队列研究放射医学与公共卫生学院许锬.

队列研究放射医学与公共卫生学院许锬

XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY
队列研究 (Cohord Study) 队列研究是将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。队列研究（cohort study），又称为前瞻性研究（prospective study）、发生率研究（incidence study）、随访研究（follow-up study）及纵向研究（longitudinal study）等，目前常用的名称是队列研究。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究 (Cohord Study) 一个范围明确的人群队列研究是将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。队列（cohort)原指古罗马军队人单位，在流行病学中队列一词常用于指有共同状态或特征的一群人。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究 (Corhod Study) 队列研究是将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。暴露（exposure)是流行病学的一个术语，指研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态。这些因素、特征或状态即为暴露因素。暴露因素可以对人有害，也可以有益，有时可称研究变量（variable)。按是否暴露将人群划分为暴露组与非暴露组，暴露组可以按不同程度分为多个亚组。留意区分第5章病例对照研究按病例与对照分组 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究 (Corhod Study) 队列研究是将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。通过比较或测量各组的发病率或死亡率，确定暴露因素与疾病的关系。注意区分第5 章病例对照研究：搜集各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究 (Corhod Study) 队列研究是将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。队列研究：用于检验或验证病因假说，因果论证强度较强。病例对照研究：用于检验或验证病因假说，尤其适于探索性病因研究，因果论证强度较弱。留意区分第5章病例对照研究对因果关系的推断 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列的分类按特定条件分: 出生队列（birth cohort) 一般队列按进出队列的时间不同: 固定队列(fixed cohort) 动态人群(dynamic population) XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列的分类出生队列分析出生队列分析（birth cohort analysis）：主要用来描述同一出生队列人群在不同时期、不同年龄时疾病频率的变化趋势。出生队列分析法将同一年代出生的人划归一组称为出生队列(birth cohort)，随访观察其在不同年代的疾病频率。与现状年龄分析法相比，这种方法能够比较好地揭示暴露因素、时代特征、年龄效应与疾病频率之间的关系，在研究与评价慢性疾病年龄分布的长期变化趋势及探讨病因线索等方面具有十分重要的意义。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列的分类一般队列泛指有某共同特征或暴露于某事物或某因素的一组人群，一般即称之为队列，如某个时期进入某工厂工作的一组人群。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列的分类固定队列（fixed cohort) 固定队列（fixed cohort），是指人群都在某一固定时间或一个短时期之内进入队列，之后对他们进行随访观察，直至观察期终止，成员没有无故退出，也不再加入新的成员，即保持队列的相对固定。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

Fixed Cohort Start End XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列的分类动态队列（dynamic population) 动态人群（dynamic population），是相对固定队列而言的，即在某时期确定队列后，原有的队列成员可以不断退出，新的观察对象可以随时加入。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

Dynamic Cohort Start End XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

随访队列示意图 XB  E Z “X” J C “O” A “X” B D “O” E “O” F “O” G H K 1990 选定队列开始观察 2000 随访终止年 “I”进入队列；“X”无故退出队列；“O”出现终点结局 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的结构模式出现某种结局（疾病）不出现某种结局 a c b d 暴露组非暴露组暴露状况 a/(a+b) c/(c+d) 比较特定人群范围内的研究对象不出现某种结局出现某种结局（疾病）研究开始前瞻性地收集结局事件发生的资料 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的特点 p10页观察法实验法数理法是否有主动施加的干预措施？ 1. 属于观察法队列研究中的暴露不是人为给予的，不是随机分配的，而是在研究之前已客观存在的，这是队列研究区别于实验研究的一个重要方面。 2. 设立对照组与病例对照研究相同，队列研究也必须设立对照组以资比较。对照组的设立使之有别于描述流行病学而成为分析流行病学的共同特点之一。对照组可与暴露组来自同一人群，也可以来自不同的人群。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的特点 1. 属于观察法队列研究中的暴露不是人为给予的，不是随机分配的，而是在研究之前已客观存在的，这是队列研究区别于实验研究的一个重要方面。 2. 设立对照组与病例对照研究相同，队列研究也必须设立对照组以资比较。对照组的设立使之有别于描述流行病学而成为分析流行病学的共同特点之一。对照组可与暴露组来自同一人群，也可以来自不同的人群。描述流行病学分析流行病学研究设计阶段是否设立对照？ p10页 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的特点 3. 由“因”及“果”：在队列研究中，一开始（疾病发生之前）就确立了研究对象的暴露状况，而后探求暴露因素与疾病的关系，即先确知其因，再纵向前瞻观察而究其果，这一点与实验研究方法是一致的。 4. 能确证暴露与结局的因果联系：由于研究者能切实知道研究对象的暴露状况及随后结局的发生，且结局是发生在确切数目的暴露人群中，所以能据此准确的计算出结局的发生率，估计暴露人群发生某结局的危险程度，因而能判断其因果关系。病例对照研究，由“果”及“因”：疾病暴露因素 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的特点 3. 由“因”及“果”：在队列研究中，一开始（疾病发生之前）就确立了研究对象的暴露状况，而后探求暴露因素与疾病的关系，即先确知其因，再纵向前瞻观察而究其果，这一点与实验研究方法是一致的。 4. 能确证暴露与结局的因果联系：由于研究者能切实知道研究对象的暴露状况及随后结局的发生，且结局是发生在确切数目的暴露人群中，所以能据此准确的计算出结局的发生率，估计暴露人群发生某结局的危险程度，因而能判断其因果关系。描述流行病学提供线索分析流行病学概括、检验假说病例对照概括、检验队列研究检验、证实假说实验流行病学确证假说 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的目的 1. 检验病因假设：通常一次研究只检验一种暴露与一种疾病的因果关联，但也可同时检验一种暴露与多种结果之间的关联。 2. 评价预防效果：有些暴露有预防某结局发生的效应，即出现预防效果。这里的预防措施不是人为的，而是研究对象的自发行为。这种现象又被称为“人群的自然实验”。 3. 研究疾病自然史：而队列研究可以观察人群从暴露于某因素后，疾病逐渐发生、发展，直至结局的全过程，包括亚临床阶段的变化与表现，这个过程多数伴有各种自然和社会因素的影响，队列研究不但可了解个体疾病的全部自然史，而且可了解全部人群疾病的发展过程。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的类型前瞻性队列研究（prospective）历史性队列研究（historical）双向性队列研究（ambispective） XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的类型前瞻性队列研究（prospective）研究对象的确定与分组是根据研究开始时（现时）研究对象的暴露状况而定的。此时，研究的结局还没有出现，还需要前瞻观察一段时间才能得到，这样的设计模式称为即时性（concurrent）或前瞻性队列研究。暴露组非暴露组现在将来某时点前瞻性收集资料 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

