  几乎全部从消化道吸收  口服血浆浓度 2-8h 达高峰  半衰期 20-30h  连续服用 100mg/d, 血浆浓度稳定在 2-6  g/L  70% 与血浆蛋白结合  分布全身各组织，肝、肾较高，停药后 3 周仍可 测到

7 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 代谢  肝脏  N- 乙酰化 ( 无毒性 )  N- 羟基化 ( 有毒性 )  85% 以葡萄糖甘酸形式由尿排泄,10% 从胆 汁排泄, 单次口服,24h 排泄 50%( 丙磺舒降低排 泄，利福平增加排泄 )

8 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 DDS 的代谢 氨苯砜 N- 羟基化 乙酰化 细胞色素 p450 N- 乙酰基转化酶 羟胺 乙酰 DDS ( 毒性 ) 结合物 ( 无毒性 ) 尿排泄

9 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 作用机理  抗菌和抗原虫作用机理与磺胺药一样，抑制二氢 叶酸的合成；  抗炎作用机理与抗菌作用不同，目前尚不完全明 了，对以嗜酸性和嗜硷性浸润粒细胞性皮病有较好 的疗效；

10 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 干扰髓过氧物酶 - 氢 - 卤化物介导细胞 毒性作用 氨苯砜 歧化 髓过氧化物酶 炎症部位 过氧化 过氧化氢 次氯酸 嗜中性粒细胞 阴离子 杀菌作用 组织损伤

11 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院  抑制嗜中性粒细胞溶酶体酶；  稳定嗜中性粒细胞溶酶体，抗氧化；  抑制嗜中性粒细胞的趋化性。

12 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 皮肤科临床应用  痤疮 : 个案报告, 开放实验不如维甲酸 主要用于爆发性痤疮  白塞氏病 : 个案报告, 对溃疡和皮肤表现效 果明显, 需对照实验证实

13 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 皮肤科临床应用  大疱性类天疱疮  个案报告；  Mayo 诊所 84 例中 6 例有效，其中 5 例完全控制  18 例报告中 8 例 (44%) 完全缓解,6 例 (33%) 部分控制  13 例复发顽固性病人,DDS 作为辅助治疗有效控制, 使激素减量；  替代用药 ( 激素禁忌症, 副作用等停药 )  辅助治疗

14 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院  瘢痕性类天疱疮：  24 例中,20 例 (83.3%) 部分或完全缓解；  105 例眼类天对照研究,DDS 组无效 2%, 环磷酰胺组 无效 8%, 硫唑嘌呤组无效 9% ；  104 例眼类天,1/3 完全缓解不必维持治疗,1/3 部分缓 解需维持治疗,1/3 部分有效；  多数病人有效, 作为一线药物  严重者 ( 多器官损害 ) 加用免疫抑制剂

15 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院  EBA  个案报告；  儿童病例效果优于成人型；  与激素联合应用；  持久性隆起性红斑  个案报告；  早期应用（白细胞聚集期）

16 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院  Kaposi 肉瘤  个案报告对经典型有效，对 HIV 相关型无效  需临床对照实验。  线状 IgA 大疱性皮病  成人型 / 儿童型均有效, 儿童型好于成人型；  无效者加小剂量激素。

17 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院  红斑狼疮  盘状和亚急性皮肤型：不如氯奎，其他 疗法无效可试用；  SLE 荨麻疹性血管炎有较好疗效；  大疱性 SLE 为一线药物；  粘膜损害和环状损害效果好；  血小板减少有较好疗效（个案报告）；

18 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院  足菌肿病  联合抗菌素和抗真菌药有较好疗效；  脂膜炎  小叶性脂膜炎效果好 (  -1 抗胰蛋白酶缺乏 )

19 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院  天疱疮  个案报告，不推荐常规用；  疱疹样天疱疮  首选 (100-300mg/d), 特别对低滴度或抗 体阴性者 ;  单用或联合激素或免疫抑制剂；

20 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院  IgA 天疱疮  首选, 可联合用药；  坏组性脓皮病  个案报告, 不推荐首选；  对恶性脓皮病，激素无效时可试用；

