孟 歌 mengge@mail.xjtu.edu.cn 时间： 2013年03月05日 第二章 药物工艺路线的设计与选择 Chapter 2 Design and Selection of Synthetic Routing of Medicine 孟 歌 mengge@mail.xjtu.edu.cn.

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1 孟 歌 mengge@mail.xjtu.edu.cn 时间： 2013年03月05日
第二章 药物工艺路线的设计与选择 Chapter 2 Design and Selection of Synthetic Routing of Medicine 孟 歌 时间： 2013年03月05日

2 主要内容 Section I Introduction Section II Design of the synthetic route
Section III Selection and evaluation of the synthetic routes

3 第一节 概 述 Total synthesis Environmental friendly; Semi synthesis
第一节 概 述 Total synthesis Semi synthesis Pre-clinical:lab Postclinical: economic Industrial productive value Environmental friendly; Biotechnology: Antibiotics Amino acid Vitamin Steroid

4 一、合成路线设计的相关概念 药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类 。
半合成（Semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。 全合成（Total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程 。

5 （一）合成路线设计的基本策略 由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线 。
由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略。

6 （二）工艺路线 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。
在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。 化学合成药物: 此时称为 研究中新药 （Investigational New Drug，IND）ER

7 （三）工艺路线设计与选择的研究对象 1. 即将上市的新药
在新药研究的初期阶段，对研究中新药（Investigational New Drug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。 Pre-clinical: Lab 当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。Postclinical: Economic

8 （二）工艺路线设计与选择的研究对象-2 2. 专利即将到期的药物
药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。 3. 产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。

9 研究具体内容总结 1、对具有活性的天然药物，研究其全合成和半合成路线；
2、对研究出的具有临床应用价值的药物，及时申请专利和合成方法研究，拿到新药证书后，尽快进入规模化生产； 3、对引进或正在生产的药物，为降低成本、或提高产品质量、或降低污染，在工艺上进行改进和革新。

10 Section 2 Design of Synthetic Routing 第二节 工艺路线的设计
一、药物工艺路线设计的基本内容 二、药物工艺路线设计的基本原则与途径 fast： 三、几种药物工艺路线设计方法

11 药物工艺路线设计的基本内容 针对已经确定化学结构的药物或潜在药物 （如IND等）； 研究如何应用化学合成的理论和方法 ；
设计出适合其生产的工艺路线。

12 药物工艺路线设计基本原则与途径 采用有机合成的方法 ----即从剖析药物的化学结构入手，然后针对化学结构特点考虑其合成方法。
同时对药物发现过程、化学结构测定中的一些有关资料及前人的研究情况作必要的调查研究。

13 药物结构剖析原则 分清主次，基本骨架与功能基，以及它们间的结合情况，找出易拆键部位；
考虑主环形成方法，基本碳架的组合方式，功能基和侧链的与引入方法和顺序； 若系手征性药物，需考虑其立体构型和不对称合成等 。 Course design, Retro-synthesis

14 三、药物工艺路线设计方法 第一、类型反应法 第二、分子对称法 第三、追溯求源法 第四、模拟类推法

15 第一、利用类型反应法 1、什么是类型反应法； 2、本方法的适用范围； 3、例①抗真菌药物克霉唑的合成。

16 类型反应法的定义 类型反应法： 一般系指利用常见的、典型的有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的方法。 进一步解释：
如功能基形成的单元反应（功能基的形成、转换和保护合成反应）和特殊反应（人名反应），以及各类物质的通用合成方法等。

17 举例说明 B 傅-克反应：苯环上发生的烷基化、酰基化反应； A 格氏反应： 格氏试剂和醛、酮、酯的加成反应； 格氏试剂RMgX：
醛、酮、酯与格氏试剂反应形成多级醇。 B 傅-克反应：苯环上发生的烷基化、酰基化反应； C 卤化反应：有机化合物中氢被卤素取代的反应（C-X）。

18 2、类型反应法的适用范围 适合于有明显结构特点及功能基结构特点的创新药物或非专利药物；
Without reported synthetic route or ideal methods。