前瞻性队列研究研究开始时, 暴露因素已存在, 但疾病尚未发生在随访过程中，可获取暴露因素变动情况属于规模巨大的研究 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的类型前瞻性队列研究（prospective）优点：研究者可以直接获取关于暴露与结局的第一手资料，因而资料的偏倚较小，结果可信。缺点：所需观察的人群样本很大，观察时间长、花费大，因而影响其可行性。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

选择前瞻性队列研究应考虑的因素应有明确的检验假设，检验的因素必须找准。所研究疾病的发病率或死亡率较高，如不低于5‰. 应明确规定暴露因素，并且应有把握获得观察人群的暴露资料。应明确规定结局变量，并且有确定结局的可靠手段。应有把握获得足够的观察人群，明确暴露与非暴露组。大部分观察人群应能长期随访下去，并取得完整的可靠资料。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

降低研究费用利用现有的疾病登记系统收集病例只收集暴露人群的资料在随访的研究人群中，再进行巢式病例对照研究选择疾病高发地区进行研究考虑运用历史性队列研究 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的类型历史性队列研究（historical）研究对象的确定和分组是根据研究开始时研究者已掌握的有关研究对象在过去某个时点的暴露状况的历史材料作出的，研究的结局在研究开始时已经从历史资料中获得，不需要前瞻性观察，这样的设计模式称为非即时性（non-concurrent）或历史性队列研究。暴露组非暴露组过去某时点现在回顾性地收集已有的历史资料 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

