Kindt • Goldsby • Osborne

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1 Kindt • Goldsby • Osborne
Kuby IMMUNOLOGY Sixth Edition Chapter 21 Cancer and the Immune System 宜蘭大學 動物科技系 免疫學 王愈善 Copyright © 2007 by W. H. Freeman and Company

2 Outline ■ Cancer: Origin and Terminology ■ Malignant Transformation of Cells ■ Oncogenes and Cancer Induction ■ Tumors of the Immune System ■ Tumor Antigens ■ Immune Response to Tumors ■ Tumor Evasion of the Immune System ■ Cancer Immunotherapy

3 癌症是怎麼發生的？ 從遺傳基因及免疫學的角度討論癌症的成因

4 大綱 癌症與基因 癌症與免疫 癌的成因是什麼 ? 抑癌基因 從免疫監控到腫瘤逃脫 癌症與自然殺手細胞(NK)間的關係 癌症研究的里程碑
癌症是什麼？ 爲什麼我們會特別害怕惡性腫瘤呢？ 癌的成因是什麼 ? 抑癌基因 癌症與基因 從免疫監控到腫瘤逃脫 癌症與自然殺手細胞(NK)間的關係 癌症與免疫

5 大綱 癌症與基因 癌症與免疫 癌的成因是什麼 ? 抑癌基因 從免疫監控到腫瘤逃脫 癌症與自然殺手細胞(NK)間的關係 癌症研究的里程碑
癌症是什麼？ 爲什麼我們會特別害怕惡性腫瘤呢？ 癌的成因是什麼 ? 抑癌基因 癌症與基因 從免疫監控到腫瘤逃脫 癌症與自然殺手細胞(NK)間的關係 癌症與免疫

6 癌症研究的里程碑 癌症是什麼？ 1889 1. Seed and soil hypothesis- 種子與土壤假說 1890
2. Cancer as a genetic disease- 癌症是一種遺傳疾病 1909 3. Immune surveillance- 免疫監控 1910 4. Viruses and cancer- 病毒與癌症 1915 5. Hormones and cancer- 賀爾蒙與癌症 1937 6. Cancer stem cells- 癌症幹細胞 1939 7. Angiogenesis- 血管新生 1950 8. Smoking and cancer- 抽煙與癌症 1953 9. Two-hit hypothesis- 雙重打擊理論 1960 10. Chromosome translocations- 染色體位移 1971 11. Tumour suppressor genes- 癌症抑制基因 1972 12. Apoptosis and cancer- 細胞凋亡與癌症 癌症是什麼？

7 癌症研究的里程碑 癌症是什麼？ 1975 13. Tumour microenvironment- 腫瘤微環境 1976
14. Clonal evolution & multistep tumourigenesis- 癌細胞演化與多重步驟的腫瘤生成 15. Cellular homologues of viral oncogenes- 病毒的致癌基因與細胞的同質性 1978 16. Oncogenes encode proteins that regulate cell growth- 致癌蛋白調控細胞生長 1979 17. First human oncogene- 第一個人類致癌基因 1983 18. Oncogene co-operation- 致癌基因的共同作用 19. Cancer epigenetics- 癌症的表觀遺傳學 1989 20. Cell cycle and DNA damage checkpoints- 細胞週期與DNA傷害檢查點 1990 21. Genetic basis for cancer predisposition- 易得癌症的遺傳基礎 22. Mechanisms of genetic instability in cancer- 遺傳不穩定性對癌症的影響機制 1999 23. Cancer profiling- 癌症圖譜 2001 24. Targeted cancer therapy- 癌症的標靶治療 癌症是什麼？

8 What is Cancer? 癌症是什麼？ 癌症是什麼？

9 Cancer is uncontrolled cell growth.
“癌”是無法控制的細胞生長 癌症是什麼？

10 從一個小細胞到整個人體 對生命而言，細胞複製是一個普遍卻十分重要的過程 但是，能不出錯嗎? 受精卵 單一細胞 細胞核 約數十億個細胞
約數兆個細胞 對生命而言，細胞複製是一個普遍卻十分重要的過程 但是，能不出錯嗎? 癌症是什麼？

