液体制剂 Liquid Preparation 基础研究与应用研究的关系.

Presentation on theme: "液体制剂 Liquid Preparation 基础研究与应用研究的关系."— Presentation transcript:

1 液体制剂 Liquid Preparation 基础研究与应用研究的关系

2 液体制剂 本章主要内容 液体制剂的基本概念 表面活性剂的基本特性与应用 增加药物溶解度的方法 液体制剂的防腐 溶液型液体制剂、胶体溶液
混悬剂的性质、制备与质量评价 乳剂的性质，制备与质量评定 液体制剂

3 液体制剂 本章要求 掌握液体制剂的基本概念 掌握表面活性剂的基本特性与应用 掌握增加药物溶解度的方法 掌握混悬剂的性质、制备与质量评价
掌握乳剂的性质，制备与质量评定 熟悉溶液型液体制剂的制法与特点 熟悉液体制剂的防腐 了解胶体溶液的制法与特点 液体制剂

4 一、液体制剂的基本概念 （一）、液体制剂的定义 以不同的分散方法(溶解、乳化或混悬) 使不同的药物（固体、液体或气体）
以不同程度（离子、分子、胶粒、微滴或微粒的形式） 分散于液体介质中制成的液体分散体系 灭菌制剂(注射剂与滴眼剂) 液体制剂的地位；定义的分解 液体制剂

5 （二）、液体制剂的分类 均相液体制剂 以分子、离子状态分散于液体介质中构成均相体系 特点：无相界面，真溶液，热力学稳定体系
1.按分散体系分类 均相液体制剂 以分子、离子状态分散于液体介质中构成均相体系 特点：无相界面，真溶液，热力学稳定体系 包括：低分子溶液（<1nm）、高分子溶液（ nm）、缔合胶体 非均相液体制剂 以微粒（或微滴）形式分散于液体介质中构成非均相体系 特点：相界面，粗分散系，热力学不稳定体系 包括：疏水性溶胶1-100nm、乳剂>100nm、混悬剂>500nm 液体制剂

6 液体制剂的分类 2．按给药途径分类 内服： 合剂、糖浆剂、口服液、乳剂、混悬剂 体表用：洗剂、搽剂 外用： 五官科用：滴耳、滴鼻、含漱剂
直肠/阴道/尿道用：灌肠剂、灌洗剂等 FDA=111种给药途径 液体制剂

7 （三）、液体制剂的特点和质量要求 液体制剂的特点 吸收、作用快、BA好、刺激小、给药途径多、剂量准
稳定性差（物理、化学、生物）、易配伍变化、不方便 液体制剂的质量要求 剂量准确、稳定、无刺激性、具防腐能力 均相液体制剂应均匀、澄明 非均相液体制剂粒径小、均匀，再分散性 口服时口感好，患者易接受 特点或特性重要，因为是剂型选择的依据；分为生物学性质和理化性质 质量要求：产品是设计出来的，QbD; 以前是检验，生产出来的， 液体制剂

8 （四）、液体制剂的溶剂 极性：水、乙醇、甘油、丙二醇、PEG、DMSO等 非极性：脂肪油、液体石蜡、油酸乙酯等
理化性质：介电常数（相似相溶）、渗透压、表面张力、粘度、pH、pKa 其它性质：生理相容性、刺激性、毒性 首选水，其次乙醇、甘油、植物油等 左为表面张力测定仪；右为粘度测定仪 有机溶剂的类别？ 液体制剂

9 二、表面活性剂 （一）、表面活性剂基本概念 定义：凡能显著降低溶液表面张力的物质 结构：两亲性基团，有亲水、亲油基团
亲水基团：羧酸基、磺酸基、氨基或胺基、羟基等 亲油基团：碳氢链等 液体制剂

10 表面活性剂 表面活性剂的分类 1.非离子型 2.离子型 阴离子型：极性基团是阴离子 阳离子型：极性基团是阳离子 两性型： 电荷相反的二种基团
两性型： 电荷相反的二种基团 液体制剂

11 吐温20 (聚山梨酯20)：聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯 吐温80 (聚山梨酯80)：聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯
(二)、常用表面活性剂 吐温类（Tween） 化学名：聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类(聚山梨酯) 特点：非离子型，粘稠、黄色液体，混合酯，亲水，对热稳定, 不受pH影响，应用广,增溶剂、O/W乳化剂 结构有错：n=x,y,z; 中药如鱼腥草注射剂; 多烯紫杉醇注射剂 吐温20 (聚山梨酯20)：聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯 吐温80 (聚山梨酯80)：聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯 液体制剂