历史性队列研究研究开始时, 暴露与疾病均已发生先追溯历史资料，研究暴露和非暴露组，然后通过各种途径查出研究对象的发病和死亡情况历史资料的完整性和真实性将影响到研究的可行性和结果可靠性缺乏混杂因素的资料，可能歪曲研究结果 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的类型历史性队列研究（historical）优点：节省时间、人力和物力，出结果快，常用于具有特殊暴露的职业人群的研究。缺点：缺乏影响暴露与疾病关系的混杂因素的资料，影响暴露组与未暴露组的可比性。考虑的因素：除了考虑前瞻性队列研究的前5个因素外，还应考虑是否有足够数量的完整可靠的在过去某段时间内有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的类型双向性队列研究（ambispective）双向性队列研究：也称混和型队列研究，即在历史性队列研究之后，继续前瞻性观察一段时间，它是将前瞻性队列研究与历史性队列研究结合起来的一种设计模式，因此兼有上述二类的优点，且相对地在一定程度上弥补了相互的不足。暴露组非暴露组过去某时点现在将来回顾性地收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的类型 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究典型实例 CS2与心肌梗死队列研究的背景 20世纪中叶，发现CS2中毒与脑、肾等动脉粥样硬化有关，CS2长期低剂量与冠心病的关系没有明确。 20世纪60年代，芬兰Hernberg和Tolonen教授进行了5年队列研究，确定了两者之间的关系 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究典型实例 CS2与心肌梗死确定研究因素：通过死因回顾性调查、现况研究、病例对照研究、历史性队列研究等基本确定长期低剂量CS2与冠心病的关系。确定研究结局：心肌梗死（精确、特异）确定研究现场与研究人群：暴露组：粘纤厂工人非暴露组：造纸厂工人（年龄相差±3岁、出生地区相同、体力消耗相当）资料收集：基线资料与随访资料 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究典型实例 CS2与心肌梗死资料分析与整理发病数 5年累积发病率（%） RR RR95%可信区间暴露组致死性 14 4.08 4.69 非致死性 11 3.21 2.74 合计 25 7.29 3.57 非暴露组 3 0.87 4 1.17 7 2.04 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究典型实例 CS2与心肌梗死结论：研究结果证实了长期低剂量（20-30ppm）CS2暴露与冠心病的关系，芬兰当局于1972年将CS2的车间容许浓度降到10ppm。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的设计与实施研究设计具体实施 (资料的收集) 数据分析结果解释 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的设计一、确定研究因素队列研究中研究因素的确定是至关重要的。选择、规定。测量暴露水平暴露时间暴露方式（直接或间接、间歇或连续、一次或长期等）同时要收集其它暴露因素资料及背景资料。研究因素在队列研究中常称为暴露因素或暴露变量，暴露因素通常是在描述性研究和病例对照研究的基础上确定的。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的设计二、确定研究结局结局变量（outcome variable）也叫结果变量，简称为结局。是指随访观察中将出现的预期结果事件，也即研究者希望追踪观察的事件。结局就是队列研究观察的自然终点，它与观察期的终止不是一个概念。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的设计二、确定研究结局研究结局的确定应全面、具体、客观。结局变量既可是定性的，也可是定量的。结局变量的测定，应给出明确统一的标准，并在研究的全过程中严格遵守。结局不仅限于发病、死亡，也有健康状况和生命质量的变化；既可是终极的结果（如发病或死亡），也可是中间结局（如分子或血清的变化）。定性指标：发病或不发病，是否死亡等。定量指标：如血清抗体的滴度、尿糖及血脂等。一种疾病往往有多种表现，轻型和重型，不典型和典型，急型和慢型等区别。即按国际或国内统一的标准判断结局，又按自定标准判断。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的设计三、确定研究现场与人群研究现场：足够数量的符合条件的研究对象。还要求当地的领导重视，群众理解和支持。当地的文化教育水平较高，医疗卫生条件较好，交通较便利。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的设计研究人群的选择暴露人群非暴露人群职业人群某些特殊暴露因子，职业人群是最好的暴露人群。特殊暴露人群某些罕见的特殊暴露，如选择原子弹爆炸的受害者。一般人群即某行政区域或地理区域范围内的全体人群。有组织的人群团体一般人群的特殊形式，如医学会会员，工会会员，机关、社会团体、学校或部队成员等。选择暴露组应考虑的问题已经处于暴露因素中、能提供可靠的暴露史、职业暴露做历史性队列研究，也常选择职业人群为暴露人群。