11 細胞週期 G1 生長期 M 細胞分裂期 G2 雙倍基因生長期 S 基因組複製合成期 癌症是什麼？

12 細胞分裂受到嚴密監控 到目前為止一切都正常嗎？ G1 S G2 M 有任何問題嗎？ 在整個細胞複製的過程中，有許多的檢查站。 癌症是什麼？

13 細胞分裂停看聽 許多基因促進細胞分裂 到目前為止一切都正常嗎？ G1 S G2 M 有任何問題嗎？ 許多基因抑制細胞分裂 癌症是什麼？

14 細胞的煞車與加油機制 致癌基因: 此基因所產生之蛋白會促進細胞分裂。 腫瘤抑制基因: 此基因所產生之蛋白會抑制細胞分裂。 致癌基因=油門
腫瘤抑制基因=煞車 癌症是什麼？

15 良性腫瘤細胞的生長 也許仍會保留一些正常細胞的功能 也許產生新的功能 成長中的腫瘤會佔領體內空間並影響器官正常功能
細胞不正常且 持續地分裂 單一腫瘤細胞 腫瘤形成 也許仍會保留一些正常細胞的功能 例如 #1 –腎上腺腫瘤會不正常分泌賀爾蒙。 也許產生新的功能 例如 #2 –兒童的畸胎瘤會發現有牙齒或毛髮等其他組織。 成長中的腫瘤會佔領體內空間並影響器官正常功能 例如 #3 –腦瘤 癌症是什麼？

16 Cancer: Origin and Terminology
Tumor or neoplasm Benign vs. malignant Malignant tumor = cancer Metastasis 癌症是什麼？

17 Cancer: Origin and Terminology
Cancers are classified according to the embryonic origin of the tissue Carcinomas >80% 外或內胚層 Leukemias and lymphomas ~9% 血球細胞 Sarcomas ~1% 中胚層 癌症是什麼？

18 Human cancers with well-established links to viral infection
T-cell leukemia/lymphoma- HTLV-1 Kaposi’s sarcoma- HHV-8 Cervical carcinoma- HPV Liver carcinoma- HBV Nasopharyngeal carcinoma- EBV 癌症是什麼？

19 爲什麼我們會特別害怕惡性腫瘤呢? 癌症是什麼？

20 腫瘤細胞的入侵 進入其他器官的第一步即是要離開原本的腫瘤位置。 腫瘤細胞破壞基底膜進入血管。 腫瘤 腫瘤細胞破壞基底膜並逃脫 基底膜 血管
癌症是什麼？

21 腫瘤細胞的移動 腫瘤細胞能夠運輸至其他器官，經由: 血液 淋巴 游離的腫瘤細胞會在其他器官形成腫瘤 腫瘤細胞進入器官 血管 癌症是什麼？

22 入侵 + 移動=轉移 (Metastasis)
腫瘤細胞的轉移是藉由: 侵略並離開原本的腫瘤 移動到另一個器官 在另一器官內不受控制的生長 癌症轉移是造成死亡的主要原因 癌症是什麼？

23 Tumor growth and metastasis

24 轉移的實例 癌症是什麼？

25 癌細胞特性 細胞分化不良 細胞核不正常 形成 腫瘤 引發血管増生 擴散、生長 癌症是什麼？

26 癌細胞隨時間會愈變愈惡性 侵犯力 增加 轉移性 抗藥性 癌症是什麼？

27 癌症有兩個面向 癌細胞本身的 惡性度 (基因) 癌細胞與環境的互動關係(免疫力) 癌症是什麼？

28 大綱 癌症與基因 癌症與免疫 癌的成因是什麼 ? 抑癌基因 從免疫監控到腫瘤逃脫 癌症與自然殺手細胞(NK)間的關係 癌症研究的里程碑
癌症是什麼？ 爲什麼我們會特別害怕惡性腫瘤呢？ 癌的成因是什麼 ? 抑癌基因 癌症與基因 從免疫監控到腫瘤逃脫 癌症與自然殺手細胞(NK)間的關係 癌症與免疫