19 3、举例1：克霉唑的合成 抗真菌药物克霉唑(Clotrimazole)(Ⅰ) 可由邻氯苯基-二苯基氯代甲烷与咪唑通过 脱氯化氢、缩合制得：
咪唑（Ⅲ） 邻氯苯基-二苯基氯代甲烷（Ⅱ） 中间体（Ⅱ）的合成是关键

20 中间体邻氯苯基-二苯基氯代甲烷（Ⅱ）的合成：
文献报道的合成途径： 用邻氯苯甲酸乙酯（Ⅳ）+ 溴苯 进行格氏反应→叔醇(Ⅴ)，再经氯化制得（Ⅱ） 优点：产品质量好； 缺点：Grignard试剂，要求高度无水操作，原材料和溶剂质量要求严格，需安全措施，生产受到一定的限制。

21 Improvement Methods 以邻氯苯基三氯甲烷为原料的合成工艺路线 以邻氯苯甲酸为原料的合成工艺路线
类型反应法：傅-克反应；卤化反应。

22 А、从邻氯苯基三氯甲烷的工艺 参考的类型反应为： 傅-克反应 四氯化碳 苯 三苯基氯甲烷

23 合成路线－A Synthetic Route-I
氯化 傅-克反应 邻氯甲苯 优点：路线间捷，收率良好； 缺点：氯化不仅温度高(180℃),而且尾气中未反应的Cl2含量也高，消耗大大超过理论量，并需采取安全措施处理尾气，增加了成本。

24 以邻氯苯甲酸为原料的工艺 优点：条件缓和，收率较高，4步总收率为理论量60% 缺点：合成步骤较长; Synthetic Route -II
二次氯化 二次F-C 优点：条件缓和，收率较高，4步总收率为理论量60% 缺点：合成步骤较长;

25 4、举例2：头孢菌素类抗生素 头孢菌素类抗生素的原料 7-ACA 7-ADCA Recall：first 3-，then 7-
7-Acylation method： Chloride，mixt anhydride，active ester，carboxylate acid。

26 Reagents used for 7-introduction
Chloride: R2COX; Mixed anhydride: R2COOCOR3 ; Active ester: R2COOR3 ; Carboxylate acid: R2COOH

27 Cephradine 头孢拉定 7-ADCA: Chloride method；

28 Ceftriaxone 头孢曲松 Raw material：7-ACA: active ester Side chain acid
2-mecapto- benzothiazole General Method

29 第二、分子对称法 Molecular symmetry
药物或其中间体的分子对称性种类： Two kinds 1、Typical symmetry: 具有典型分子对称结构的化合物； 2、Latent symmetry: 表面看来不具对称结构，仔细剖析具有对称性.

30 Usage of symmetry 1 by symmetry；可由两个相同的分子经过一步化学反应合成制得。
2 by symmetry；same two parts of the molecule could be built up in a same step at the same time。 That is the Molecule Symmetric Method.

31 1.具有典型分子对称结构的化合物 e.g. : 雌激素类药物 己烯雌酚 Diethylstilbestrol;
己烷雌酚 Hexestrol. 二苯乙烯类衍生物

32 分子对称法的实例分析（1） 乙烷雌酚的合成路线
分子对称法的实例分析（1） 乙烷雌酚的合成路线 水合肼 Reduction 3,4-双对氯氨基己烷 己烷雌酚 2 moleculars of p-nitro-benzylpropane are reduced by hydrazine hydrate under KOH, as well as condensation, the product undergoes diazonization and hydrolysis to give Hexestrol.