21 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院  复发性多软骨炎  个案报告有效, 由于复发性和无特效疗法, 激 素和 DDS 为首选；  蜘蛛叮咬  减少病情严重性和组织坏死, 治疗重症者 ;

22 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院  角层下脓疱病  有较好疗效，可用于与脓疱性银屑病的鉴别诊断；  荨麻疹血管炎综合征  多数病人有效，可试用于顽固性病人；  白细胞破碎性血管炎  个案报告，需对照研究；

23 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 其 他  持久性多形红斑  Rosai-Dorfman 病  深部红斑狼疮  特发性白色萎缩  Sweet 综合征  特发性血管水肿  嗜酸性脓疱性毛囊炎 ( 单用或联合激素 )  脱发性毛囊炎  痒疹

24 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院  持久性色素异常性红斑  放线菌病 ( 联合氨丁卞霉素 )  荨麻疹样毛囊性粘蛋白病  泛发性环状肉芽肿  色素性痒疹  妊娠类天  妊娠疱疹

25 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 毒副作用  药理学 ( 剂量依赖性 )  过敏反应  特异性体质性副作用

26 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 高铁血红蛋白血症  100mg/d, 产生 15% 的高铁血红蛋白血症，  20% 以内, 无临床意义；  30% 头晕, 恶心, 心动过速；  55% 嗜睡, 昏迷, 意识丧失；  70% 致命

27 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院  毒性是由于 DDS 的羟胺代谢产物所致  DDS 羟胺与氧血红蛋白 (Fe2+) 反应形成 高铁血红蛋白 (Fe3+)  在 G6P 脱氢酶或谷光甘肽还原酶缺乏症容 易发生；  治疗 : 静脉注射美蓝（ 1%50-100m 静滴）

28 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 粒细胞缺乏症  特异性体质性的, 原因不清, 非剂量依赖性；  1958 年首例报告, 疱疹样皮炎患者；  1970 年报告 16 例美军士兵服用 25mg/d DDS 预防 疟疾, 死亡 50% ；  非洲应用 maloprim ( 乙嘧啶 +DDS) 预防疟疾；  1986 年首例麻风病人服用 DDS 发生粒细胞缺乏症 ;  DDS 用于治疗各种皮肤病陆续报告 ;

29 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院  疱疹样皮炎病人发生率较高,1/240-425 ；  免疫状态, 营养状况, 种族有关；  治疗 : 造血生长因子

30 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 氨苯砜超敏综合症 Dapsone Hypersensitivity Syndrome  Lowe 和 Smith(1949) 在尼日利亚首次报告麻 风病人中用 DDS 治疗 2 ～ 3 周后出现发热、肝炎、 淋巴结肿大和周围血中单核细胞增高, 临床上类似 单核细胞增多症, 称为腺热 (glandular fever).  Allday 等于 1951 年命名为 DDS 综合征。  发生于用药后 4-12 周, 非剂量依赖性 ;

31 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 DDS 超敏综合征在 DDS 临床应用初期，文 献有所报告，但不多， 1981 年以后关于其报 告日益增多，与 MDT 推广应用相一致。 原因： 1 、应用广泛 2 、认识提高

32 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 DDS 综合征发生率报告  Lowe(1951): 尼日利亚 2% ;  Smith(1988):1980 -1986 年发现 24 例 ( 泰国北部 );  Richardus 等 (1989):1970 ～ 1982 年 1%, 1982 ～ 1988 年 3.6%;  Roge(1994): 印度 1.3%;  臬管蔚 (1995):MDT 前 1357 例住院病人中无 DHS ，  1986 ～ 1994 年发现 24 例新病人中 12.5% 为 DHS 。  2005 年 Agrawal 报告尼泊尔 Dharan Koirala 卫生研 究所 1998-2003 年 26 例 （ 2% ）。