12 司盘20（聚山梨坦20）：脱水山梨醇单月桂酸 司盘80（聚山梨坦80）：脱水山梨醇单油酸酯
(二)、常用表面活性剂 司盘类（Span） 化学名：脱水山梨醇脂肪酸酯类(聚山梨坦/脂肪酸山梨坦) 特 点：非离子型，粘稠、油状液，亲油，是混合酯，W/O乳化剂，或辅助乳化剂 例子:乳剂型基质中常用二者:T80+S80,调HLB; 司盘20（聚山梨坦20）：脱水山梨醇单月桂酸 司盘80（聚山梨坦80）：脱水山梨醇单油酸酯 液体制剂

13 常用表面活性剂 聚氧乙烯脂肪酸酯类 通式：R·COO·(C2H4O)n·H 代表：卖泽、聚氧乙烯40硬酯酸酯、Cremophor
特点：非离子型，水溶性，乳化能力很强，O/W乳化剂 聚氧乙烯脂肪醇醚类 通式：R·O(CH2OCH2)n·H 代表：苄泽类、平平加(0) 特点：非离子型，水溶性，O/W乳化剂 Cremophor: CYA口服; 紫杉醇注射剂; 平平加(0): R=18C醇; n=800;醚: 乳剂型基质中有用的; 液体制剂

14 常用表面活性剂 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物 通式：HO(C2H4O)a—(C3H6O)b—(C2H4O)aH
代表：普朗尼克F68(泊洛沙姆 188) 特点：非离子型，亲水性，用途广，增溶能力较弱，O/W乳化剂，可用于静脉给药；HLB值在0.5-30之间，随分子量增加，本品由液态变为固态 国内有生产但不是注射用，注意注射受限！ 例子:注射用脂肪乳输液中有用的;BASF F127是温敏凝胶; 液体制剂

15 常用表面活性剂 硫酸化物 通式：R-OSO3-M+ 代表：十二烷基硫酸钠(月桂醇硫酸钠，SDS)等
特点：阴离子型，乳化性很强，稳定，有刺激性，主要外用 季铵类(阳性皂) 代表：苯扎溴铵(新洁而灭)等 特点：阳离子型，水溶性大，稳定，表面活性及杀菌作用强，用于杀菌、防腐 溶出试验中多用; 硝酸咪康唑乳膏有用 美帕曲星属于抗真菌药， 肠溶片：每片50000单位。阴道片：每片25000单位。 含十二烷基硫酸钠促进吸收! 我们做过的的鼻喷剂含有;二种作用 康鼻素喷鼻剂:盐酸去氧肾上腺素、苯扎溴铵、佛手油等 原来,第一节在此结束! 液体制剂

16 常用表面活性剂 卵磷脂 结构： 磷酸型阴离子+季铵盐型阳离子+疏水基团
特点：天然两性离子型，透明或半透明黄色油脂状，不耐热，易水解。不溶于水，对油脂乳化性强，可用于IV 组成：大豆磷脂与卵黄磷脂，组成十分复杂 用途：脂质体，脂肪乳剂等 是脂肪乳的主要乳化剂! 液体制剂

17 （三）、表面活性剂的基本性质 1.形成胶束 饱和吸附现象
疏水基团自发结合在一起，亲水基团指向水，n个表面活性剂分子缔合成胶束(Micelle) 特点：自发进行、热力学稳定体系 液体制剂

18 表面活性剂的基本性质 临界胶束浓度(CMC) critical micelle concentration
表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度称为临界胶束浓度 CMC是形成胶束的难易程度的量度 使溶液理化性质急剧变化，如电导、渗透压、表面张力等 故可借此测定CMC 高分子胶束!CMC很低!分子量越大,越易形成胶束 液体制剂

19 表面活性剂的基本性质 胶束的结构与形状 达CMC后，胶束呈球形 浓度↑，缔合度↑，出现圆柱形、六角柱形、板状、层状 胶束的特性
核-壳结构，可包裹、插入、镶嵌极性不同的分子与基团 油：指亲油环境 液体制剂

20 表面活性剂的基本性质 2.亲水亲油平衡值 定义 表面活性剂的亲水、亲油基对水、油的综合亲合力称为亲水亲油平衡值（HLB值）
HLB：hydrophile-lipophile balance HLB值的确定 液体石蜡的HLB值定为0 十二烷基硫酸钠的HLB值定为40 其它HLB值为0-40 HLB值大，亲水性强，反之则小 相对值; 液体制剂

21 表面活性剂的基本性质 混合表面活性剂的HLB值 HLBA·WA + HLBB·WB HLB = ————————— WA + WB
WA、WB表示非离子型表面活性剂A、B的量 液体制剂

22 表面活性剂的基本性质 3．克氏点与昙点 克氏点 温度升高，离子型表面活性剂溶解度增大 克氏点：使离子型表面活性剂溶解度急剧增加的温度
克氏点对应的浓度，就是该温度下的CMC 意义:在此温度(浓度)下,胶束开始形成!,大于此温度/浓度,溶解度大大增加 液体制剂