33 分子对称法的实例分析（2） ——骨骼肌松弛药肌安松（paramyon，2-22） 内消旋3,4-双(对-二甲胺基苯基)已烷双碘甲烷盐

34 分子对称法的实例分析（3） —川芎嗪（ligustrazine，2-23） 从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛。
根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2（2-24）为原料，经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合，再氧化制得（2-23）。

35 分子对称法的实例分析（4） ——姜黄素（Curcumin，2-38） 食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用 。
2,4-戊二酮（2-39）和香兰醛在硼酐催化下，应用Claisen-Schmidt反应一步合成。

36 2. 具有潜在对称结构的化合物 For example: anti-leprotics Clofazimine
氯法奇明的工艺设计 Analysis 吩嗪亚胺环的2,5- 有相同的取代基 双分子的 N-对氯苯邻苯二胺

37 Synthetic Route of Clofazimine
缩合反应 N-对氯苯基邻苯二胺 2-对氯苯胺基-5-对氯苯基-3,5-二氢-3-亚胺基吩嗪 加压反应 Clofazimine-TM

38 第三、追溯求源法 1、什么是追溯求源法 2、追溯求源法的适用范围 3、实例分析 4、碳架的形成和官能团的运用

39 Retro synthesis analysis
1、什么是追溯求源法 Definition：从最终产品的化学结构出发，将其合成过程一步一步的逆向推导进行寻源得方法，称为追溯求源法； 追溯求源法又称倒推法或逆向合成分析。 Retro synthesis analysis

40 逆合成分析方法 逆合成（Retrosynthesis）的过程是对目标分子进行切断（Disconnection），寻找合成子（Synthon）及其合成等价物（Synthetic equivalent）的过程。该方法，由E.J. Corey于1964年正式提出。 切断（Disconnection）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。 切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式 或电正性、电负性形式，后者更为常用。 切断部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。

41 合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。
合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。 以抗真菌药物克霉唑为例：

42 逆合成方法的基本过程 化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。
化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。 目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。

43 合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。
重复上述过程，直至得到可购得的原料。

44 克霉唑的合成工艺路线设计

45 克霉唑中间体的其它合成路线

46 Retro synthesis analysis
最终产品的化学结构 （药物最后一个结合点） ↓ 考虑前一步的中间体 这步中间体经过什么反应制得 不断逆向切断、连接、添加、消除、重排和功能基互换 直至追溯到最后一步前驱物质（即起始原料）为止 Raw material: 起始原料 Raw material should be easily available chemical material, intermediates, side products, or natural product with resonalbe price.

47 2、追溯求源法的适用范围 ▲有机化合物中具有碳-杂键的结构，如 C-N, C-O, C-S键等，从这些易拆键入手，选择结合点，然后追溯求源最后到已知的简单的起始原料，进而设计出药物的合成路线。 ▲对于分子中具有较为复杂的基本骨架结构和多功能基的药物，可从易拆键入手，寻找结合点，分别合成基本骨架，并逐步引入各个功能基。 ▲追溯求源法也适合于分子中含有C≡C、C＝C、C－C键化合物的设计。

48 Example: Synthesis of Econazole
益康唑 : Anti-fugus Drug

49 Typical Reaction: 2-F-C instead of Grignard Reaction
Review: Clotrimazole Typical Reaction: 2-F-C instead of Grignard Reaction

50 虚线 a 处断开：C-O键 Feature： First C-N bond; then C-O bond.

51 虚线 b 处断开：C-N键 Drawbacks：
Feature： First C-O bond then C-N bond Drawbacks： 1-(2,4-二氯苯基)-2-氯乙醇会发生自身分子间的烷基化反应，副产物增多，使中间体(2-32) 的收降低。 1-(2,4-二氯苯基) -2-氯乙醇

52 Conclusion-1 C－O键与C－N键的形成的先后次序不同，对合成产生较大的影响。
2. 采用先形成C－N键，然后再形成C－O键的a法连接装配更为有利。

53 中间体:1-(2,4-二氯苯基)-2-氯乙醇 仲醇可由相应的酮还原制得，其前体化合物为α-氯代-2,4二氯苯乙酮， 可由2,4-二氯苯与氯乙酰氯经傅-克反应制备。 2-chloro-1-(2,4-di chlorophenyl)ethanone 2-chloro-1-(2,4-di chlorophenyl)ethanol 2-chloroacetyl chloride