如研究联苯胺的致癌作用，可选择染料厂工人；研究石棉致肺癌的作用，可选择石棉作业工人等对某些职业暴露和某些特殊暴露的危险作用多半不是一开始就认识到的，一旦认识到了，大多都采取了防护措施以减少暴露，所以一般不易进行前瞻性队列研究，而常使用历史性队列研究。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的设计研究人群的选择选择一般人群考虑两点：①着眼于一般人群及今后在一般人群中的防治，使研究结果具有普遍意义；②所研究的因素和疾病都是一般人群中常见的，不必要或没有特殊人群可寻，特别是在研究一般人群的生活习惯或环境因素时。如美国Framingham地区的心脏病研究暴露人群非暴露人群职业人群某些特殊暴露因子，职业人群是最好的暴露人群。特殊暴露人群某些罕见的特殊暴露，如选择原子弹爆炸的受害者。一般人群即某行政区域或地理区域范围内的全体人群。有组织的人群团体一般人群的特殊形式，如医学会会员，工会会员，机关、社会团体、学校或部队成员等。选择有组织的人群团体：主要目的是利用他们的组织系统，便于有效地收集随访资料。而且他们的职业和经历往往是相同的，可增加其可比性。如Doll和Hill选择英国医师会员以研究吸烟与肺癌。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的设计研究人群的选择内对照即先选择一组研究人群，将其中暴露于所研究因素的对象作为暴露组，其余非暴露者即为非暴露组。特设对照也称外对照。当暴露人群选择的是职业人群或特殊暴露人群时，常需在该人群之外去寻找对照组，故名外对照。总人口对照利用整个地区的现成发病或死亡的统计资料，即以全人口率为对照。如利用全国的或某省（区）、市、县的统计资料作比较。多重对照或叫多种对照，即用上述两种或两种以上的型式选择的人群同时作对照。暴露人群非暴露人群除未暴露于所研究的因素外，其它各种因素的影响或人群特征应与暴露组尽可能相同。内对照：选取对照比较省事，并可以无误地从总体上了解研究对象的发病率情况。暴露变量定量变量时，可将暴露定量地分成若干档次，而以最低档次暴露的人群定为对照组。外对照：选用外对照的优点是随访观察时可免受暴露组的影响，即暴露组的“污染”，缺点是需费力气去另外组织一项人群工作。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的设计研究人群的选择标准化死亡率比（SMR），即用暴露组发病或死亡人数与用总人口率算出的期望发病或死亡数字求标化比。在用特殊暴露人群或职业人群做暴露组时，计算标化比更为便捷，且意义明显。优点是，对比资料容易得到，缺点是资料比较粗糙，往往不十分精确或缺乏欲比较的细目，人群可比性差，对照中可能包含有暴露人群。在实际应用时，并不常以暴露组和总人口的发病率直接作比较，而是采用标化比，如标准化死亡率比（SMR）。内对照即先选择一组研究人群，将其中暴露于所研究因素的对象作为暴露组，其余非暴露者即为非暴露组。特设对照也称外对照。当暴露人群选择的是职业人群或特殊暴露人群时，常需在该人群之外去寻找对照组，故名外对照。总人口对照利用整个地区的现成发病或死亡的统计资料，即以全人口率为对照。如利用全国的或某省（区）、市、县的统计资料作比较。多重对照或叫多种对照，即用上述两种或两种以上的型式选择的人群同时作对照。暴露人群非暴露人群 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的设计队列研究的样本含量计算样本量时需考虑的几个问题抽样方法抽取样本的方法与现况研究相同。而选择不同的抽样方法，将有不同的样本含量的估计。暴露组与非暴露组的比例一般说来，非暴露组的样本含量不宜少于暴露组的样本含量。通常采取等量的做法。如果某一组太少，将会要求总样本增大。失访需要预先估计一下失访率，适当扩大样本量，防止在研究的最后阶段因数量不足而影响结果的分析。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的设计队列研究的样本含量影响队列大小的几个因素一般人群（对照人群）中所研究疾病的发病率p0 因样本量与p0q0（q0=1-p0）成正比，p0越接近0.5，p0q0值越大，此时样本量也越大。暴露组与对照组人群发病率之差两组人群发病率之差值越大，所需样本量越小。如果暴露组人群发病率不能获得，可设法取得其相对危险度（RR）的值，由式p1=RR·p0可求得p1。要求的显著性水平即检验假设时的第Ⅰ类错误。 α值越小所需样本量越大。通常取α=0.05或0.01，取0.01时所需样本量较0.05为大。效力效力（power）又称把握度（1-β），β为检验假设时出现第Ⅱ类错误的概率，而1-β为检验假设时能够避免假阴性的能力。若要求效力（1-β）越大，即β值越小，则所需样本量越大。通常取β为0.10，有时用0.20。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的设计队列研究的样本含量队列大小的计算非暴露组人群的发病率(P0) 暴露组人群的发病率(P1) α错误 β错误 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列大小的计算例如，用队列研究探讨孕妇暴露于某药物与婴儿先天性心脏病之间的联系。已知非暴露孕妇所生婴儿的先天性心脏病发病率（p0）为0.007，估计该药物暴露的RR为2.5，设α=0.05（双侧），β=0.10，求调查所需的样本量。即暴露组与非暴露组各需2310人 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

