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一、遗传咨询 二、产前筛查 三、产前诊断 四、孕期用药 武汉大学人民医院生殖中心 明 蕾 2013 年 3 月
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出生缺陷 birth defects 出生缺陷指出生前已经存在的结构或功 能异常，包括遗传、环境以及两者的共 同作用 出生缺陷指出生前已经存在的结构或功 能异常，包括遗传、环境以及两者的共 同作用提高人口素质，优生优育
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出生缺陷三级预防出生缺陷三级预防 一级干预是防止有缺陷胚胎的形成， 孕前干预； 二级干预是阻止缺陷儿的出生， 产前干预； 三级干预是对有缺陷的患儿进行治疗 三级干预是对有缺陷的患儿进行治疗 一级干预是防止有缺陷胚胎的形成， 孕前干预； 二级干预是阻止缺陷儿的出生， 产前干预； 三级干预是对有缺陷的患儿进行治疗 三级干预是对有缺陷的患儿进行治疗
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一、遗传咨询 Genetic Counselling 1 、定义： 是由临床医生和遗传学工作者解答遗传病患 者及家属提出的有关遗传性疾病的患者及家属 提出的有关遗传性疾病的病因、遗传方式、诊 断、治疗及预防等问题，估计后代再患某病的 概率，并提出建议及指导，以供患者及其亲属 参考
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定义 - 美国国家遗传咨询协会 2006.5 通过对家族史的解释来评估疾病的发生或 再发风险率； 进行有关疾病的遗传、实验室检测、治疗 处理及预防的教育，并提供与疾病有关的 各种可以求助的渠道及研究方向； 辅导促进知情选择和对所患疾病及其再发 风险的逐步认知和接受。
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2. 遗传咨询的对象 夫妇一方患有某种遗传病，需要生育指导 一对夫妇生了一个遗传病患儿，询问再发风 险 婚前或婚后了解到家属中有遗传病病人，担 心子代是否也会患此遗传病 近亲婚配的夫妇，要求给予生育指导 夫妇婚后不育或妻子出现不明原因的习惯性 流要求从遗传学角度寻找不育或流产原因 家庭成员中得了病因不明的疑难杂症，要求 肯定或排除遗传病的可能性
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3. 遗传咨询的内容 确诊某病是否属于遗传性疾病 有无治疗办法，预后如何 后代的复发风险如何
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遗传性疾病：受精卵的遗传物质存在致病 性改变所引起的疾病，具有垂直传递和终 生性的特征 先天性疾病：个体出生后即表现出来的疾 病 家族性疾病：表现出家族聚集现象的疾病
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4. 遗传病再发风险的估计 遗传咨询重点内容 染色体病 单基因病 多基因病 体细胞遗传病 线粒体遗传病
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21 号三体患者产生的机理 21 47,XX,+21 45,XX,-21 同源染色体配对 染色体复制染色体复制 姊妹染色体不分离 46,XX 45,XX,-21 和 47,XX,+21 同源染色 体不分离 与正常配子结合
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二、产前筛查 prenatal screen 产前筛查是指通过经济、简便和较少创伤 的检测方法，从孕妇群体中发现怀疑有某 些先天缺陷胎儿的高危孕妇，进而行产前 诊断，以最大限度减少异常胎儿的出生
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产前筛查的目标疾病 开放性神经管畸形（ NTD) 唐氏综合征（ DS ） 先天性心脏病
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产前筛查开放性神经管畸形 开放性神经管畸形是神经管闭合异常造成的无 脑儿、脊柱裂、脑脊髓膨出总称，发生率约为 2~6‰ 胎儿大多不能成活，即使成活，也存在严重残 疾 病因与孕妇叶酸、 B 族维生素缺乏有关
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AFP 与开放性神经管畸形筛查 正常情况下，母血清 AFP 在妊娠 16 周时达 25ng/ml ，此后每周以 15% 的速度增加至妊娠 30 周。 30~32 周以后随孕周增加而降低 在胎儿 ONTD 情况下， AFP 从胎儿体内大量漏 出，羊水 AFP 含量显著增高，从而使得母血清 中的 AFP 浓度显著增高
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AFP 与 NTD 筛查 最适检测时间孕 15~20 周 AFP 增高的情况有多种，如需确诊的 NTD 病例，还需三维彩超筛查
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B 超产前诊断颅骨缺如、脑膜脑膨出
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无脑儿（ AFP 增高）
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脊柱裂，脊髓膨出
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产前筛查 - 唐氏综合症 唐氏综合征又称 “ 先天愚型 ” ，病因 是多了一条 21 号染色 体。
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发病原因 与孕妇年龄关系密切与环境毒物接触可能有关与叶酸缺乏或四氢叶酸还原酶基因突变，低甲基化可能有关
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唐氏综合征的风险率与孕妇年龄 的关系