54 中间体2,4-二氯苯的合成 1,3-Dinitrobenzene 1,3-Diaminobenzene
1,3-Dichlorobenzene

55 益康唑的合成路线

56 Conclusion-2 在设计合成路线时，碳架的形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对独立但又相互联系，因为碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来。 通常碳-杂键为易拆键，因此先合成碳-杂键，然后在建立碳-碳键。

57 第四、模拟类推法 Analogue Deduction
 1、什么情况下用此种方法进行工艺路线的设计 ——药物结构比较复杂; ——文献资料中无现成合成方法; ——文献资料中虽有但不适用于工业化生产。 例: 盐酸黄连素工艺路线的设计 就是模拟巴马汀的合成方法做出的。

58 模拟类推法的基本内容与注意事项 模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。 在应用模拟类推法设计药物合成工艺路线时，还必须与已有方法对比，注意比较类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于适当的类比和对有关化学反应的了解。

59 2、应用模拟类推法的要点 模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。
喹诺酮类化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯胺为原料，构建吡酮酸环。 如: 诺氟沙星和环丙沙星的合成工艺对比;

60 诺氟沙星的合成工艺

61 环丙沙星的生产工艺

62 合成方法分析 构建方法是在诺氟沙星（norfloxacin，2-85）和环丙沙星（ciprofloxacin，2-86）等早期品种的合成经验基础上发展而来的，是典型的模拟类推法的应用实例， 下面以喹诺酮类抗菌药新品种氟罗沙星（fleroxacin，2-87）和加替沙星（gatifloxacin，2-88）的合成工艺路线为例，讨论构建吡酮酸环的两种主要方法。

63 氟罗沙星和加替沙星的类比分析

64 取代芳胺与取代丙二酸二乙酯缩合 取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合成环法合成诺氟沙星和氟罗沙星：

65 氟罗沙星的合成工艺

66 加替沙星的合成工艺-1

67 取代芳环上的亲核取代反应 取代芳环上的亲核取代反应成环法合成环丙沙星和加替沙星

68 加替沙星的合成工艺-2

69 工艺路线的改进 特别在成环工艺改进很大： 由2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为起始原料，后四步总收率可达94.5%

70 Synthesis route

71 环丙沙星的生产工艺（改进）

72 （二）模拟类推法的实例分析（2） 祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素的合成工艺
祛痰药杜鹃素（Farreol，2-70）和紫花杜鹃素（Matteucinol，2-71）都属于二氢黄酮类化合物。因此，可模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设计。 结构中存在的甲基和羟基，显然是分子骨架形成前就已具备的。 它们可采用相应的酚类与苯丙烯酸或苯丙烯酰氯进行环合；也可用相应的酮类化合物，经查尔酮类中间体（2-72）制备（2-70）和（2-71）。

73 杜鹃素和紫花杜鹃素

74 第三节 药物合成工艺路线 评价与选择 一、药物合成工艺路线的评价标准 理想的药物合成工艺路线应该是: ① 合成途径简洁;
② 所需的原辅材料品种少且易得; ③ 中间体容易提纯，最好是多步反应连续操作； ④ 反应在易于控制的条件下进行; ⑤ 设备条件要求不苛刻理; ⑥ “三废”少且易于治理; ⑦ 操作简便; ⑧ 收率最佳、成本最低、经济效益最好。

75 例：布洛芬的合成路线有26条之多 ① 以4-异丁基苯乙酮为原料：11条路线 ② 以异丁基苯为原料： 7条路线
② 以异丁基苯为原料： 条路线 ③ 以4-异丁基苯丙酮为原料：3条路线 ④ 以4-溴代异丁基苯为原料：4条路线 ⑤ 以4-异丁基苯甲醛为原料：1条路线 ⑥ 以4-异丁基甲苯为原料： 11条路线