资料的收集与随访收集基线资料在研究对象选定之后，必需详细收集每个研究对象在研究开始时的基本情况，包括暴露的资料及个体的其他信息，这些资料一般称为基线资料或基线信息（baseline information）。基线资料一般包括：暴露状况，疾病与健康状况，年龄、性别、职业、文化、婚姻等个人状况，家庭环境、个人生活习惯及家族疾病史等。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

资料的收集与随访收集基线资料获取基线资料的方式一般有下列四种。查阅记录或档案如医院的病案，工厂的工作档案，工作日志、个人健康保险档案等。访问研究对象或其它能够提供信息的人了解对象的暴露史、疾病史、及其它有关资料。对研究对象进行体格检查和实验室检查如测定他们的血压、血糖、血脂等，同时应作结局疾病的检查，以剔除已患结局疾病的不合格对象。环境调查与检测如果暴露或影响因素为环境因素，则应对环境进行检测。如环境污染的测定，食物成分的测定等。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

资料的收集与随访随访 1. 随访对象与方法所有被选定的研究对象，不论是暴露组或对照组都应一律同等地同时间进行随访，都坚持追踪到观察终止期。有时还须对失访者进行补访，同时可比较失访者与继续观察者的基线资料，以估计有无产生偏差。方法考虑：随访内容、随访对象、及投入研究的人力、物力等。具体方法：直接面对面访问、电话访问、自填问卷、定期体检，环境与疾病的监测、医院医疗与工作单位的出勤记录的收集等。强调：对暴露组和对照组应采取相同的随访方法，且在整个随访过程中，随访方法应保持不变。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

资料的收集与随访随访 2. 随访内容一般与获取的基线资料内容一致，但收集的重点是结局变量，其具体项目视研究目的与研究设计而不同。 3. 观察终点观察终点（end-point）就是指研究对象出现了预期的结果，达到了这个观察终点，就不再对该研究对象继续随访预期结果观察终点是疾病或死亡，但也可是某些指标的变化，如血清抗体的出现，尿糖转阳及血脂升高等对观察终点的判断应在设计中订出明确的标准，规定明确的判断方法，这种规定自始至终不能改变，发现终点的方法要敏感、可靠、简单、易被接受。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

资料的收集与随访随访 4.观察的终止时间：指整个研究工作截止的时间，也即预期可以得到结果的时间，它是以暴露因素作用于人体至产生疾病结局的时间，即潜隐期为依据的。要在不失这个原则的基础上尽量缩短观察期，以节约人力、物力，减少失访。观察时间过短，可能得不出预期的结果；但追踪时间越长，失访率越高，消耗越大，结果可能也受影响。 5.随访的间隔如果观察时间较长，则需多次随访，其随访间隔与次数将视研究结局的变化速度、研究的人力、物力等条件而定。一般慢性病的随访间隔期可定为1～2年。如Framingham心血管病的随访研究每二年随访一次，历时24年。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

资料的收集与随访随访 6.随访者调查员、技术人员，临床医生等。研究者可以参加随访，但最好是不亲自参与。如果采用盲法获取的信息更客观研究者随访易于带来主观的偏倚 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