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年龄是筛查 DS 的有效指标 DS 的发病率与孕妇的年龄有关，年龄越 大，发病率越高。 凡是 35 岁以上的孕妇都被认为是高危孕妇
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生化指标产前筛查必要性 单以孕妇年龄作为唯一的筛查指标是远远不够的 美国 380 万孕妇统计资料显示， 35 岁以上孕妇的 DS 患儿只占 31% 中国出生缺陷监测中心 2003 统计资料显示 85% 的 DS 患儿发生于 35 岁以下人群
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筛查 DS 的血清指标及血清标记物 PAPP-A （妊娠相关蛋白 A ） AFP （甲胎蛋白） F-βhCG （绒毛膜促性腺激素） μE3 （游离雌三醇） 抑制素 A （ InhibinA ）
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妊娠早期 (9-13 周 )DS 筛查 标记物组合 检出率（ % ） AFP+f-β-HCG58 f-β-HCG+PAPP-A65 f-β-HCG+PAPP-A+AFP67 NT73 NT+f-β-HCG78 NT+f-β-HCG+PAPP-A86 NT+f-β-HCG+PAPP-A+AFP87 NT+f-β-HCG+PAPP-A+uE 3 88
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妊娠中期（ 15-22 周） DS 筛查 标记物组合 检出率（ % ） AFP+f-HCG59 AFP+f-β-HCG58 AFP+f-HCG+uE 3 68 AFP+f-β-HCG+uE 3 68 AFP+f-β-HCG+uE 3+inhibin A 75
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产前筛查方案 总体 : 推荐续惯筛查（孕早期 + 孕中期） 早期行 NT 检查,11-13 +6 天，血浆筛查 中期行三维 B 超筛查和血浆筛查 选择孕早、中期联合筛查
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（三） 产前诊断 Prenatal Diagnosis 又称宫内诊断，是对胚胎或胎儿是否患某 种遗传病或先天性畸形做出准确诊断，以 预防患儿的出生，是预防优生学的重要组 成部份
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产前诊断主要检测内容 主要从以下 4 个方面检测胎儿是否有先天性 的遗传性疾病： 1. 观察表现型 2. 染色体检查 3. 分析基因产物 4. 检测基因
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产前诊断主要检测内容 主要从以下 4 个方面检测胎儿是否有先天性 的遗传性疾病： 1. 观察表现型 2. 染色体检查 3. 分析基因产物 4. 检测基因 用超声、胎儿镜、 X 线、核磁共 振等检查胎儿形状，确定其是 否有畸形。
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产前诊断主要检测内容 主要从以下 4 个方面检测胎儿是否有先天性 的遗传性疾病： 1. 观察表现型 2. 染色体检查 3. 分析基因产物 4. 检测基因 用羊水、羊水细胞、绒毛细 胞或血液等进行蛋白质、酶 和代谢产物的分析，主要检 测某些先天性代谢疾病、血 红蛋白分子疾病或神经管缺 陷等。
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产前诊断主要检测内容 主要从以下 4 个方面检测胎儿是否有先天性 的遗传性疾病： 1. 观察表现型 2. 染色体检查 3. 分析基因产物 4. 检测基因 用 PCR 、 DNA 分子杂交等 DNA 重组技术检测 DNA ，目前主要 应用于地中海贫血、镰状细胞 贫血以及一些单基因疾病的诊 断。
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产前诊断主要检测内容 主要从以下 4 个方面检测胎儿是否有先天性 的遗传性疾病： 1. 观察表现型 2. 染色体检查 3. 分析基因产物 4. 检测基因 用羊水、绒毛细胞或胎儿血细 胞培养，进行染色体核型分析， 主要检出染色体疾病。
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PGD 8cell 绒毛活检 11-13 +6 脐静脉穿刺 26w 后 羊水穿刺 17-21w 产前诊断的方式
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PGD 是产前诊断的一种方式 正常的胚胎移植入母体子宫中 异常胚胎 丢弃
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产前诊断主要病种 一、常染色体显性遗传病 强直性肌营养不良；成人多囊肾； Huntington 病； I 型神经纤维瘤；家族性乳腺癌
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二、常染色体隐性遗传病 镰状细胞贫血； α- 、 β- 地中海贫血； 囊性纤维化（ CF ）； 苯丙酮尿症； α 1- 抗胰蛋白酶缺乏症 产前诊断主要病种
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三、 X 连锁隐性遗传病 隐性遗传病 甲型、乙型血友病； 脆性 X 染色体综合症； Duchenne 、 Becker 肌营养不良 产前诊断主要病种
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产前诊断注意事项： 正确把握适应证 抽取胎儿活体标本属侵入性操作，客观上有一定 的风险。因此，必须有明确的适应症才能进行 在进行操作前应再次与患者夫妇进行术前谈话， 建立互相信任和理解，让对象充分了解即将进行 的操作的必要性、安全性、局限性和可能的风险 性，医患双方签名认同为宜 ( 填写知情同意书 )
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四、孕期用药
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孕妇在妊娠期也会生病，她的用药 ?
