心肾综合征 河南科技大学第二附属医院心内科 张桂清.

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1 心肾综合征 河南科技大学第二附属医院心内科 张桂清

2 内容 心肾联合损害的发病现状 心肾联合损害的临床综合症---心肾综合症 心肾综合症的发病机制 心肾综合症的防治

3 20%的冠心病患者合并有CKD， 约50%的CKD患者会发生心血管疾病
CKD+CAD 冠心病 慢性肾脏 疾病 Peter A. McCullough发表在2006年Circulation上的《Chronic Kidney Disease》一文中指出，约50%的慢性肾病患者伴发冠心病，而所有冠心病患者中，约20%伴发有慢性肾病，这提示心肾共病现象是普遍存在的，在治疗选择上应同时兼顾。 Peter A. Mccullough, Circulation. 2006,114:6~7

4 CHF合并肾功能障碍预示预后不良 SOLVD研究显示：GFR<60ml/min/1.73m2者死亡率为 40%
PRIME-2研究显示： GFR<44ml/min与>GFR76ml/min者相比，死亡率高4倍 （RR2.85，P<0.0001） 肾功能障碍与射血分数相比，前者是更强的死亡预测 因素 血肌酐急性升高0.3mg/dl（26.5umoI/L）者： 住院期间死亡率增加6倍，达30%；住院日延长>10天， 增加3倍 Jask, J Card Failure 2003; 9: 227

5 心肌梗死后心力衰竭的发生率与基础GFR有关 CATS研究
Hillege. Eur Heart J 2003; 24: 412 298例前壁心肌梗死随机分为开博通和安慰剂组，治疗 一年，用C-G公式计算GFR（eGFR）,结论如下： eGFR高、中、低组心力衰竭发生率分别为24.0%、28.9% 和41.2%，P<0.01 eGFR<81（67.0±10.1）与>103ml/min/1.73m2者相比， 发生CHF的危险比值为1.86（95% CI， ）P=0.019 心肌梗死时基础GFR低者发生CHF的危险性明显增加

6 定义及背景 2005年，荷兰学者Bongartz等首次提出了“严重心肾综合征”的概念（SCRS）
表现为心力衰竭、肾功能不全、贫血、神经内分泌激活等心肾联合损伤的临床综合征 广义的概念 狭义的概念 心肾损伤常常共存：20-30%的CHD患者合并有CKD 50%的CKD患者会发生心血管疾病 KDOKI(美国肾病协会肾病生存质量指南)指出： 心血管疾病是CKD患者的首位死亡原因，CKD患者10年内患CHD风险>20%；CKD应该被认为是CHD的等危症而进行管理

7 定义及背景 鉴于临床上此类心肾共存且恶性促进的疾病广泛存在 2008年在威尼斯会议上，急性透析质量倡议(ADQI)评估小组结合肾脏病学、重症医学、心脏内、外科及流行病学专家意见，发布共识指出： 定义：CRS是指对于心脏和肾脏，其中莫一个器官的急性或慢性功能异常可能导致另一器官的急、慢性功能异常

8 心肾综合征分型 急性心肾综合征 （CRS Ⅰ型）突发心功能恶化导致的急性肾损害
功能减退

9 心肾综合征的发病机制

10 心肾之间的关系 心脏：是机体循环系统的核心，为机体的循环 提供动力
心脏：是机体循环系统的核心，为机体的循环 提供动力 肾脏：是维持机体水、电解质酸碱平衡的重要器官，担负着机体可溶性 代谢废物的排出 在神经内分泌网络系统的控制下，心肾协调作用维持着血液动力学的稳定