23 表面活性剂的基本性质 起昙与昙点 有聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂，温度↑某点，溶解度↓↓，混浊，起昙
温度↓低于此温度时，溶液由浊变清，此相变温度称为昙点 起昙的原因和意义 液体制剂

24 表面活性剂的基本性质 4.表面活性剂的配伍 表面活性剂与原辅料之间 表面活性剂之间 特别是离子型的表面活性剂 5.表面活性剂的生物学性质
对药物吸收、胃排空、生物膜的通透性可能有影响 还可能与蛋白质发生相互作用 毒性与安全性（溶血性、刺激性等） 液体制剂

25 （四）、表面活性剂在药剂学中的应用 1.增溶剂(solubilizers)
增溶：表活剂增大药物在水中溶解度并形成澄清溶液的过程(solubilization) 增溶剂：有增溶能力的表面活性剂 最适HLB：15-19. 意义：增加溶解度 2.乳化剂(emulsifiers) 乳化：在乳化剂存在下一种液体的液滴分散在另一种不互相溶的液体中的过程(emulsifying) 乳化剂：有乳化作用的表面活性剂 最适HLB：3-8(W/O),8-16(O/W) 意义：制备乳化剂 专有名词,与增加溶解度有别! 液体制剂

26 表面活性剂在药剂学中的应用 3.润湿剂(wetters) 润湿：液体在固体表面的铺展(贴附)(wetting)
润湿剂：有润湿作用的表面活性剂 最适HLB：7-9 意义：制备混悬剂、增加药物的溶出或与生物膜的接触 液体制剂

27 三、增加药物溶解度的方法 不少药物的溶解度达不到治疗需求 液体药剂的给药剂量是有限的
定义:在一定温度和压力下，一定量的饱和溶液中溶解的溶质的量(Solubility) 中国药典：按一份溶质在多少份数溶剂中溶解，定义为极易溶、易溶、溶解、略溶、极微溶解、几乎不溶解 液体制剂

28 （一）、影响药物溶解度的因素 1. 药物与溶剂的极性 2．温度 一般药物溶解是一个吸热过程 3．其它因素
1. 药物与溶剂的极性 2．温度 一般药物溶解是一个吸热过程 3．其它因素 同离子效应、离子强度、pH、药物的晶型、粒子大小及分布，等 液体制剂

29 (二)、溶解速度及影响因素 溶解速度 定义：一定的温度和压力下单位时间内溶质溶出的量 意义：是难溶性药物吸收的关键因素
Noyes－Whitney方程 dC/dt=KS(Cs-C) K=D/V L 药物方面：溶解度、粒子大小、晶型等 条件方面: 温度、介质、搅拌 液体制剂1到此为止 液体制剂

30 （三）、增加药物溶解度的方法 1. 制成盐类 某些难溶性有机酸、有机碱类药可用相应的碱或酸制成盐
1. 制成盐类 某些难溶性有机酸、有机碱类药可用相应的碱或酸制成盐 考虑因素：哪种盐最好？溶解度？pH？稳定性？吸湿性？毒性及刺激性, 是否成新药?等 液体制剂

31 （三）、增加药物溶解度的方法 2．应用混合溶剂 水中加入甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇等与水互溶的有机溶剂(潜溶剂，cosolvent) 例子
液体制剂

32 （三）、增加药物溶解度的方法 3 加入助溶剂(hydrotropic agents)
难溶性药物加入第三种物质时，能够增加其在水中的溶解度而不降低药物的生物活性，称此过程为助溶 加入的第三种物质为低分子化合物，称为助溶剂 可溶性络盐、复盐、复合物? 分类：无机物、有机酸及盐、酰胺化合物 例 子 向水的！ 液体制剂

33 （三）、增加药物溶解度的方法 4. 使用增溶剂 增溶机理 药物分别是亲脂, 二亲性的,二头亲水的 液体制剂

34 （三）、增加药物溶解度的方法 4. 使用增溶剂 增溶机理 影响增溶的因素 a增溶剂的种类 b药物的性质 c增溶剂加入的顺序 d增溶剂的用量
碳链愈长，恨水区越大，其增溶量愈大； 非极性药:HLB，亲水性增加，增溶量 弱极性药（如维生素A棕榈酸酯）， HLB,表明亲脂区变小,结果相反 液体制剂

35 四、液体制剂的防腐 (一)、防腐的重要性 防腐（Preservation）: 防止和抑制微生物生长繁殖 液体制剂易被微生物污染而霉变
多含水，或糖、蛋白质等营养物 即使抗生素溶液，仍可能染菌而霉变 液体制剂