76 以4-异丁基苯乙酮为原料-11

77

78 以异丁基苯为原料直接形成C-C键-7 路线3 简便

79 以4-异丁基苯丙酮为原料-3条路线 需特殊试剂

80 以4-溴代异丁基苯为原料-4 需特殊设备或试剂

81 以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原料

82 合成路线的对比、分析、选择 六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物都是以它为原料合成的。
从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以异丁基苯直接形成C-C键的第3条路线最简洁。 从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异丁基苯乙酮为原料的Route3被认为工业化路线。 总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问题。

83 二、药物合成工艺路线的选择 选择工艺路线时应考虑以下四大问题： （一）化学反应类型的选择； （二）合成步骤和总收率； （三）原辅材料的供应；
（四）原辅材料更换和合成步骤改变。

84 （一）化学反应类型的选择

85 “平顶型”和“尖顶型”反应示意图 研究和生产中希望那一种呢？ “平顶型”反应，尽量避免“尖顶型”反应！

86 属“尖顶型”反应，原料剧毒但低廉，收率好。
如：在芳环上引入醛基（或甲酰基） 有下列多个化学反应可供选择采用: （1）Gattermann反应 （2）Gattermann－Koch反应 属“尖顶型”反应，原料剧毒但低廉，收率好。

87 （3）Friedel－Crafts反应：甲酰氯为酰化剂 （4）Friedel－Crafts反应：二氯甲基醚类为酰化剂
甲酰化人名反应 （3）Friedel－Crafts反应：甲酰氯为酰化剂 收率：50％～78％ （4）Friedel－Crafts反应：二氯甲基醚类为酰化剂 收率：60％左右

88 收率：30％～35％，反应时间20h，副反应多，产品易聚合，收率低
甲酰化人名反应 （5）Vilsmeier反应 收率：70％～80％ （6）三氯乙醛在酚的对位引入醛基 收率：30％～35％，反应时间20h，副反应多，产品易聚合，收率低

89 甲酰化人名反应 （7）Duff反应 收率：15％～20％ 属“平顶型”反应，反应条件易于控制

90 总 结 在初步确定工艺路线后，在制定化学制药实验研究方案时，必须作必要的考察，阐明所组成的化学反应类型是“平顶型”还是“尖顶型”，
甚至还需要设计有极端性和破坏性试验，探讨属于哪一种反应类型，为设备设计提供必要的数据和条件。

91 二、合成步骤和总收率 1. 选择的工艺路线应当是合成步骤少、操作简便、各步收率最高的路线。
1. 选择的工艺路线应当是合成步骤少、操作简便、各步收率最高的路线。 ▲ 在“直线方式” 和“汇聚方式”两种装配方式中，尽量采用“汇聚方式”； ▲ 把收率高的步骤放在最后。

92 2.各步反应还要考虑操作工序 （1）有的反应，从反应式来看步骤很多，但是 操作工序不多； 如 几个反应可以在一个反应釜中进行
（2）有的反应，从反应式来看很简单，但是操 作控制要求严格，操作工序多； 如: 硫酰合成硫酰胺的反应 SO2Cl→(NH)2SO2 ☆ 操作工序的繁简——牵扯到设备投资、厂房建筑的问题，在选择工艺路线时应与其它因素加以综合考虑。

93 3. 次序颠倒；产物相同 3.同一条合成路线，有时其中的某些单元反应次序可以颠倒，而最后都得到相同产物时；
从收率角度看，应把收率低的单元反应放在前头，把收率高的放在后头，这样做符合经济原则，有利于降低成本（因为越往后边越接近成品） ☆ 最佳安排要通过实验和生产实践验证！

94 ★前提：没有稳定的原辅材料供应就不能组 织正常的生产！
三、原辅材料的供应 ★前提：没有稳定的原辅材料供应就不能组 织正常的生产！  1、选择工艺路线时——首先应考虑每一条合成路线所用的各种原辅材料的规格、供应及来源情况； 2、选择工艺路线时——同时还要考虑原辅材料价格、贮存及运输方面的问题。 “基本要求” 是利用率高、价廉易得。 “利用率”，是指化学结构中骨架和官能团的利用程度；与原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反应有关。