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12 图 急性心肾综合征（ CRS 1型）心肾之间的病理生理相互作用
急性失代偿 缺血性损伤 冠状动脉造影 心脏手术 急性心脏病或干预 急性肾损伤 急性低灌注 氧运送减少 坏死 / 凋亡 GFR降低 ANP/BNP抵抗 生物标志物 肾损伤分子-1 胱抑素 中性粒细胞明胶酶相关蛋白(N-GAL) 肌酐 心排血量降低 血流动力学介导的损伤 灌注降低 静脉压升高 外源性因素 造影剂 ACEI 利尿剂 血管收缩 中毒 自主神经活化 体液介导损害 RAAS活化 Na+H2O潴留 体液因子 利尿钠 分泌细胞因子 Caspase活化 凋亡 内皮细胞活化 单核细胞活化 半胱氨酸天冬氨酸(caspase)活化 体液信号 BNP 免疫介导损伤 图 急性心肾综合征（ CRS 1型）心肾之间的病理生理相互作用

13 图 慢性心肾综合征（ CRS 2型）心肾之间的病理生理相互作用 对损伤的敏感性增加
贫血 Na+H2O潴留 尿毒症溶质潴留 钙、磷异常 高血压 慢性低灌注凋亡 硬化-纤维化 慢性心脏病 CKD进展 损伤并始动肾损害 遗传危险因素 获得性危险因素 心排血量低 亚临床炎症 内皮细胞功能障碍 加速型动脉粥样硬化 慢性低灌注 肾血管阻力增加 静脉压增高 栓塞 贫血、低氧血症 RAAS和自主神经活化 高血压、左心室肥厚

14 图 急性肾心综合征（CRS 3型）心肾之间病理生理相互作用
Na+H2O潴留 容量扩张 前负荷增加 GFR降低 高血压 自主神经活化 RAAS活化 血管收缩 电解质、酸碱和凝血失衡 分泌细胞因子 Caspase活化凋亡 内皮细胞活化 单核细胞活化 体液信号 急性肾损伤 急性心功能障碍 急性失代偿 急性心力衰竭 缺血性损伤 心律失常 心排血量降低 生物标志物 肌钙蛋白 肌红蛋白 髓过氧化物酶 B型利钠肽 肾小球疾病 肾间质疾病 急性肾小管坏死 急性肾盂肾炎 急性尿路梗阻 图 急性肾心综合征（CRS 3型）心肾之间病理生理相互作用

15 图 慢性肾心综合征（ CRS 4型）心肾之间的病理生理相互作用
CKD 1-2期 肾小球间质损害 CKD 3-4期 硬化-纤维化 CKD 5期-透析 平滑肌细胞增殖 内皮细胞功能障碍 LDL氧化 血管钙化 氧化应激 加速型动脉粥样硬化 骨骼重塑 ↑肌肉代谢 ↓食欲 ↑生成脂肪细胞因子 ↑胰岛素抵抗 急性时相反应物质 刺激单核细胞 慢性炎症 污染液体 贫血和营养不良 钙、磷异常 软组织钙化 Na+H2O过度负荷 EPO抵抗 尿毒症毒素 贫血、尿毒症毒素 营养状态、BMI 遗传性危险因素 获得性危险因素 原发性肾病 糖尿病 吸烟 肥胖 高血压 血脂异常 同型半胱氨酸血症 心脏重塑 神经体液异常 缺血性危险增加 左心室肥厚 左室舒张障碍 冠状动脉灌注降低 炎症 冠状动脉和组织钙化 生物标志物 心脏肌钙蛋白 利钠肽 非对称性二甲基精氨酸 缺血修饰白蛋白 急性时相蛋白 血清淀粉样蛋白A C-反应蛋白 图 慢性肾心综合征（ CRS 4型）心肾之间的病理生理相互作用 生成细胞因子 非生理表面

16 Ronco，J Am Coll Cardiol 2008，52：1527
全身性疾病 糖尿病 淀粉样变 血管炎 脓毒血症 脂多糖 / 内毒素 单核细胞活化 细胞因子 肾功能 不全 器官损伤 / 功能障碍 低氧血症 氧化应激 毒血症 血流动力学改变 低血压 ↓灌注压 ↑肾血管阻力 缺血 / 再灌注 自主神经系统活化 神经体液应激 炎症 心力衰竭 内源性毒素 血红素蛋白，抗生素 造影剂 图 继发性心肾综合征（5型CRS）心肾之间的病理生理相互作用 Ronco，J Am Coll Cardiol 2008，52：1527