36 (二)、防腐措施 减少、防止环境污染 严格控制溶剂与原辅料的质量 处方设计、工艺选择、管理 处方设计：pH调节、加防腐剂
制备过程：操作温度、时间、人员、洁净状态、器具/包材灭菌处理 液体制剂

37 （三）、防腐剂 能够抑制微生物生长繁殖的物质称为防腐剂Preservative 能破环和杀灭微生物的物质为杀菌剂 优良防腐剂的选择条件
用量应很小，无毒性和刺激性 能溶于制剂，并达有效抑菌浓度 性质稳定、不与有效成分发生作用 抑菌活性强，范围广 无特殊气味、味道 用于乳化剂时有合适的油水分配系数 有一定的使用范围:如输液不用! 液体制剂

38 (四)、常用防腐剂 1．羟苯烷基酯类(尼泊金类)（甲/乙/丙/丁酯） 在酸性溶液中抑菌作用较强 烷基碳数增加，抑菌活性增强，
但溶解度降低（丁酯活性最强） 两酯合用具有协同作用（乙丙，乙丁） 易与吐温类、PEG等络合，抑菌性下降 2．苯甲酸及钠盐 在酸性溶液中抑菌作用强（最佳pH值约为4） 用量与溶液的pH值相关 与尼泊金合用，可防止霉变与发酵，适用于中药液体制剂 碘化钾滴眼剂 :碘化钾10～30g ，尼泊金0.3g，蒸馏水加至1000ml。 糖浆剂： 25%的糖浆剂,0.3%苯甲酸钠为防腐剂 盐酸特比奈芬乳膏【配方】:特比奈芬10g，十八醇60g，液状石蜡80g，单甘酯30g，白凡士林40g，乙氧基单甘酯15g，平平加O15g,BHT2,甘油50g，尼泊金乙酯1.0g，蒸馏水加至1000g。 液体制剂

39 常用防腐剂 3．山梨酸 在酸性溶液中作用强（最佳pH值约为4.5） 合用具有协同作用（对霉菌、酵母菌效果好）
不太稳定，与吐温有配伍，有吸咐问题等 4．苯扎溴铵(新洁尔灭) 阳离子型表面活性剂，水溶性 性能稳定、耐酸碱、耐热 无刺激性、对器具无腐蚀作用 5．其他防腐剂 醋酸洗必泰,乙醇（20%）,甘油（30%）,丙二醇,薄荷油等 苯甲醇, 氯叔丁醇, 硫柳汞等 木糖醇口服液：木糖醇的灭菌水溶液， 加有适量的山梨酸。 加替沙星滴眼液:加替沙星3.0g、乳酸 ml、苯扎溴铵溶液 ml、氯化钠9.0g 其它添加剂! 液体制剂

40 小分子药物以分子、离子状态分散在溶剂中制成的供内服、外用的液体剂型
五、溶液型液体制剂 小分子药物以分子、离子状态分散在溶剂中制成的供内服、外用的液体剂型 (一)、溶液剂（solutions） 定义: 药物溶解于溶剂中形成的澄明液体制剂。一般指化学药物的内服或外用的均相澄明溶液。 制法：溶解法、稀释法、化学反应方法 注意：配制方法，添加剂，溶剂的选择, 与合剂、口服液等的区别,等等 溶液型液体制剂：指小分子药物以分子、离子状态分散在溶剂中制成的供内服、外用的液体剂型; 可用不同的溶剂, 不同的包装。 添加剂：抗氧/PH/络合/防腐，助溶/成盐/增溶/CO溶剂，调味/着色 合剂：中药提取/浓缩/溶液或混悬系统，用时振摇 口服液：中药有效成分/按注射剂工艺/澄清/10亳升：生脉饮，四逆汤 液体制剂

41 (二)、糖浆剂(syrups) 定义：指含有药物、芳香物质的浓蔗糖水溶液 分类：矫味糖浆(单-、橙皮-) 药用糖浆(枸橼酸哌嗪-)
单糖浆:纯蔗糖近饱和水 溶液，含蔗糖65%(g/g) 制法：溶解法(热、冷溶法) 混合法（药物+糖浆） 注意：特点，防腐，添加剂, 加药方式，生产(选糖,加热,避菌) 例子： 干糖浆:比重1.313; 冷溶相反! 特点:C大(渗透压大,不长菌)+甜味(矫味);低C长菌; 添加剂同溶液剂; 液体制剂

42 (三)、芳香水剂(aromatic waters)
定义：系指芳香挥发性药物(多为挥发油)的饱和或近饱和水溶液。也可用乙醇和水混合溶剂制成芳香水剂。 制法：溶解法、稀释法、蒸馏法（药材）；多临用前稀释 特点：芳香味，浓度低 应用: 医院制剂, 矫味为主 例子： 以水为主?; 矫味为主；滑石粉为分散剂，吸咐剂, 助滤剂；乙醇不少?因为浓度高,饱和溶液 液体制剂