质量控制调查员的选择：调查员应有严谨的工作作风和科学态度，诚实可靠，应具有调查所需的专业知识。调查员培训：在资料收集前，应对所有参加调查者进行严格的培训，掌握统一的方法和技巧，并要进行考核。制定调查员手册：由于队列研究所涉及的调查员多，跨时长，因此编一本调查员手册，内列全部操作程序，注意事项及调查问卷的完整说明等是十分必要的。监督：常规的监督措施：①由另一名调查员作抽样重复调查；②人工或用计算机及时进行数值检查或逻辑检错；③定期观察每个调查员的工作；④对不同调查员之间的变量分布进行比较；⑤对变量的时间趋势进行分析；⑥在访谈时使用录音机录音等。应注意将监督结果及时反馈给调查员。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析基本整理表 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析注意区分病例对照研究的资料整理表！ XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析人时的计算为什么计算人时？队列研究由于跨时间较长，观察对象经常处于动态之中，队列内对象被观察的时间可能很不一致，因此以人为单位计算率就不合理。较合理的办法是加入时间因素，以人时来计算观察对象的暴露经历。常用的人时单位是人年。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析人时的计算以个人为单位计算暴露人年用近似法计算暴露人年用寿命表法计算人年应用: 不知道每个队列成员进入与退出队列的具体时间（精确到天）；如果研究样本太大；对暴露人年计算的精确性要求不高时，都可应用近似法计算暴露人年。当观察对象人数较多，难以用以个人为单位计算暴露人年的方法，但又要求有一定的精度时，可利用简易寿命表的方法。该法结果精确，但手工计算很费时间，一般需选用恰当的计算机程序。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析人时的计算以个人为单位计算暴露人年 (举例）编号出生日期进入研究时间退出研究时间 1 （失访） 2 （出现终点结局） 3 （观察结束时仍健在） XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析 3例研究对象的人年计算年龄组（岁）对象1 1947年4月22日出生对象2 1955年5月10日出生对象3 1962年12月13日出生暴露人年 25~ ~ 共3年4个月27天合3.41人年 ~ 共2年9个月10天合2.78人年 6.19 30~ ~ 共5人年 ~ 10.00 35~ ~ 共8个月合0.67人年 ~ 共3年7个月22天合3.65人年 ~ 共3年1个月20天合3.14人年 7.46 40~ ~ 5.00 45~ ~ 50~ ~ 共5个月24天合0.48人年 0.48 合计 ~ 共11.15人年 ~ 共12.06人年 ~ 共10.92人年 34.13 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析人时的计算用近似法计算暴露人年：可用平均人数乘以观察年数得到总人年数，平均人数一般取相邻人口的平均数或年中人口数。该法计算简单，但精确性较差。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析人时的计算用寿命表法计算人年 (举例）常用的计算方法是规定观察当年内进入队列的个人均作个人年计算，失访或出现终点结局的个人也作个人年计算。其暴露人年数计算式如下计算原则为：从观察对象中剔除死亡，迁移及失去联系的人数，补充新加入的人数折算人年 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析寿命表法计算人年实例观察时间 (第x年）年初人数（Ix）年内进入人数 Nx 年内发病人数 Dx 年内失访人数 Wx 暴露人年数 Lx 1 2903 123 8 64 2928.5 2 2954 115 6 76 2970.5 3 2987 42 9 18 2994.5 4 3002 35 34 2998.5 5 2995 7 2982.5 合计 38 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析寿命表法计算人年实例第一年的暴露人年数为 =2903+( )/2=2928.5人年 = =2954 L2=2954+（）/2=2970.5人年依次类推，合计得人年 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析率的计算累积发病率（cumulative incidence）当研究人群的数量比较多，人口比较稳定，资料比较整齐的时候，无论其发病强度大小和观察时间长短，均可用观察开始时的人口数作分母，以整个观察期内的发病（或死亡）人数为分子，计算某病的累积发病率。累积发病率的量值变化范围为0~1，其流行病学意义有赖于对累积时间长度的说明。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究累积发病率资料整理表暴露史病例非病例合计发病率有 a b N1=a+b a/N1 无 c d N0=c+d c/N0 合计 M1=a+c M0=b+d T M1/T XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析率的计算发病密度（incidence density）以观察人时为分母计算发病率，用人时为单位计算出来的率带有瞬时频率性质称为发病密度。人时的时间可以用任何单位，但最常用的是年，以此求出人年发病（死亡）率。发病密度的量值变化范围是从0到无穷大。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究发病密度资料整理表暴露史病例人时数发病率有 a N a/N1 无 c N c/N0 合计 M T M1/T XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析率的计算标化比当研究对象数目较少，结局事件的发生率比较低时，无论观察的时间长或短，都不宜直接计算率，而是以全人口发病（死亡）率做为标准，算出该观察人群的理论发病（死亡）人数，即预期发病（死亡）人数，再求观察人群中实际发病（死亡）人数与此预期发病人数之比，即得标化发病（死亡）比。最常用的指标为标化死亡比（standardized mortality ratio, SMR），这一指标在职业病流行病学研究中常用。标化比实际上不是率，而是以全人口的发病（死亡）率做为对照组而计算出来的比，是一个率的替代指标。另一个指标：标化比例死亡比（standardized proportional mortality ratio, SPMR） XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析率的计算例如某厂30-40岁组工人有500名，某年内有2人死于肺癌，已知该年全人口30-40岁组肺癌的死亡率2‰，求其SMR。已知O=2，E=500×2‰=1 即某厂30-40岁年龄组工人死于肺癌的危险达到相应一般人群的2倍。举例 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析率的计算标化比例死亡比（standardized proportional mortality ratio, SPMR）。其计算方法是以全人口中某病因死亡占全部死亡之比例乘以某单位实际全部死亡数而得出某病因的预期死亡数，然后计算实际死亡数与预期死亡数之比。例如某厂某年30-40岁年龄组工人死亡总数为100人，其中因肺癌死亡5人，全人口中该年30-40岁组肺癌死亡占全死因死亡的比例为2.2%，则即某厂30-40岁年龄组肺癌死亡的危险为一般人群的2.27倍。举例 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析显著性检验 U检验：当研究样本量较大，p和1-p都不太小，如np和n（1-p）均大于5时，样本率的频数分布近似正态分布，此时可应用正态分布的原理来检验率的差异是否有显著性。其他检验方法：如果率比较低，样本较小时，可改用直接概率法或二项分布或泊松（Poisson）分布检验。另外，率差异显著性检验也可以用四格表资料的卡方检验， XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析效应的估计相对危险度（RR） RR也叫危险比（risk ratio）或率比（rate ratio），是反映暴露与发病（死亡）关联强度的最有用的指标。式中Ie和Io分别代表暴露组和非暴露组的率。RR表明暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。RR值越大，表明暴露的效应越大，暴露与结局关联的强度越大。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析效应的估计相对危险度95%可信区间，常用的有Woolf法。 InRR的95%可信区间= 其反自然对数即为RR的95%可信区间。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析效应的估计归因危险度（AR）又叫特异危险度、率差（rate difference, RD）和超额危险度（excess risk），是暴露组发病率与对照组发病率相差的绝对值，它表示危险特异地归因于暴露因素的程度。由于所以 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析效应的估计肺癌 50.12 4.69 疾病吸烟者非吸烟者 RR AR （1/10万人年）心血管疾病 296.75 170.32 1.7 126.43 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析效应的估计归因危险度百分比（AR%）又称为病因分值（etiologic fraction，EF），是指暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比。或在上述的例子为例计算肺癌的AR%=90.6%，说明吸烟者中发生的肺癌有90.6%归因于吸烟。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析效应的估计人群归因危险度（population attributable risk，PAR）是指总人群发病率中归因于暴露的部分， PAR=It－I0 It代表全人群的率，I0为非暴露组的率人群归因危险度百分比（PAR%）人群归因危险度百分比也叫人群病因分值（population etiologic fraction, PEF）。是指PAR占总人群全部发病（或死亡）的百分比。 RR和AR都说明暴露的生物学效应，即暴露的致病作用有多大；而PAR和PAR%则说明暴露对一个具体人群的危害程度，以及消除这个因素后可能使发病率或死亡率减少的程度，它既与RR和AR有关，又与人群中暴露者的比例有关。式中Pe表示人群中有某种暴露者的比例， XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析仍以上述数据资料为例，已知非吸烟者的肺癌年死亡率为0.0469‰（I0），全人群的肺癌年死亡率为0.2836‰（It），则： PAR= It—I0=0.2836‰—0.0469‰=0.2367‰ 虽然吸烟导致肺癌的AR%达90.6%，但因人群中只有部分人吸烟，故其PAR%仅为83.5%。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的资料整理与分析剂量反应关系的分析是先列出不同暴露水平下的发病率，然后以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平的相对危险度和率差。必要时，应对率的变化作率的趋势性检验。 40~59岁男子按初始血清胆固醇分组的冠心病6年发生情况血清胆固醇(mg/dl) 人数病例数危险度平均年发病率 RR RD ＜210 454 16 0.0352 0.0059 1.00 0.0000 210~ 455 29 0.0637 0.0106 1.81 0.0285 ＞245 424 51 0.1203 0.0200 3.39 0.0851 合计 1333 96 0.0720 0.0120 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