17 心肾之间的关系 心脏：是机体循环系统的核心，为机体的循环 提供动力
心脏：是机体循环系统的核心，为机体的循环 提供动力 肾脏：是维持机体水、电解质酸碱平衡的重要器官，担负着机体可溶性 代谢废物的排出 在神经内分泌网络系统的控制下，心肾协调作用维持着血液动力学的稳定

18 急性心肾综合征 是CRS中较为常见的类型 研究显示：在急性失代偿性心衰（ADHF）和急性冠脉综合征（ACS）患者中，急性肾损伤（AKI）的发生率分别为24-45%和9-19%

19 AKI的诊断标准 AKI是一种复杂的疾病，涉及多专业学科和多种疾病；对其定义、诊断及临床作用的认识经历过一系列变迁；直到目前为止，尚无广泛接受的定义、诊断标准和分类 2004年，ADQI提出了急性肾衰竭诊断的RIFLE标准，即血肌酐上升超过基线50%-200%，即可诊断，并得到了广泛认可 最近，Mehta RL等修正了RIFLE标准，指出血肌酐上升0.3mg/dl(26.5umol/L)是AKI的标准。并且建议评估AKI出现肾功能下降的时间窗应为入院后48小时内 1. 定义AKI为包括急性肾衰竭的整个疾病谱，肯定了肾功能较小的变化即具有重要的临床意义； 2.诊断标准中肌酐截点的降低带来的后果是，诊断AKI的敏感性升高，更多的患者被纳入到AKI的范围 3.但分析不同研究的预后资料发现，后者的诊断标准可能更具科学性

20 急性肾损伤（AKI）的早期诊断 传统的生物标记物血肌酐值刚超过正常值上线时，肾单位已损伤近50%，不敏感，因此不利于肾脏的早期保护，而且受到的干扰因素较多，如年龄、性别、饮食、药物、肌肉含量等 利用公式估算出GFR，可较准确的反映肾小球损伤的程度 近期关于CRS的早期诊断有了进展，出现了新的肾损伤生物标记物

21 新的AKI生物标记物 中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白（NAGL）
临床实验已经证实NGAL与感染、炎症、肿瘤、肾脏疾病等都有着密切的联系。目前在肾 脏疾病中的研究发现在急性缺血性肾损伤时，NGAL可作为一个敏感的早期预测指标，并对肾脏有保护作用 半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，Cystatin C Cys C是一种非糖基化的碱性蛋白产物，分子量为13559，由120氨基酸组成，是体内最重要的半胱氨酸蛋白酶抑制剂之一。Cys C是人体内的有核细胞产生，生产率稳定，不受个体肌肉量、性别、年龄、肾前因素和慢性炎症的影响,血清Cys C几乎完全由肾小球滤过，被肾小管分解代谢，而不被肾小管重吸收及分泌，预警作用要优于肌酐 NAGL的效用要高于Cystatin C，两者合用可从功能和结构两个方面反映肾脏损伤

22 新的AKI生物标记物 肾脏损伤分子-1（KIM-1） 1. KIM-1是肾脏近曲小管上皮细胞一种跨膜糖蛋白， 属于免疫球蛋白基因超家族
此外，IL-6、IL-8等生物标记分子对AKI及CKD的进程诊断也有帮助

23 心肾综合征的治疗 预防是根本 心肾综合征是近几年才引起临床关注，因此，目前尚无确凿的循证医学证据 心肾综合征的患者又多处于心力衰竭的终末期
利尿剂、ACEI等药物在肾功能不全时，不良反应增加，导致治疗困难

24 心肾综合征的治疗—利尿剂(1) 是目前主要争论的问题，原因如下： 对上述现象的合理解释是： 1、强利尿治疗可伴有肾功能的恶化
2、研究证实：大剂量利尿剂与死亡率增加有关 对上述现象的合理解释是： 是CHF患者预后较差的一个后果，而不是原因； 目前认为，醛固酮拮抗剂的应用还远远不足