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回顾国内外严重药物 致畸性大事件
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典型事例Ｉ： “ 反应停 ” 事件
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1953 年，瑞士诺华制药有限公司的前身 ciba 药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打 算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显 示，沙利度胺没有任何抑菌活性
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在 Ciba 放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂 格兰泰开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢 神经系统的作用，并且发现该化合物具有一定 的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠 反应
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1957 年 10 月，反应停正式投放欧洲市场，不 久进入日本市场，在此后的不到一年内，反应 停风靡欧洲、日本、非洲、澳大利亚和拉丁美 洲，作为一种 “ 没有任何副作用的抗妊娠反应药 物 ” ，成为 “ 孕妇的理想选择 ”
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1960 年，有医生发现欧洲新生儿畸形比率 异常升高，有学者展开了流行病学调查，发 现新生儿畸形的发生率与沙利度胺的销售量 呈现一定的相关性，遂对反应停的安全性产 生怀疑，之后的毒理学研究显示 沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性
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1961 年 11 月格兰泰撤回联邦德国市场上所 有反应停，不久其他国家也停止了反应停的 销售，期间由于沙利度胺有万余名畸形胎儿 出生
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海豹肢畸形儿
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“ 反应停 ” 事件发生 50 年后，在位于德国西部 城市 Stolberg 的公司总部，为一座象征着由于 服用反应停而四肢短缺的新生儿青铜雕像举行 落成仪式
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在开幕式上，德国 Grunenthal 首席执行 官 Harald Stock 发表了公司的这份声明。 雕像题词为： “ 纪念 Contergan 所造成的 一切生生死死。 ” （ Contergan 为当时反应 停在德国销售时所用商品名）
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纪念孕期使用 “ 沙利度胺 ” 出生的 10000 多名海豹肢畸 形患儿
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典型事例ＩＩ： 乙烯雌酚事件
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乙烯雌酚在 50 年代曾被作为治疗先兆流产 的药物而广为应用 60 年代以后，陆续有报道指出，服用过乙 烯雌酚的孕妇，其女性子代在少女期易发生 阴道透明细胞癌，同时也发现孕妇服用乙烯 雌酚对其子女的生殖器官还有致畸影响
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妊娠期安全用药
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妊娠期用药安全，涉及到孕妇自身 的用药安全及药物对胎儿的影响
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药物对孕妇自身的影响 主要涉及药物在体内的吸收、分布、代谢、 排泄等变化，影响到药物剂量、给药途径、用 药周期长短，从而出现药物疗效不佳、体内蓄 积中毒、出现毒副作用或毒副作用加重，对药 物的代谢、排泄器官功能受损等
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药物对胎儿的影响 主要是妊娠早期药物导致的流产、胚胎 停育、胎儿畸形等，妊娠中晚期药物导 致的晚期流产、早产、胎儿生长发育迟 滞、胎儿神经系统发育异常等
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我国没有自己的妊娠期药物分级制度， 主要引用 FDA 的药物分级制度作为妊娠期 用药参考，而 FDA 的药物分级制度也并非 完备，不能对妊娠期临床用药做出严密的 指导
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临床医生对药物安全性积累经验有限， 认为 “ 宁可不用，不可乱用 ” 害怕药物引起胎儿畸形，妇女会主动减 少怀孕后药物的使用，用药后考虑到药 物的致畸性甚至终止妊娠
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美国 FDA 根据药物的致畸性，将药物对胎儿的危险 性等分为 A 、 B 、 C 、 D 、 X5 个级别 A 级为动物和临床数据未显示对胎儿有危害的药物 B ～ C 级一般为灰色区，无充分的临床数据来说明 妊娠期是否适宜用这类药 D 级为药物对胎儿有风险或怀疑药物对胎儿有害， 利可大于弊 X 级为禁用于孕妇的药物
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药物与胎儿畸形
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胎盘不再是将胎儿隔离于致畸药物的 屏障，而是药物通过母体进入胎儿体内 的一种渠道
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药物引起新生儿出现先天畸形取决于 以下因素： 胎儿所处的发育阶段（最为关键） 药物剂量、分子大小、脂溶性及作用 时间
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受精后 2 周，是受精卵进入宫腔，胚泡植入子 宫内膜的时期，在这段时间内，受精卵或胚泡 持续的有丝分裂形成胚胎干细胞，药物对该时 期的影响是 “ 全或无 ” 的效应 即出现两种结局：胚胎受损严重发生流产 危害较轻胚胎自身完全 修复继续生长
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受精后 3~8 周，为胎儿主要器官形成时期， 亦为 “ 致畸高度敏感期 ” ，此时用药可能会 损害已经成形器官的细胞
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受精后 9 周至足月，胎儿器官发育和功能 逐渐完善，但生殖系统和神经系统仍在 继续分化，胎儿若此时暴露于有害物质， 可能会出现早产，低出生体重儿，胎儿 功能、行为异常等
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药物的剂量会对胎儿的致畸性产生影响 如适量的维生素 A 属于 A 类药物，但大剂 量使用时可致畸，属于 X 类药物 有些解热镇痛药小剂量使用时是 C 类药物， 大剂量使用成为 D 类药物
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结论： 妊娠期用药没有绝对的安全期 使用药物需考虑胎儿的发育阶段， 选用作用时间短和最小有效剂量的 药物
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重点内容 遗传咨询（ genetic counselling) 的定义 产前诊断的指征和主要方法
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