43 （四）、醑剂(spirits) 定义：一般指挥发性药物的浓乙醇溶液剂，可供内服与外用，用于制备芳香水剂的药物一般均可制成醑剂
制法：溶解法、蒸馏法 特点：乙醇浓度高（60-90%）；挥发油不稳定（氧化、酯化、聚合），密闭，不宜放置过久 分类：治疗剂（樟脑-、芳香氨-）、芳香剂（复方橙皮-、薄荷-） 例子： 浓乙醇为主,C高些:制备时要干燥设备和防水;特点还是芳香;开窍；治疗也行: 霍香正气水? 液体制剂

44 （五）、甘油剂(glycerins) 定义：指药物溶于甘油制成的外用溶液剂 制法：溶解法、化学反应法 特点：黏稠、吸湿，有滋润、长效作用
例子： 液体制剂

45 六、高分子溶液剂 定义：高分子溶于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂 特点：真溶液、均相体系、热力学稳定体系 （一）、高分子溶液的性质
是由其结构特征、大分子量所决定的 分子量在 ，多数104以上 结构上：长链、有嵌段、交替、无序、支链共聚物 亲水性高分子溶液剂/胶浆剂；结构：一级，二级，高级结构； 液体制剂

46 （一）、高分子溶液的性质 １.高分子化合物的溶解特性 溶胀(swelling)：有限溶胀（溶剂分子进入高分子的过程,时间长）
溶解：无限溶胀/溶解平衡 影响因素：溶剂、分子结构 加速溶胀：加热、搅拌（淀粉浆、明胶） 自然溶胀：不加热、不搅拌（胃蛋白酶合剂） 2．溶液中高分子化合物的荷电 荷电原因：解离，吸附，pH改变（如蛋白质）， 一般带负电荷；而琼脂、血红素等则带正电荷 意义：如微囊的制备、稳定性、相互作用等 PH低于PI，H+多，所以NH3+为主，相反，COO-多， 液体制剂

47 高分子溶液的性质 高分子溶液的胶凝 胶凝与凝胶（gelation and gel）： 一定条件下（温度、pH、介质改变等），线性高分子链伸展，相互靠近，产生交联，形成含有大量溶剂分子的网状结构 特点：半固体状，有一定强度、弹性、塑性；胶凝具有可逆性（微囊的制备） 例子： 青光眼、高眼压病 液体制剂

48 高分子溶液的性质 4．高分子溶液的稳定性 关键：水化作用（主要）、荷电
盐析(salting out)：加大量中性电解质或脱水剂（乙醇、丙酮等），可破坏高分子的水化膜，使其脱水、析出。 陈化(aging)：静置可自动凝聚沉淀析出。影响因素包括盐、pH、射线等 5.其它性质 液体制剂

49 （二）、高分子溶液剂的制备 主要的关注点 稳定性因素 溶解特性 例子: 应用 液体制剂

50 高分子溶液剂的制备 溶胶（Sols） 定义：难溶性（药物）微粒分散在水中形成的非均相液体分散体系，
特点：1-100nm，疏水胶体，热力学不稳定体系 溶胶的性质（光学、电学、动力学、稳定性） 制备方法（分散法、凝聚法） 应用：胶态金，胶态汞，胶态银，胶态硫 小于100纳米的不溶性粒子的水分散体；胶体：与亲水胶体溶液有很大的不同；丁铎尔现象；电泳/电渗；布朗运动； 液体制剂

51 高分子溶液剂的制备 溶胶的双电层结构 ξ电位可用来表征胶体溶液的稳定性。 ξ电位越高，胶粒间排斥力越强，溶胶体系越稳定；
当ξ电位降至25mv以下时，溶胶粒子凝聚速度增大，溶胶稳定性下降。 小于100纳米的不溶性粒子的水分散体；胶体：与亲水胶体溶液有很大的不同；测定方法。 液体制剂

52 七、混悬剂(Suspensions) 定义：系指难溶性固体药物的微粒形成分散于液体介质中形成的非均相液体制剂
药物粒子一般在10μm 以下，有的可达50μm，甚至更大 特点：粗分散体系,热力学不稳定体系 适合制成混悬剂的药物 药物的溶解度不能满足剂量要求 在溶液中稳定性差且溶解度又低的药物 为了达到缓释目的 剂量小或毒性大的药物不宜作成混悬剂 液体制剂

53 混悬剂(Suspensions) 混悬剂的种类 大多数混悬剂是液体制剂 干混悬剂 剂型：合剂、洗剂、搽剂、注射剂、滴眼剂、气雾剂、软膏剂等
混悬剂的质量要求 微粒大小应符合用途与给药途径的要求 微粒沉降慢，沉降后不结块，振摇后可再分散 有一定的黏度 外用混悬剂应容易涂布 液体制剂