25 心肾综合征的治疗—利尿剂(2) 以往的临床试验，由于考虑到患者的安全性，均同时使用利尿剂，缺乏利尿剂的对照生存试验
随着肾功能的恶化，机体对利尿剂的反应下降，导致体液潴留。 口服呋塞米的最大剂量为每天500mg。此时，可改为静脉使用，或更换另一种袢利尿剂 （1mg布美他尼相当于40mg呋塞米） 目前有学者认为：大剂量利尿剂（持续静脉应用袢利尿剂或袢利尿剂与噻嗪类利尿的剂合用）的有效利尿作用，可以改善肾功能；并建议为增加利尿作用，以保护和改善肾功能，可合并使用正性肌力药物，如多巴胺、磷酸二酯酶抑制剂等

26 心肾综合征的治疗—RAAS拮抗剂 RAS阻断剂使血肌酐升高的幅度依赖于肾储备功能与肾自身调节

27 心脏疾病和肾脏疾病的联系 RAS是心肾共病的桥梁 血管内皮功能损伤是心肾共病的共同通路 蛋白尿是心肾共病的重要临床指标
心肾功能均易受血流动力学的影响，血管内皮损害是心肾共病的物质基础 心、肾病变时, 氧化应激及其产物大量形成, 显然是造成了内皮损害的最主要共同基础 蛋白尿是心肾共病的重要临床指标 蛋白尿及慢性肾病时特殊的病理生理状态加速了心血管的损害 微量白蛋白尿既是肾脏损害的指标，也是心血管损害的重要标志 微量白蛋白尿是肾血管内皮损伤而致蛋白漏出，在肾脏血管内皮损害的同时，全身血管内皮也同样受损 林善锬 诊断学理论与实践 ,5(3):

28 ACEI心血管保护作用的循证医学证据 斑块破裂 死亡 ISIS-IV 1993 SAVE 1992
AIRE GISSI SMILE 1995 QUIET HOPE EUROPA 2003 PEACE MI 冠状动脉斑块形成 左室功能紊乱 30 SOLVD prevention 1991 动脉粥样硬化 片子4－7，具体列举了一些研究的结果，这里用彩虹图简单总结一下。 这条彩虹是一个心血管事件链，从最初的危险因素，到冠心病的发生，再到心衰和死亡。 从链中可以看到，ACEI 在事件链的多个阶段都有充分的循证医学证据，所以是一个冠心病预防和治疗的全程用药！（这是与前面金字塔图相呼应的）。 心室重构 内皮功能紊乱 心力衰竭 ACCOMPLISH 2008 ASCOT ADVANCE CONSENSUS 1987 V- HeFT I and II 1991 SOLVD-treatment 1991 危险因素(高血压 血脂异常 糖尿病) 死亡 30

29 ACEI肾脏保护作用的循证医学证据 死亡 ROAD 2007 REIN 1997 大量白蛋白尿 AIPRI 1996
BENEDICT Micro HOPE PREVEND IT 微量白蛋白尿 肾病蛋白尿 30 ESBARI 内皮功能紊乱 终末期肾病 危险因素(高血压 血脂异常 糖尿病) 死亡 30

30 RAAS小 结(1) 无论GFR是否正常，服用RAS阻断剂后GFR均降低，正常者亦可降低20% RAS阻断剂对GFR的急性作用是钟形曲线
ACEI作用于肾小球出球小动脉，使肾小球囊内压下降，导致GRF急性下降并 血肌酐上升，在重度心衰患者应用后约15-30%的患者出现血肌酐升高 （>44.2UMOL/L） 严重心力衰竭应用ACEI后血肌酐升高>30%，停药后降至基础水平 在中度肾功能不全时（血肌酐< UMOL/L），ACEI仍是应用指征 在出现心肾综合征时，若过分担心会加重肾功能恶化而停用RAAS拮抗剂， CHF患者死亡率会增加 已用ACEI者发生失代偿性心力衰竭不是停用ACEI的指征（Butler. Am Heart J 2004, 147: 331），除非伴有心源性休克和急性肾衰竭