95 充分的前期准备工作 1. 对不同合成路线所需的原料和试剂作全面地了解，包括理化性质、相类似反应的收率、操作难易以及市场来源和价格等。
2. 有些原辅材料一时得不到供应，则需要考虑自行设计工艺，进行原料生产，以便自给自足。 3. 对于准备选用的合成路线，应根据已找到的操作方法，列出各种原辅材料的名称、规格、单价，算出单耗(生产lkg产品所需各种原料的数量)，进而算出所需各种原辅材料的成本和原辅材料的总成本，以便比较。

96 Example 甲氧苄啶(trimethoprim)是TMP是一种重要的磺胺药物增敏剂，是抗菌药SMZ的主要活性成分。其合成的重要中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛(2-109)，按其原辅材料供应可有两种方案。

97 1)以鞣酸为原料的合成路线分析 鞣酸(单宁酸，tannic acid，2-110)是中药五倍子主要成分，我国原料来源充足，制备简便，价格便宜。鞣酸水解制备3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯(2-111)收率可达95％以上。由3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯(2-111)经3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼氧化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛。 五倍子为倍蚜科昆虫角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的盐肤木、青麸杨或红麸杨等树上形成的虫瘿

98 2)以香兰醛为原料 木质磺酸钠经氧化可得香兰醛。木质磺酸钠资源丰富、价格便宜，值得开发利用。

99 由香兰醛合成3,4,5-三甲氧基苯甲醛 香兰醛经溴代、水解可得5-羟基香兰醛，甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛。溴化、水解和甲基化三步反应的收率分别为99.4%， 83.3%和90%，总收率为74.5%。该路线收率高，步骤最短。

100 四、原辅材料更换和合成步骤改变 1.为发展生产技术，必须不断对药物工艺路线中原辅材料和合成步骤进行研究改变；
例1 ：氟罗沙星的合成中第三步中间体的合成； 例2：抗结核病药——异菸肼的生产。 2. 在合成步骤的研究中，有时可采用“一勺 烩”（或“一锅合成”）工艺。

101 例1：氟罗沙星 例1：国家二类新药氟罗沙星合成中第三步中间体的合成
第二步中间体环合物（吡酮酸）在DMF、无水 碳酸钾中与1-溴-2-氟乙烷反应生成三步中间体 （N-上引入氟乙基-CH2CH2F）

102 原工艺路线及其问题 在环合物中投入无水K2CO3及DMF，在110℃下搅拌溶解1h，降温至40℃，投入1/4量的氟溴乙烷，搅拌1h，再投入1/4量的氟溴乙烷，搅拌1h，再投入1/2量的氟溴乙烷，升温至70℃，继续反应2h，最后升温至105℃→回流反应7h，再升温至115℃→回流反应2h，然后降温至90℃，趁热抽虑，滤液冷冻降温8h，滤饼干燥烘干,即得中间体(III)，85%。 Problem: 由于氟溴乙烷价格较高，为1700元/Kg，上述路线氟溴乙烷的单耗为3.5Kg/Kg，这样生产1Kg产品仅氟溴乙烷的成本即达5950元。 如何降低氟溴乙烷的单耗，成为本产品的一大课题。

103 改进的新工艺路线 经过实验，在原反应中将碳酸钾的量降低一半，以碘化钠代替，最后成品中氟溴乙烷的单耗降至1.5Kg/Kg，降低了2.0Kg/ Kg，仅此一项降低成本3400元/公斤。 更新的工艺--用氟氯乙烷代替氟溴乙烷，使原料成本大幅度降低。

104 例2：抗结核病药—异菸肼的生产 以4-甲基吡啶为原料的旧工艺路线：
4-甲基吡啶经氧化得异菸酸,酸催化酯化得异菸酸乙酯, 加热下与水合肼进行酰肼化反应得异菸肼, 分析: ① 第一步反应氧化剂采用KMnO4,耗用量大，生产成本高；且反应不易控制，经常发生溢料现象； ② 此反应系间歇操作，劳动强度大，劳动生产率低。 上述特点，制约了生产的发展。