偏倚及其防止常见偏倚的种类选择偏倚 (selection bias) 失访偏倚（lost to follow-up）信息偏倚 (information bias) 混杂偏倚 (confounding bias) XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

偏倚及其防止常见偏倚的种类选择偏倚（selection bias）如果研究人群在一些重要因素方面与一般人群存在差异，即研究人群（样本）不是一般人群（总体）的一个无偏的代表，将会引起选择偏倚。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

偏倚及其防止常见偏倚的种类失访偏倚（lost to follow-up）这是队列研究中不可避免的偏倚，因为在一个较长的追踪观察期内，总会有对象迁移、外出、死于非终点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列。失访从本质上是破坏了原有样本的代表性，因而实质上属于选择偏倚。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

偏倚及其防止常见偏倚的种类信息偏倚（information bias）在获取暴露、结局或其他信息时所出现的系统误差或偏差叫信息偏倚。信息偏倚又称为错分偏倚（misclassification bias），如判断有病为无病，判断有暴露为无暴露等。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

偏倚及其防止常见偏倚的种类混杂偏倚（confounding bias）混杂是指所研究因素与结果的联系被其它外部因素所混淆，这个外部因素就叫混杂变量。它是疾病的一个危险因子，它又与所研究的因素有联系，它在暴露组与对照组的分布是不均衡的。在流行病学研究中，性别、年龄是最常见的混杂因素。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

偏倚及其防止常见偏倚的预防选择偏倚的防止选择性偏倚应采取预防为主的方针。首先要有一个正确的抽样方法，即严格遵守随机化的原则；严格按规定的标准选择对象；对象一旦选定，必须克服困难，坚持随访到底 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

偏倚及其防止常见偏倚的预防失访偏倚的防止主要靠尽可能提高研究对象的依从性。在研究现场和研究对象的选择中就要考虑此问题，并应做好宣传解释工作。对失访者和已随访者的特征做比较分析，从各种途径了解失访者最后的结局，并与已随访者的最后观察结果做比较，以推测失访的影响 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

偏倚及其防止常见偏倚的预防信息偏倚的防止选择精确稳定的测量方法、调准仪器、严格实验操作规程、同等地对待每个研究对象、提高临床诊断技术、明确各项标准、严格按规定执行是防止信息偏倚的重要措施。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

偏倚及其防止常见偏倚的预防混杂偏倚的防止在研究设计阶段可利用对研究对象作某种限制，以便获得同质的研究样本；在对照选择中采用匹配的办法，以保证两组在一些重要变量上的可比性；在研究对象抽样中，严格遵守随机化的原则等措施，来防止混杂偏倚的产生。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的优点 1. 由于研究对象暴露资料的收集在结局发生之前，并且都是由研究者亲自观察得到的，所以资料可靠，一般不存在回忆偏倚。 2. 可以直接获得暴露组和对照组人群的发病或死亡率，可计算出RR和AR等反映疾病危险关联的指标，可以充分而直接地分析暴露的病因作用。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的优点 3. 由于病因发生在前，疾病发生在后，因果现象发生的时间顺序上合理，加之偏倚较少，又可直接计算各项测量疾病危险关联的指标，故其检验病因假说的能力较强，一般可证实病因联系。 4. 有助于了解人群疾病的自然史。有时还可能获得多种预期以外的疾病的结局资料，分析一因与多种疾病的关系。 5. 样本量大，结果比较稳定。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