31 RAAS小 结(2) 非甾体类抗炎药可抑制前列环素，可削弱肾小球血流自我调节能力，因此， 要避免两者合用 注意监测血钾水平，避免高钾血症
在晚期肾功能不全患者中，目前尚无太多的循证医学证据 在CHF治疗中，现有研究并不能证明ARB优于或等同于ACEI 在肾功能不全时，螺内酯引起高钾血症的危险性增加，限制了其的应用

32 心肾综合征的治疗— 重组人促红细胞生成素（1）
CHF导致贫血发生的机制： （1）减少肾脏产生EPO； （2）干扰骨髓内EPO活性； （3）减少单核-吞噬细胞系统释放铁，影响 HB的生成； （4）阿司匹林引起胃肠道出血； （5）长期服用ACEI，也减少EPO的产生

33 心肾综合征的治疗— 重组人促红细胞生成素（2）
慢性肾功能不全导致贫血的机制： （1）EPO生成减少 （2）血液中存在抑制RBC生成的毒性物质 （3）尿毒素引起RBC寿命缩短 （4）营养不良，缺乏造血物质 （5）急、慢行失血 （6）酸中毒 （7）继发感染 （8）继发性甲旁亢 （9）反复抽血检测

34 心肾综合征的治疗— 重组人促红细胞生成素（3）
研究显示：CHF患者的贫血发生率为2-60%，平均40%左右 研究发现：平均Hb每下降10g/L，CHF的死亡率及住院率增加15-20%；Hb水平从150g/L降至100g/L，则CHF的死亡率及住院率增加2倍 贫血的存在，意味着再住院率增高、住院时间延长、更高的死亡率，医疗花费增加，心功能更差. 这种现象与心血管疾病的危险因素如吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症的危险系数相似 因此，贫血被称为心血管疾病的第5种危险因素

35 心肾综合征的治疗— 重组人促红细胞生成素（4）
研究显示： （1513例糖尿病肾病的临床观察结果） 如果平均Hb>138g/L，则血肌酐水平升高两倍或达到终末期肾病的比例约为20%； 而平均Hb<112g/L，则血肌酐水平升高两倍或达到终末期肾病的比例高达60%

36 心肾综合征的治疗— 重组人促红细胞生成素（5）
众所周知：肾功能不全发展到一定程度，病情的进展与基础肾脏疾病已关系不大，而主要取决于以下两方面因素： （1）由于健存的肾小球压力和流量的增加，导致肾小球进一步硬化，肾单位继续减少； （2）由于肾小管间质缺氧，导致肾间质进一步纤维化和肾小管损害 而贫血可使RBC携氧能力下降，导致肾脏缺血、缺氧以及抗氧化能力下降，造成肾功能进一步恶化

37 心肾综合征的治疗— 重组人促红细胞生成素（6）
综上所述：贫血是心肾贫血综合征的核心，纠正贫血有利于心肾功能的改善，对贫血的早期干预可能减轻心肾功能不全的进展，推迟进入透析的时间

38 心肾综合征的治疗— 重组人促红细胞生成素（7）
研究显示：EPO除了有促进RBC的生成作用外，还有抗氧化、抗细胞凋亡，调节炎症反应、减轻心肾组织损伤和促进血管再生等骨髓造血外的功能 临床研究显示：加用EPO纠正贫血后，能显著改善患者肾功能预后

39 心肾综合征的治疗— 重组人促红细胞生成素（8）
对于心肾综合征患者，在标准抗心力衰竭和抗肾功能不全的基础上，无论是否合并显著贫血，只要血红蛋白低于120g/L，均给予EPO治疗，平均剂量为10000U /w 血红蛋白目标值为135g/L （美国心衰指南）

