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宫颈疾病规范化治疗流程 北京大学第一医院 赵 健
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HPV流行病学现状 今年10月6日首先公布的诺贝尔生理学或医学奖上，德国人哈拉尔德·楚尔·豪森获诺贝尔奖。人乳头瘤病毒与宫颈癌的关系的明确，使宫颈癌成为目前所有癌症中唯一病因明确、唯一可以早期预防和治疗、唯一可以彻底根除的癌症。
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我们的任务 三阶梯的筛查: 细胞学 → 初筛 阴道镜→助诊 组织学→确诊(金标准) HPV
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HPV 病毒学的基础知识 1.小环状双链DNA 病毒 2.直径50-55nm 3.癌基因E6E7
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X HPV16 HPV 的主要致癌基因 E6 通过抑制 p53而阻断凋亡 E7 通过抑制pRB使细胞周期失控
L1: 主要衣壳蛋白，是疫苗的主要成分 HPV16 L2: 次要衣壳蛋白，是市售抗体的主要识别位点 E2：负性调节E6和E7，维持凋亡和细胞周期的调控。 通常在病毒发生整合（病毒整合时会破坏E2基因的结构）时失活 X E4：结合并破坏细胞角蛋白网，形成挖空细胞的外观
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HPV 病毒学的基础知识 目前世界上已发现的110 余种HPV ,大约35 种型别涉及生殖道感染，约20种与肿瘤有关。根据不同型别HPV 与癌发生的危险性高低分为高危型和低危型2 种。 危险性 型别 引起疾病 高危型 HPV16 ,18 ,31 ,33 ,35 ,39 ,45 51 ,52 ,56 ,58 ,59 ,68 ,73 ,82 等 高度子宫颈上皮内瘤样变(CIN Ⅱ、Ⅲ) 和宫颈癌 低危型 HPV6 ,11 ,40 ,42 ,43 ,44 , 54 ,61 ,70 ,72 ,81 ,cp6108 等 生殖道尤其是阴道下部及肛周皮肤的湿疣类病变和低度子宫颈上皮内瘤样变(CIN Ⅰ)
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HPV 病毒学的基础知识 性接触传播 丈夫阴茎HPV的存在可使妻子宫颈受染的危险增加9倍，相同的HPV亚型可以在性伴侣中检出，与此相反，处女通常是检测不到HPV感染 直接皮肤接触也被认为是主要的传播方式 母婴传播 母亲生殖道的HPV感染也可以传播至她们的婴儿的口腔中
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HPV 病毒学的基础知识 HPV感染后可以激发机体产生特异性体液免疫和细胞免疫。
针对衣壳蛋白L的IgG和IgA中和抗体在病毒感染的早期较为重要， 针对早期蛋白的细胞免疫反应对最终清除病毒可能更为重要。
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HPV 病毒学的基础知识 宫颈癌的预防性疫苗，在经历长达十多年的临床研究后，终获美国FDA批准上市。它包括已净化并且未激活的来自4种最常见的HPV类型的蛋白质：低危型HPV6、11型和高危型HPV16、18型。
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HPV 病毒学的基础知识 目前上市的四价和二价HPV预防性疫苗对已感染此种HPV亚型的女性毫无保护作用，而且也不能防止已接种者感染其它HPV亚型，不过中国食品药品管理局对两家公司提出的注册申请，目前仍在审批之中，但是，中国女性需要适合自己的宫颈癌疫苗。
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HPV分型检测应用（1）------筛查 23 890(筛查人数) 细胞学(-) HPV(-) 21 409 细胞学(+) HPV(-)
488 细胞学(-) HPV(+) 370 细胞学(+) HPV(+) 523 阴道镜检查 533 无病例 发现 发现 3例 发现 59例 发现 114例
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HPV分型检测应用（1）------筛查 北大医院1000例，HPV阳性率75.3%
HR-HPV71.3%; LR-HPV10.6%; M-HPV6.8% 宫颈炎组：63.6%（354/557） CINⅠ %（124/152） CINⅡ %（136/143） CINⅢ %（125/134） 宫颈癌 % （14/14 ——国家十五科研攻关项目
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HPV分型检测应用（1）------筛查 1.欧洲妇产科传染科协会已将HPV的检测列为宫颈癌的普查项目，目前正在进行大规模评估。
2.美国癌症协会也将HPV检测与TCT检查相结合用于30岁以上的妇女普查，两种检查均阴性，每3年复查1次；若HPV阳性，每1年复查1次。 3. 南非检测HPVDNA用于宫颈癌筛查的方法，发现HPV的敏感性相当于或优于细胞学检查。
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HPV分型检测应用（2）------阴道镜适应征
2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests
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HPV分型检测应用（2）------阴道镜适应征
Plummer et al 10058例宫颈癌，8550宫颈鳞癌， 1508宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌 HPV16感染与宫颈癌的相关具有普遍意义 宫颈鳞癌：HPV16占46-63%； HPV18占10-14% 宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌：HPV18占37-41%； HPV16占26-36%。
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HPV分型检测应用（2）------阴道镜适应征
CIN2\3 HR-HPV: 94.0% 常见亚型：HPV16、 33、58、31和52型 Logistic Regression分析：HPV16、33和31与CIN2\3相关，是主要致病型 ——国家十五科研攻关项目
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HPV分型检测应用（3）------ASCUS分层