54 （一）、混悬剂的物理稳定性及影响因素 1.DLVO理论 VT=VR+VA 液体制剂
VT=VR+VA: 总位能=斥力位能(稳定因素)+引力位能(不稳定因素);都是粒子间距离的函数; repulsion, attraction S点:VA>VR,总VT低,疏松聚集,絮凝(絮状),粒间液膜尚存,振可分散;最佳距离(最稳定状态) M点:VR>>VA,VT=VMAX;虽然有利于斥力较大可防聚集,但能量较高不稳定,容易因外界素变化,迅速进入P点;不是最佳位置; P:能量低,吸力大,粒间液体挤出,结为硬块,永久性聚集,不能再分散, 液体制剂

55 混悬剂的物理稳定性及影响因素 2．混悬剂中粒子的沉降速度 stokes定律（近似）： V= 由公式表明：也提示解决稳定性的方法。
V：微粒的沉降速度（cm/s）；γ：微粒半径（cm） ρ1，ρ2：分别为微粒和分散介质的密度（g/cm） η：为分散介质的粘度（g/cm.s）； g：为重力加速度(cm/s2) 由公式表明：也提示解决稳定性的方法。 V与微粒半径γ成正比。 V与密度差成正比。 V与粘度η成反比. GAMA; ROU; ETA 液体制剂

56 混悬剂的物理稳定性及影响因素 2．混悬剂中粒子的沉降速度 其他影响因素 粒径的均匀性: Ostwald Freundlich 晶型： 晶癖：
温度：沉降、絮凝、溶解速度与程度 浓度：浓度高易沉降 S溶解度,R半径; 溶解度与半径有关; r2=r1,S2=S1; 如果r2<r1,S2>S1;lg(S2/S1)>1; 粒子小则溶解度大,不断溶解,大粒子溶解度已达饱和,析出在大粒子表面,粒径不断增加; 液体制剂

57 （二）、混悬剂的稳定剂 1.润湿剂（Wetters） 定义：能改善微粒表面润湿性能的添加剂 作用：增加微粒表面亲水性 最佳HLB值：7-9
常用润湿剂：吐湿类、SDS、泊洛沙姆等 后二种表活剂的HLB不在7-9？ 液体制剂

58 （二）、混悬剂的稳定剂 2.助悬剂(Suspending agents)
机理：增加介质粘度、微粒亲水性，吸附于界面形成保护膜，防止粒间聚集、转晶 品种： 低分子助悬剂（甘油、糖浆） 高分子助悬剂 天然：黄原胶、阿拉伯胶、西黄耆胶、桃胶、琼脂、白及胶、海藻酸、淀粉 合成/半合成：MC、CMC钠、HPC、HPMC、PVP、卡波普、葡聚糖 硅皂土：天然胶状的含水硅酸铝 口服吸收有促进作用! 液体制剂

59 混悬剂的稳定剂 3．触变胶(Thixotropic gel) 触变性流体(thixotropic fluid)
现象：含某些物质的流体，静置时形成网状结构，顷倒或振摇时，网状结构破坏，粘度突然变小，容易流动 特点: 静置时粘度大，微粒不沉降 例子： 液体制剂

60 混悬剂的稳定剂 3.絮凝剂、反絮凝剂(flocculating/deflocculating agents)
絮凝与絮凝剂(Flocculation) 絮凝：加适量电解质(称絮凝剂)使微粒ζ↓，粒间斥力稍低于引力，形成疏松絮状聚集体的过程 意义：经振摇可恢复成均匀的混悬剂 絮凝剂加量：ζ↓20-25mV为度 影响因素：电解质浓度、离子价数 反絮凝与反絮凝剂(Deflocculation) 反絮凝：加电解质(反絮凝剂)使微粒ζ，斥力>引力，阻碍粒间碰撞聚集的过程 意义：不絮凝 影响因素：电解质种类与加量，加量不同引起絮凝或反絮凝 液体制剂

61 （三）、混悬剂的制备 问题：防止结块、良好的再分散性 关键：合理选择、使用稳定剂 1.分散法（Dispersion）
方法：粗粒粉碎，再分散到介质中 干研磨： 亲水性药，（加液研磨），再分散： 加液研磨：疏水性药物，再分散 水飞法：质重、硬度大的药物 设备：研钵、胶研磨等 例子： 液体制剂