40 心肾衰竭时的恶性循环及血液滤过的作用 神经体液因子 ↑AngⅡ ↑儿茶酚胺 ↑血管加压素 ↑醛固酮 ↓有效容量 ↓组织灌注 ↓心排血量
↓肾小球滤过率 充血性 心力衰竭 液体隔外状态 水肿 水钠潴留 血液滤过 ↑肾小管重吸收钠 功能性 急性肾衰竭 ↑心房利钠肽 小动脉收缩 ↑细胞因子 心肾衰竭时的恶性循环及血液滤过的作用 Canaud B，AJKD 1996，28（S3）：S67

41 急性肺水肿的处理 病例介绍 男性，75岁，因胸痛加重3小时入院。EKG示急性下壁MI（ST抬高型），急性前壁侧壁MI（非ST抬高型）。5天后出现频发室早、室早二联率。阵发性室速，除颤后转为窦性心律，并给予PEEP、IABP，2周后于旋支及前降支放置冠脉支架，继续PEEP及IABP治疗 入院时血肌酐146umol/L，冠脉造影后血肌酐316umol/L，出现少尿，血浆白蛋白降至25.6g/L，开始用CRRT治疗。间歇出现室性心律失常。并发严重肺水肿，氧分压60.7mmHg，PEEP压力提高至14mmH2O，氧浓度80%。 1小时后静脉输入20％白蛋白200ml，CRRT根据血压、脉博调整脱水量，最大量为250ml/h。治疗后肺水肿明显好转。氧分压升至135.7mmHg，血浆白蛋白升至39.0g/L，PEEP压力降至6mmH2O

42 采取上述措施的依据 20％白蛋白扩容比为1：4，维持时间4-6h 血液透析时白蛋白的半衰期为5h
超滤致低血压的切点0.25ml/(kgmin) JASN 2001, 12:S33

43 治疗前 治疗后

44 急性肾心综合征的治疗 心功能异常是继发的，常由容量过度负 荷、高钾血症或严重酸中毒所致，处理的关 键是早期透析，即所谓的预防透析或肾支持 治疗（renal support）

45 危重病人伴严重AKI者开始肾替代治疗与预后的关系（BEST Kidney研究）
Bagshaw JCrit Care 2009, 24:129 23个国家54个ICU1238例病人，前瞻性观察研究 入ICU后开始CRRT时BUN与Cr的中位数分别为24.2mmol/L和 309μmol/L BUN与Cr <中位数者列为早期组， BUN与Cr >中位数者列为晚期组 入ICU后至CRRT时BUN与Cr变化（△）的中位数分别为3.1mmol/L （0~12.8）和163μmol/L（78~269） △ BUN与△Cr分别<3.1mmol/L和163μmol/L者列为早期组，大于者列 为晚期组 入ICU后开始CRRT时间：早期<2天，延迟2~5天，晚期>5天

46 结 论 分析CRRT开始时间对预后的影响依赖于开始透析的标准 本研究设定的BUN对死亡率无影响，分别为63.4%和61.4%，P=0.48
结 论 分析CRRT开始时间对预后的影响依赖于开始透析的标准 本研究设定的BUN对死亡率无影响，分别为63.4%和61.4%，P=0.48 设定的Cr值（309μmol/L或3.5mg/dl），对出院时存活率无影响 晚期CRRT者，住院时间长，依赖透析者多，可能影响存活率

47 缓慢连续超滤（CRRT） 纠正水钠过度负荷（24h超滤3000～4000ml）减轻前负荷，改善右室功能
影响压力感受器受体，调节AVP释放，减轻后负荷，提高心排血量和水排泄超滤钠浓度与血浆相同，尿钠浓度仅50mmol/L 清除细胞因子 TNF、IL-1、IL-6水平按4分位数分组，最高与最低组死亡率差2倍 减轻神经体液因素因子的负面效应 RAAS、AVP、儿茶酚胺等 存活率75％左右

48 纠正心肾衰竭导致的血流动力学异常，改善症状，防治心肾进一步损伤。不必将全部病理生理参数纠正至正常，维持适当的平衡即可
目标

49 谢 谢