29 Cancer and Gene 癌症與基因 癌症與基因

30 What is the cause of cancer ?
癌的成因是什麼 ? 癌症與基因

31 Mutations in the DNA genome.
癌症與基因

32 突 變 改變染色體構造或其中的基因排列順序。 所有的癌細胞皆有某種突變，造成無法控制的生長。 癌症與基因

33 一個細胞是如何失去控制的? 致癌基因的突變將使細胞不斷的被刺激促進分裂（如同踩住油門不放）。
腫瘤抑制基因的突變將使阻止細胞分裂的能力消失 （如同煞車失靈）。 目前已知的癌症基因包括大約85個致癌基因及25個腫瘤抑制基因 致癌基因 腫瘤抑制基因 永遠啟動 失效 癌症與基因

34 抑癌基因 基因控制的蛋白質專司抑制細胞分裂， 如p53, Rb 抑癌基因出問題，會導致細胞不受控制的生長。 癌症與基因

35 Retinoblastoma (視網膜母細胞瘤)

36 抑癌基因的代表- RB 分化 轉移 細胞週期 檢查 血管新生 癌症與基因 細胞死亡 基因體穩定 衰老
Nature Reviews Cancer 8, (2008)

37 RB 基因與各種癌症的關係 Nature Reviews Cancer 8, (2008)

38 癌症與基因

39 癌症與基因

40 Conversion of proto-oncogenes into oncogenes can
involve mutation

41 Two-hit hypothesis 雙重打擊理論
癌症與基因 Nature Reviews Cancer 1, (2001)

42 大腸癌形成的五重打擊 癌症與基因 Nature Reviews Cancer 1, (2001)

43 臨床癌症組織的突變分析 血癌 肺癌 癌症與基因 Nature Reviews Cancer 1, (2001)

44 癌症與基因

45 癌症與基因

46 Translocation may lead to overexpression of c-Myc
癌症與基因

47 Model of sequential genetic alterations leading to metastatic colon cancer.
癌症與基因

48 Different mechanisms generate tumor-specific transplantation antigens (TSTAs) and tumor-associated transplantation antigens (TATAs)

49 癌症與基因

50 癌症與基因

51 One procedure for identifying genes encoding tumorspecific
transplantation antigens (TSTAs).

52 Two methods used to isolate tumor antigens that induce tumor-specific
癌症與基因

53 Two methods used to isolate tumor antigens that induce tumor-specific
癌症與基因

54 造成癌病的原因 既 造成突變的原因 遺傳 環境 免疫力 癌症與基因

55 大綱 癌症與基因 癌症與免疫 癌的成因是什麼 ? 抑癌基因 從免疫監控到腫瘤逃脫 癌症與自然殺手細胞(NK)間的關係 癌症研究的里程碑
癌症是什麼？ 爲什麼我們會特別害怕惡性腫瘤呢？ 癌的成因是什麼 ? 抑癌基因 癌症與基因 從免疫監控到腫瘤逃脫 癌症與自然殺手細胞(NK)間的關係 癌症與免疫

56 Cancer and Immune system
癌症與免疫力 癌症與免疫

57 基本的免疫學概念 自然殺手細胞、吞噬細胞、中性白血球、補體 T細胞、B細胞、抗體 T細胞、殺手細胞、樹枝狀細胞 抗體 T細胞、B細胞
先天免疫: 自然殺手細胞、吞噬細胞、中性白血球、補體 後天免疫: T細胞、B細胞、抗體 細胞免疫: T細胞、殺手細胞、樹枝狀細胞 體液免疫: 抗體 特異免疫: T細胞、B細胞 非特異免疫: 自然殺手細胞功能 免疫間的對話: 細胞素、接觸、協同作用、協同管制 癌症與免疫