33 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 Leta 等 (2002): 复习了 1956 ～ 2001 年 15 个麻风流行国 家文献中的 DHS,1980 年以后报告 108 例； 其中：  全型 62 例, 占 57.4%( 发热、皮疹、淋巴结病变和肝炎 ).  不完全型占总数的 42.6% 。  死亡占总数的 12.96% 。  完全型中死亡率为 9.6% 。  死亡与肝损伤无统计学意义。

34 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 临床表现  发热 :  皮疹 : 单核细胞增多征样皮疹, 重症多型性红班, 中毒 性表皮坏死松解症, 病毒样疹；  内脏损害 : 肝脾肿大、黄疸、淋巴结肿大 ; 肺、肾损害  实验室检查可见转氨酶、转肽酶、胆红素升高，血 红蛋白降低, 白细胞及嗜酸性粒细胞增多, 外周血可见异 型淋巴细胞, 溶血性贫血, 血沉增快等。  病程不定, 可持续 4 周

35 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 尼泊尔 26 例 DHS 临床表现 表现发生数 % 发热 26100 黄疸 2180.7 淋巴结肿大 2180.7 面色苍白 2076.9 肝肿大 1973 足水肿 1453.8 脾大 415.3

36 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 尼泊尔 26 例 DHS 实验室检测结果 检验结果人数 % 白细胞增多 1869.2 淋巴细胞增多伴异型 1246,1 嗜酸细胞增多 415.4 低血红蛋白 1246.1 血沉增快 2492.3 网细胞增多织 415.4 低蛋白血症 1142.3 低白蛋白血症 934.6 高血胆红素 2284.6 高谷草转氨酶 26100 高谷丙转氨酶 26100 高碱性磷酸酶 2284.6 高血尿素血症 519.2

37 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院  该病易被误诊为传染性单核细胞增多症. 临 床上通常将具有传染性单核细胞增多症表现的 DDS 反应称为完全性氨苯砜综合征；  缺乏淋巴结病变或肝损害、以及传染性单核 细胞增多症表现的 DDS 反应称不完全性氨苯 砜综合征.

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40 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 治疗原则  住院；  停止所有治疗药物, 包括 DDS 、 RFP 等

41 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 大剂量皮质类固醇, 如氢考 200mg/d, 氟美松 10mg/d, 甲泼尼龙 40 ～ 60mg/d, 泼尼松 40 ～ 60mg/d ; 视病情 好转而逐渐减量. 一般皮损在 2-8 周左右消退, 各种参数 在 1 ～ 2 个月恢复. 少数因肝功能衰竭而致死亡.

42 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院  抗菌素、抗过敏；  护肝等支持疗法；  对症疗法 。

43 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 副作用及监测 溶血 100-150mg/d 80% 降低 1g 10% 2g 剂量依赖性 G6P 缺陷， 全血检查： HB,WBC,RC 1/2w,x3mons, 1/3mons 高铁血红蛋白 血症 200mg/d, 10% 剂量依赖性 心血管疾患者；还原酶缺 陷者 粒细胞缺乏症 1/240-425 特异性，非剂量依赖性 全血检查： 4-10ws, 如 WBC<4000 ，停药 氨苯砜综合症 非剂量依赖性， 4-12W 密切观察？ 周围神经病 / 精 神病 <100mg/d, 很少 定期检查，发现异常，停 药，转诊

44 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 其他问题  哺乳和孕妇 : 危险性很小, 但最好用于必要时 ;  增加 DDS 耐受性 ;  西米替丁 Cimetidine, 降低 DDS 氧化成羟胺 ;  抗氧化剂 :Vit C, Vit E ( 有待验证 )

45 http://www.idv.com.cn 山东省皮肤病性病防治研究所 山东省皮肤病医院 药物交叉反应  三甲氧苄二氨嘧啶 : 增加 DDS 血浓度和副作用 ;  利福平 : 增加肝细胞色素酶含量, 增加排泄  乙嘧啶 : 增加分布容量, 降低血清浓度  丙磺舒 : 减少尿排泄, 增加血浆浓度  西米替丁 : 抑制毒性羟胺代谢产物, 增加治疗 / 毒性比.

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