105 4-甲基吡啶经氨氧化反应得4-氰基吡啶,水解为异菸酰胺,加热下与水合肼反应得异菸肼。
改进的新工艺路线 4-甲基吡啶经氨氧化反应得4-氰基吡啶,水解为异菸酰胺,加热下与水合肼反应得异菸肼。

106 新路线特点分析-1 ① 氨氧化反应采用五氧化二钒(V2O5)和二氧化钛(TiO2)催化剂，二者可以制成条状催化剂，活化后，投入反应塔中，加热至预定温度，把一定配比的4-甲基吡啶、氨气、水、和空气通入反应塔进行反应。冷却反应气，即得4-氰基吡啶，收率达92%，转化率达99～100%。 ② 所得氰基吡啶溶入水后，在一定温度下通过一装有二氧化锰的玻璃柱，可得异菸酰胺水溶液，浓缩、冷却、结晶得产品，收率达99%，转化率在96%以上。

107 新路线特点分析-2 ③ 异菸酰胺再和水合肼在108℃反应1h，即得到异菸肼，收率在88%以上，转化率达100%。
——这一新工艺路线的采用，不仅使收率有较大幅度的提高，成本下降很多，而且氨氧化反应可以连续进行，大大提高了劳动生产率，降低了劳动强度。

108 2.“一勺烩”工艺 什么样的反应步骤采用“一勺烩”工艺？
在合成反应中，若一个反应所采用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一反应罐中进行,称“一勺烩”，或“一锅合成” （One pot preparation）。

109 （2）进行“一勺烩”工艺的前提 必须弄清出各步的反应历程和工艺条件，进而了解对反应进程的控制手段，副反应产生的杂质及其对后处理的影响，以及前后各步反应的溶剂、pH、副产物间的相互干扰和影响。

110 例：β-乙氧羰基丙酰氯的合成 β-乙氧羰基丙酰氯：十四元环大环内酯类抗生素红霉素琥珀酸乙酯半合成的中间体。
该药是由红霉素和3-氯甲酰丙乙酯在含有碳酸氢钠的无水丙酮中而制得，本品为白色结晶性粉末，无臭，无味，熔点109～110℃。有吸湿性。易溶于甲醇、无水乙醇、丙酮、苯和氯仿，略溶于乙醚，难溶于水。

111 琥乙红霉素简介 英文名：Erythromycin Ethyl Succinate.
中文别名：红霉素琥乙酯、红霉素琥珀酸酯、琥珀酸乙酯红霉素、琥乙红霉素，红霉素-丁二酸乙酯、红霉素乙基琥珀酸酯，利君沙，利菌沙。 常用制剂：有颗粒剂、片剂、胶囊制品等。 药理作用：本品为红霉素乙酰琥珀酸酯，在胃酸中较红霉素稳定，但仍有部分被破坏。在肠道中以基质和酯化物形式被吸收，吸收不受进食影响。不宜用于肝病患者，孕妇及哺乳期妇女慎用 。

112 β-乙氧羰基丙酰氯传统合成工艺 原工艺：用琥珀酸酐+无水乙醇进行单酯化反应，在94-97℃/30-40Pa，( mmHg)下蒸出所生成的琥珀酸单乙酯，然后再与氯化亚砜进行酰氯化反应制得。

113 β-乙氧羰基丙酰氯的改进工艺 新工艺： 把单酯化和酰氯化两步反应合并，得含量97%、收率74%的β-乙氧羰基丙酰氯。

114 起始原料简介：琥珀酸酐 丁二酸又称琥珀酸。 分子式HOOCCH2CH2COOH。
丁二酸除存在于琥珀外，还广泛存在于多种植物及人和动物的丁二酸组织中，例如未成熟的葡萄、甜菜和大黄，人的血液和肌肉，牛的脑、脾、甲状腺等。 丁二酸是碳水化合物在体内新陈代谢的中间体。 合成：由丁二酸受热脱水生成丁二酸酐 。