ASC病例的管理(2006ASCCP) 大于20岁人群 6个月后重复细胞学检查 高危型HPV检测（可以用残留的液基做） 阴道镜检查（40-60%） 2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests
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HPV分型检测应用（3）------ASCUS分层
Shlay J et al. 195例细胞涂片为ASCUS后平均64（12－430）天 行阴道镜检查和HPV检测， 阴道镜异常再行活检结果:高危HPV总阳性率 % CIN I % CIN II-III % Obstet Gynecol,2000;96:410
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HPV分型检测应用（3）------ASCUS分层
316例ASCUS患者中, CINⅡ级以上的阳性检出率为18.99%（60／316）, 宫颈细胞学诊断为ASCUS中,HR-HPV阳性率为68.99%（218／316）， ASCUS 组中HR-HPV阳性患者CINⅡ级以上宫颈病变的检出率高于HPV阴性者，差异有统计学意义（P<0.001）
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HPV分型检测应用（4）------残留的预测
Houfflin De bange V et al LEEP治疗205例CIN2或3的患者 术前：HPV阳性 94.1% 术后：HPV阳性 34.6% 提示：治疗后HPV仍为阳性，复发的可能性大 Gynecol Oncol 2003;90(3):287-92
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HPV分型检测应用（4）------残留的预测
LEEP治疗500例CIN2或3的患者 术前：HPV阳性 94.0% 术后：随访3月HPV阳性 16.6% 提示：治疗后HPV仍为阳性，监测力度要 加大，随访时间6月，12月。
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HPV分型检测应用（5）------指导疫苗的使用
北京市正常人群：23.9% HR-HPV：19.5%，LR-HPV：4.4%，Mixed-HPV：2.0% 分布前10位的亚型：16、58、52、68、CP8304、31、33、59、18and 11。 —国家十五科技攻关项目
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我们的任务 三阶梯的筛查: HPV → 初筛 阴道镜→助诊 组织学→确诊(金标准) 细胞学
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诊断内容和标准描述 病原体 未见上皮内病变 细胞和恶性细胞 其它非瘤 变发现
炎症 放疗 IUD 反应 性改变 诊断内容和标准描述 病原体 未见上皮内病变 细胞和恶性细胞 其它非瘤 变发现 表皮细胞萎缩 子宫切除后的 腺细胞
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诊断内容和标准描述 (一) 鳞状上皮细胞不正常 ⒈ 非典型鳞状细胞 (Atypical squamous cells，ASC) ⑴非典型鳞状细胞, 意义不明 (Atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US) ⑵非典型鳞状细胞，不除外上皮内高度病变 (Atypical squamous cells，cannot exclude HSIL， ASC-H) ⒉ 鳞状上皮内病变 (Squamous Intraepithelial Lesion，SIL)⑴鳞状上皮内低度病变 (Low-grade squamous Intraepithelial Lesion，LSIL) ⑵鳞状上皮内高度病变 (High- grade squamous Intraepithelial Lesion，HSIL) ⒊ 鳞状细胞癌 (Squamous cell carcinoma，SCC)
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我们的任务 三阶梯的筛查: HPV+ 细胞学→ 初筛 →助诊 组织学→确诊(金标准) 阴道镜
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我们的任务 三阶梯的筛查: HPV+ 细胞学→ 初筛 阴道镜 →助诊 →确诊(金标准) 组织病理
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病理学诊断
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病理学诊断
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典型病例
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病例---HPV DNA 分型和细胞学诊断 HPV 18
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病例---阴道镜诊断
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病例---阴道镜诊断
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病例---病理学诊断
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病例---HPV DNA 分型和细胞学诊断 HPV 16
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病例---阴道镜诊断
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病例---阴道镜诊断
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病例---病理学诊断
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病例---HPV DNA 分型和细胞学诊断 HPV（-）
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病例---阴道镜诊断
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病例---阴道镜诊断