58 從免疫監控到腫瘤逃脫 癌症與免疫

59 腫瘤既刺激免疫系統也抑制免疫系統 癌症與免疫
Khong, H. T. et al. Nature Immunology 3, (2002)

60 Experimental induction of immunity against tumor cells
癌症與免疫

61 Experimental induction of immunity against tumor cells
癌症與免疫

62 Experimental induction of immunity against tumor cells
癌症與免疫

63 Experimental induction of immunity against tumor cells
癌症與免疫

64 癌症 與 自然殺手細胞(NK) 間的關係 癌症與免疫

65 出現轉移的病人，NK活性降低！ P =0.034 Lung cancer 2000 癌症與免疫 接著比較患者是否出現與NK活性的關係

66 肝癌病人的NK活性較健康人低 P＜0.001 Cancer 1998 癌症與免疫 此圖在比較肝癌患者與健康人的NK活性

67 NK活性低的肝癌病人，存活率較低 Cancer 1998 癌症與免疫 將肝癌患者分成NK活性高與NK活性低兩個族群，比較兩個族群的存活率

68 腫瘤中滲入的NK越多，病人的存活率越高！
此圖是將前面的免疫組織染色照片進一步量化 將肺癌患者分成NK高與低兩個族群，比較兩個族群的存活率 結果顯示，腫瘤中有較多NK細胞的患者，存活率顯著較高 TINK＝Tumor Infiltrating NK cell 癌症與免疫 Lung cancer 2002

69 NK活性高的病人比起NK活性低的病人有較長的生命期！
癌症與免疫 Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998

70 ↓ ↑ 提昇患者NK活性對病情之影響 參考文獻 臨床stage 轉移 復發 腫瘤大小 存活率 肺癌 肝癌 結腸直腸癌 乳癌 胃癌 子宮頸癌
1. Lung cancer 2002, 35：23-28 2. Lung Cancer 2000, 28: 肝癌 1. Cancer 1998, 83： p58-63. 2. J of Hepatology 1998, 83： p58-63 結腸直腸癌 1.Cancer 1997, 79: 2. Arch Surg 1987, 122: 3.Clin Cancer Res 2000, 6: 乳癌 1. J Cancer Res ＆ Clin Oncol 125: , 1999 2. British J Cancer 87: 21-27, 2002 3. Neoplasma 40: 81-85, 1993 胃癌 1. Cancer 2000, 88： p 2. Am J Gastroenterol 2001, 96： 子宮頸癌 1. Gynecologic Oncology 1995, 58： p28-33 2. British J Cancer 1999, 79： p 頭頸癌 1. Am J of Surgery 1986, 152: 2. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998, 124：p852-56

71 癌症與免疫

72 癌症與免疫

73

74 -TNF-a +TNF-a Normal Melanoma

75 癌症與免疫

76 癌症與免疫

77 治癌的三個難題 每個病人的腫瘤都不同。 癌細胞有很強的適應性。 癌症是來自於我們自己的組織。 你如何殺死“自己”的細胞? 癌症與免疫

78 還記得癌症有兩個面向嗎? 每位病人都有其獨特的基因組,透過環境,控制癌症的惡性度,侵犯性,生長速度。 還好,環境可以再改善
腫瘤一旦形成,就代表當時的免疫力已經不把癌細胞當成外人。 還好,免疫力可以再喚醒 癌症與免疫

79 腫瘤的預後與免疫表現關係最大 免疫力是取之不盡用之不竭的抗癌法寶。 同時將免疫力調整好，配合治療往往比先去治療再事後調整免疫力更好。
透過治療的手段，才能將免疫力再度喚醒並重新教育。 癌症與免疫