115 琥乙红霉素的半合成

116 Example：抗炎镇痛药吡罗昔康 吡罗昔康的合成路线

117 吡罗昔康的合成路线分析 吡罗昔康的合成路线虽是直线方式的装配途径，但因采用几步“一勺烩”工艺，故具有特殊的优越性。
以邻苯二甲酸酐为起始原料，经中间体糖精钠(2-140)的生产工艺路线，先后有13个化学反应。 按照常理应该由13个工作岗位。

118 由4个“一勺烩”组成的工艺简化 优化的吡罗昔康的生产过程由6个工作岗位组成：
第一个工序：将胺化、降解、酯化等3个反应合并为，产物为邻氨基苯甲酸乙酯(2-137)；（岗位1） 第二个工序：将重氮化、置换和氯化等3个反应合并，产物为2-氯磺酰基苯甲酸甲酯(2-138)；（岗位2） 第三个工序：将胺化、酸析合并，产物糖精(2-139)； （岗位3） 第四个工序：经成盐反应（岗位4）得糖精钠(2-140)后，将缩合、重排和甲基化等3个反应又可合并为一（岗位4），产物为(2-141)，最后胺解反应（岗位6）得吡罗昔康(2-136)。 在“一勺烩”工艺中，由于缺乏中间体监控，制得产品常要精制，以保证产品质量。 第一个工序，胺化、降解和酯化等3个反应的副反应及其产物几乎都不影响主产物的生成，且先后都在碱性甲醇溶液中进行。 第二个工序，重氮化和置换、引入亚磺酸基反应均需在低温和酸性液中进行反应；生成磺酰氯的氯化反应时，用甲苯把生成产物2-氯磺酰基苯甲酸甲酯(2-138)转入甲苯溶液中得以分离。 第三个工序，实质上是氯磺酰基的胺化和用酸析出的后处理合并。由苯二甲酸酐出发制备糖精钠(2-140)的总收率可达80％以上。 第四个工序：由糖精钠(2-140)经缩合、重排扩环、甲基化等三个化学反应，可分段、连续操作成为第四个工序，收率达60％，最后胺解得吡罗昔康(2-136)。

119 Summary 对药物各条工艺路线进行综合选择时，既要吸取文献中有用的东西，又不要为文献资料所束缚； 不能停留于现有资料，着眼于革新潜力；
不要轻易放弃一条路线和方法，要通过实验重点研究来克服缺点，从而达到完善。

120 中 试 放 大 ★上述工艺路线的设计与选择都是纸面上的东西，能否应用于生产，还需通过实验室研究加以初步确定和改进，然后再经过中试放大才能确定。 Chapter 5; 7th course; Later in this course。

121 化学制药工艺学作业习题 8.工艺路线与工艺研究的首要任务 9.工艺路线设计与选择的研究对象 10.半合成与全合成 11.逆合成方法的基本过程 12.切断、合成子与合成等价物 13.工艺路线设计的基本方法 14.追溯求源法的基本内容与基本方法 15.追溯求源法中常见的切断部位 16.使用追溯求源法设计抗真菌药益康唑的工艺路线 17.手性药物的制备技术与合成路线设计的主要方法

122 18. 利用手性元制备手性药物——N-羧烷基二肽类血管紧张素转化酶抑制剂的合成工艺路线设计 19. 分子对称法与分子对称法的切断部位 20

123 23. 理想工艺路线的特点 24. 非甾体抗炎镇痛药布洛芬合成工艺路线评价 25. 化学反应类型的选择 26
23.理想工艺路线的特点 24.非甾体抗炎镇痛药布洛芬合成工艺路线评价 25.化学反应类型的选择 26.“平顶型” 反应和“尖顶型”反应 27.“直线方式”和“汇聚方式”合成路线与收率计算 28.原辅材料供应与工艺路线评价 29.原辅材料更换和合成步骤改变 30. “一勺烩”工艺的特点 31.多米诺反应、串连反应与多组分偶联反应