队列研究的局限性 1. 不适于发病率很低的疾病的病因研究，因为在这种情况下需要的研究对象数量太大，一般难以达到。 2. 由于随访时间较长，对象不易保持依从性，容易产生各种各样的失访偏倚。同时由于跨时太长，研究对象也容易从半途中了解到研究目的而改变他们的态度。 3. 研究耗费的人力、物力、财力和时间较多，其组织与后勤工作亦相当艰巨。 4. 由于消耗太大，故对研究设计的要求更严密，资料的收集和分析也增加了一定的难度，特别是暴露人年的计算较繁重。 5. 在随访过程中，未知变量引入人群，或人群中已知变量的变化等，都可使结局受到影响，使分析复杂化。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

三种流行病学方法的比较优点局限性率比，率差，PAR OR，PAR(在一定条件下) 相对危险度，归因危险度，PAR 暴露与疾病联系指标现患率、暴露率暴露百分率发病(死亡)率率暴露者的患病情况或患病者的暴露情况病例与对照过去的暴露情况暴露者与未暴露组发病或死亡情况比较内容现况回顾性(果---因) 前瞻性(因---果) 时间顺序前两者之一患病－未患病暴露－未暴露分组标准暴露者、现患者或存活者病例与对照无病个体样本组成现况研究病例对照研究前瞻性队列研究方法学特点 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

研究实例英国医师Doll与Hill从1948年开始的吸烟与肺癌之间的关系的流行病学研究，是现代流行病学发展史上的重要里程碑，也是流行病学研究的典范。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

研究实例确定研究因素本次确定的主要研究因素是吸烟。之所以选择吸烟，是因为大量的描述性研究和病例对照研究都证明吸烟是肺癌的一个很重要的病因。研究者将每天吸烟1支以上，连续一年以上定义为吸烟。同时，围绕着吸烟可致肺癌的假设，研究者不但收集是否吸烟，而且收集吸烟开始年龄、吸烟年限、每日吸烟量、吸烟种类（纸烟、烟斗或雪枷）、吸烟方式（浅吸、深吸）、是否戒烟、是否戒烟后再吸、戒烟年限等资料。对研究变量作了很好的定义和测量规定。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

研究实例确定研究结局本研究的主要结局是肺癌，以肺癌死亡为终点结局，并需有执业医师的确切诊断证明，以保证结局资料的可靠性。同时还收集其他疾病结局的资料，包括其他肿瘤，其他呼吸道疾病和冠状动脉栓塞等。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

研究实例确定研究现场和研究人群本次研究以全英国为研究现场，从一个特殊的有组织的人群团体——英国医师协会登记注册的所有医师中选择研究对象。作者认为，从该团体中选择对象的好处是：英国所有的医师都需登记注册，不会遗漏；注册表上有姓名、性别、年龄、家庭及工作地址等，便于联系与随访；本人掌握医学知识，应答率和依从性较好，回答真实、完整；由于死亡者必须从注册表上除名，并提供死亡通知书，因此，易于获得确切的死亡和诊断信息。本次选择的对照是以登记注册的医师中的不吸烟者为内对照。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

研究实例确定样本含量由于肺癌的发生率很低（一般人群为50/10万左右），为了保证每组有足够的病例数可供分析，根据Poisson分布的原理，估计每组约需观察10万人年。为此，研究者选择了英国所有登记注册的开业医生共计59600名，得到答复的有41024名，其中资料完整的为40564名。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

研究实例资料的收集基线资料的收集和随访资料的收集均采用信访的办法。由于执业医师均有良好的医疗条件、医学知识、文化水平等，因此，信访是可行的。部分基线资料从执业医师登记注册表上获得本研究从1951年11月1日开始，一直持续到1976年，中间于1954、1956、1964年作了多次阶段小节，首次完整报告的资料是截止至1956年3月31日，共观察4年零5个月。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

研究实例资料整理与分析 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

研究实例资料整理与分析男性35岁及以上吸烟者的肺癌死亡率为0.9‰，不吸烟者肺癌死亡率为0.07‰，其相对危险度（RR）=0.9/0.07=12.86；若按吸烟量来看，每日平均吸烟1-14支者，死亡率为0.47‰，15-24支者为0.86‰，25支及以上者为1.66‰，其相对危险度分别为6.71，12.28和23.71。可见每日吸烟量越大，患肺癌的危险性越大。其剂量效应关系近于直线关系。该研究结果基本确立了吸烟与肺癌的病因关系。 XU TAN, DEPARTMENT OF EPIDEMIOLOGY

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