62 混悬剂的制备 2.凝聚法(Aggregation, coacervation) 化学凝聚法
两种或两种以上物质经化学反应生成难溶性微粒，再分散 关键因素是稀溶液、激烈搅拌 例子： 物理凝聚法(微粒结晶法) 将热饱和药液，急速搅拌下加到另一冷溶剂中，药物快速结晶，再分散于介质中 关键因素药液的饱和程度、温度、搅拌速度、顷倒速度等 液体制剂

63 （四）、混悬剂的质量评价 1.微粒大小(Particle size) 微粒大小直接影响制剂的质量、稳定性、药效、生物利用度 显微镜法
一般应测定 个粒子才具统计意义，若粒径较均匀可测定200个 本法测定范围 μm 液体制剂

64 混悬剂的质量评价 库尔特计数法 测定原理：管壁有细孔，内外有电极，微粒通过时，引起电阻变化，两侧电压随粒子体积大小而变化，将电压变化信号转换、放大，输出为粒径与分布的数据 特点：方便快捷，粒径范围 μm 其它方法：光散射法等 CP的测定方法： 液体制剂

65 混悬剂的质量评价 2. 沉降容积比(Sedimentation rate) 定义：沉降物容积V与沉降前容积V0的比值
F=V/V0=H/H0×100% 式中V、V0分别为二者的容积，也可分别用沉降物高度H与混悬剂H0代替。F值在0-1之间 测定方法：首先测定一定量的混悬剂的体积V0或高度H0，然后静置一定时间，沉降面相对不在改变时测定V或H，代入公式可求出F。 V和H是越大越好! 液体制剂

66 混悬剂的质量评价 3. 絮凝度（Flocculation value） =F/F=（V/V0）/（V/V0）=V/V
越大，表示絮凝效果越好，混悬剂越稳定 可用于评价絮凝剂，预测混悬剂的稳定剂 液体制剂

67 混悬剂的质量评价 4. 重新分散试验（Redispersion）
测定方法：混悬剂置于100ml具塞量筒内，静置一定时间，然后以20r/min的能速旋转一定时间 评价：沉降物应重新分散，否则视为不合格 5. ζ电位与流变性 (ζ potential and Rheologic property) 液体制剂

68 八、乳 剂(Emulsions) (一)基本概念 1.乳剂的定义
乳剂是指互不相溶的两种液体，其中一种液体以微滴形式分散于另一种液体中，形成的非均相液体制剂 分散相，内相，非连续相 分散介质，外相，连续相 2.乳剂的类型 o/w、w/o、w/o/w、o/w/o 常规乳剂(um)、亚微乳( μm)、纳米乳(微乳，<100nm) 静注、肌注、口服、外用、气雾剂、栓剂 类型取决于: 乳化剂的种类，相体积分数 液体制剂

69 (一)基本概念 3.乳剂类型的鉴别 O/W:白色，无油腻，导电，水可稀释，水性染料使外相染色，油性染料使内相染色，在滤纸上扩散快
W/O: 相反 液体制剂

70 基本概念 4.乳剂的特点 分散度大，吸收迅速，生物利用度高 使油溶性药物剂量准确，使用方便 静注给药后分布快、药效高，具有靶向性
外用可改善渗透性，降低刺激性 乳剂属于热力学不稳定体系 液体制剂

71 (二)、乳剂形成理论 1.降低界面张力作用 W = r S 例子： 2.界面吸附作用
Bancroft规则：与乳化剂亲合性大的一相是连续相 总体积/每滴体积=滴数N; S由公式计算; 液体制剂

72 乳剂形成理论 3.界面吸附作用 单分子膜：表面活性剂降低界面张力，阻碍微滴间的合并，还可使吸附膜荷电，微滴间有静电排斥力
多分子膜：亲水高分子化合物 防止乳粒间的合并，同时可增加分散介质的黏度 固体粉末吸附膜：形成固体粉末吸附膜，有一定的强度，阻碍乳滴的合并 复合凝聚膜：两种物质的极性基相结合，两种物质的极性基与非极性基同时结合 液体制剂

73 (三)、乳化剂的选择与常用乳化剂 1.乳化剂的基本要求 表面活性强，界面张力降至10-4N/cm以下
迅速吸附在微滴表面，形成牢固的膜，防止微滴合并 使微滴荷电，增加微滴间的静电排斥力 增加介质的粘度，有利于乳剂稳定 乳化剂对酸/碱/盐稳定,乳化能力不受温度影响 注射、内服时，安全性好 液体制剂

74 (三)、乳化剂的选择与常用乳化剂 2．乳化剂的选择要点 药物性质，油相种类，乳剂类型，给药途径等 根据给药途径 口服乳剂 外用乳剂
注射用乳剂 根据乳剂的类型 o/w型：HLB值在8-16 w/o型：HLB值在3-8 选择混合乳化剂 调节HLB值：非离子型表面活性剂HLB值具有加和性 改善膜的稳定性; 增加乳剂的粘度 药物： 油不同，需要的乳化剂HLB不同：相图不同！ 液体制剂