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下生殖道HPV感染的干预治疗 HPV的感染是非系统性感染，只局限于最初的感染的部位，感染部位的先天性免疫是阻止感染的第一道防线。主要由局部细胞因子和非特异性的效应细胞，如单核细胞、巨噬细胞和NK细胞。 增强生殖道局部免疫力，可加速对HPV的清除 用避孕套控制HPV在性伴间传播是有效和必要的
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初筛查结果对症处理 1.细胞学（-），高危型HPV（-）: 观察，定期随访。
治疗：有接触性出血、分泌过多影响生活质量的慢性宫颈炎患者，表现为宫颈糜烂、宫颈黏膜增生可以行药物、或/和物理治疗。
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初筛查结果对症处理 2.细胞学（-），高危型HPV16、18、33、31 建议阴道镜，如CIN者按照CIN做相应处理
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初筛查结果对症处理 3.细胞学（-），其他高危型HPV（+）: 观察，定期随访。
治疗：以提高宫颈局部免疫功能为主。例如：干扰素类的药物尤靖安，免疫调节的药物纳可佳等等。
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初筛查结果对症处理
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初筛查结果对症处理 病理结果：挖空改变和湿疣 物理治疗：激光、微波、冷冻
再加药物治疗：例如：干扰素类的药物尤靖安，免疫调节的药物纳可佳等等。
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CIN 1 处理流程ASCCP 2006年CIN处理指南
细胞学结果为ASC－US、ASC－H、LSIL，活检为CIN 1 随 访 重复宫颈细胞学检查 6－12个月 高危型HPV DNA检测 12个月 2次 （－） ≥ASC－US HPV(+) HPV(－) 阴道镜检查 常 规 细 胞 学 筛 查
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CIN 1 处理流程ASCCP 2006年CIN处理指南
治疗的前提：阴道镜检查满意 治疗方法：消融 切除 阴道镜检查不满意：不能行消融治疗 治疗的选择：医生应根据经验、资源、 疗效、患者个体情况等考虑
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CIN 1 处理流程ASCCP 2006年CIN处理指南
诊断性锥切： 阴道镜检查不满意 颈内膜有CIN病变 病人已经治疗过 子宫切除： 不能作为最初的、主要的治疗方法
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CIN 1 处理流程ASCCP 2006年CIN处理指南
细胞学结果为HSIL，AGC－NOS，活检为CIN 1 诊断性锥切或随访 随访前提：阴道镜检查满意;颈内膜（－） 方法：阴道镜＋宫颈细胞学，每6个月，随访1年 2次宫颈细胞学（－）：常规细胞学筛查 随访中重复出现细胞学HSIL，AGC－NOS：诊断性锥切 复习细胞学、组织学、阴道镜图像：按照更改的结果处理
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CIN 1 处理流程ASCCP 2006年CIN处理指南
细胞学结果为HSIL，AGC－NOS，活检为CIN 1： 阴道镜检查不满意： 诊断性锥切（特殊情况除外）
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CIN 1 处理流程ASCCP 2006年CIN处理指南
13-20岁：一年体检一次，随访2年。 如果细胞学≧ASC-US，建议阴道镜 如果细胞学≧HSIL，建议阴道镜活检 不主张检测HPV。 妊娠期：随访而不治疗
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CIN2、3 处理流程ASCCP 2006年CIN处理指南
消融、切除治疗（特殊情况除外） 阴道镜检查不满意：组织学诊断CIN 2，3 不能行消融治疗，推荐诊断性锥切 CIN 2，3：不能仅连续行细胞学和阴道镜随访（特殊情况除外） 子宫切除：不能作为最初的治疗 复发性CIN 2，3：推荐诊断性锥切
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CIN 2、3处理流程ASCCP 2006年CIN处理指南
1高危型HPVDNA检测：6－12月 2细胞学 ： 每6月 3细胞学＋阴道镜： 每6月 高危型HPVDNA（＋）或细胞学≥ ASC－US：阴道镜检查＋颈内膜检查 HPVDNA（－）或2次细胞学（－）常规细胞学筛查，持续筛查20年 不能仅根据HPV（＋）行再次治疗和子宫切除
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CIN 2、3处理流程ASCCP 2006年CIN处理指南
■切除标本 ■颈管活检 ■4-6个月的细胞学 处理 ■ 重复性诊断性切除 ■ 不能进行诊断性切除，可以考虑全子宫切除
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几种例外情况 ■ 13-20 岁少女CIN2 （满意的阴道镜），两年内可行6个 月的细胞学+阴道镜随访。
观察过程中，病变持续或加重，阴道镜活检。 持续2年可以诊断性切除。 ■ 岁少女的CIN3或CIN2（不满意的阴道镜）诊断性切除。 ■ 妊娠期的CIN2,3 ，3个月重复阴道镜检查。仅在病情加重取活检。产后6-8 周评估处理。
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AIS 的处理流程ASCCP 2006年CIN处理指南
全子宫切除： ■无生育要求 ■诊断性切除为AIS 保守性处理： ■切缘净 ■术中颈管活检无CIN或AIS
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AIS 的处理流程ASCCP 2006年CIN处理指南
联合应用6个月一次： ■细胞学 ■ HPV DNA ■ 阴道镜 ■ECC 终生随访（除外子宫切除后）
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HPV是人类癌瘤发病中唯一可以完全确认的致癌病毒。现今的研究甚至可以证实：
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谢谢！
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