75 乳化剂的选择与常用乳化剂 3.常用乳化剂 表面活性剂类 阴离子型（SDS） 两性离子型（卵磷脂） 非离子型（吐温类、司盘类、泊洛沙姆等）
亲水性高分子化合物 阿拉伯胶, 明胶, 西黄耆胶, 杏树胶 其它 固体粉末类 O/W：氢氧化镁、氢氧化铝、皂土、二氧化硅 W/O：氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁 新生皂 液体制剂

76 （四）、乳剂的制备 乳化剂的制备方法 1. 油中乳化剂法(emulsifier in oil,干胶法) 乳化剂分散于油中加少量水初乳
加水至全量 油:水:胶比例=4:2:1(植物油),3:2:1(液体石蜡),2:2:1(挥发油) 胶=阿拉伯胶、阿拉伯胶+西黄耆胶 2. 水中乳化剂法(emulsifier in water,湿胶法) 乳化剂分散于少量水中加油初乳 油:水:胶比例不变 油的粘度低了也难乳化？粘度的与粒度有关？ 液体制剂

77 乳剂的制备 3. 新生皂法（nascent soap method） 含碱的水相+含脂肪酸的油相产生新生皂,形成乳剂 主要用于乳膏剂
脂肪酸=硬脂酸、油酸（植物油） 碱=氢氧化钠（O/W）、氢氧化钙（W/O）、三乙醇胺 4. 两相交替加入法(alternate addition method) 乳化剂+交替加少量的水或油乳剂 乳化剂=天然胶、固体乳化剂、用量较大 例子:积水潭医院做的复方乳剂,不成,因为在室温下制备,新生皂应加热 液体制剂

78 乳剂的制备 5. 机械法(mechanical method) 油:水:胶混合/机械分散乳剂
6. 微乳的制备(Preparation of microemulsion) 一般需要辅助乳化剂 表面活性剂有用量较大：一般占乳剂的12-25% 表面活性剂与油的比例较大：如5：1 表面活性剂的HLB：15-18 液体制剂

79 乳剂的制备 7. 复乳的制备 ( Preparation of W/O/W emulsion) 在复乳中，W/O/W比较常用
可用以制备水溶性药物的乳剂，而且也是制备微球制剂的常用方法之一 液体制剂

80 乳剂的制备 制备乳剂的设备 搅拌机 乳匀机/高压乳匀机（冷/热） 胶体磨 超声分散装置 药物加入的方式 影响制备的因素 液体制剂

81 （五）、乳剂的稳定性 1. 分层（Creaming） 指乳剂在静置过程中乳粒上浮或下沉现象 乳剂分层主要由分散相与分散介质的密度差所引起
一般是可逆的，充分振摇乳粒可重新分散成均匀的乳剂 2. 絮凝(Flocculation) 乳粒聚集成团的现象 乳剂的絮凝发生是乳粒表面的ζ电位降低引起 乳剂的絮凝是一个可逆过程, 乳粒仍保持乳粒各自完整性 液体制剂

82 乳剂的稳定性 3. 转相(Phase inversion) 某些条件的变化而改变了乳剂的类型称为转相 转相受外加物质、温度、相容积比等的影响
乳化剂的性质改变；转相临界点（表2-12） 非离子型受T影响明显：转相温度（PIT） 4. 破乳(Demusification) 絮凝的乳粒进一步合并，并与分散介质分离成具有明显界面的两个液相(油、水)，不可逆 液体制剂

83 外观(均匀、乳白色)、乳滴大小及分布、合并速度
(六) 、乳剂的质量评价 外观(均匀、乳白色)、乳滴大小及分布、合并速度 1. 测定乳粒的粒径 光学显微镜法 库尔特计数器(Coulter counter) 激光散射光谱法(PCS) 电镜法(TEM) 液体制剂

84 乳剂的质量评价 2. 测定乳粒的合并速度 测定合并速度常数 lnN=-kt+lnNO NO：合并前乳滴的总数 N：t时刻尚未合并的乳滴数
液体制剂

85 乳剂的质量评价 3.测定稳定常数 Ke=(AO-A)/A100% Ke: 稳定常数:离心前后吸收值变化%。Ke值越小越稳定
液体制剂

86 乳剂的质量评价 4. 升温法观察乳剂稳定性 先低温（约-5℃），后24小时内升温至40℃，如此重复24次
从5℃于12小时内升至35℃，重复12次 5. 离心法观察乳剂稳定性 药典规定：4000转/分，15分，不应分层 高速离心5分钟，低速离心20分钟, 作为评价与比较的标准 10cm离心管，3750r/min，5小时，相当于1年自然放置效果 有时也需要低温考察 液体制剂