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結核病治療中發生肝炎患者，重新給予標準抗結核處方時，不同加藥流程之成效
簡榮彥醫師
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前言 結核病是目前世界上最重要的感染症。 根據世界衛生組織的估計，在2001到2010年間患有結核菌的人約有三億人
結核菌易產生抗藥性，必須同時合併使用多種抗結核藥物進行治療。 台灣建議的標準抗結核處方為合併使用Rifampicin、Isoniazid、Pyrazinamide 及Ethambutol。
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前言 前人的研究顯示Rifampicin、Isoniazid、Pyrazinamide皆有肝毒性，合併使用時，發生肝炎的機率更高( 約有10~40% 會引發肝炎) 必須等病人肝炎治癒後，再重新逐步使用上標準抗結核處方，並試圖找出會引起肝炎的藥物 大部份的病人(約90%以上)的患者仍然可以順利使用上標準抗結核處方 但如何安全的重新逐步給藥(rechallenge)，以儘早使用上標準抗結核處方，目前仍無共識
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Rechallenge 英國(BTS)/Taiwan的建議 方式：由每種藥物之小量劑量逐漸加量和加藥 優缺點: 耗時
病患並無法得到足夠的藥物濃度及種類 可能會繼續散佈結核菌。 Thorax 1998;53;
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Rechallenge 美國(ATS)的建議 方式：直接給予每種藥物之標準劑量3-7天後，逐一加藥 優缺點: 縮短重新給藥時間
得到較足夠的藥物濃度及種類 儘早停止繼續散佈結核菌。 AJRCCM 2006: 174; 935–952
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Clinical Infectious Diseases 2010; 50:833–839
175 patients Clinical Infectious Diseases 2010; 50:833–839
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Clinical Infectious Diseases 2010; 50:833–839
19 patients (10.9%) had recurrence of hepatitis during follow-up. 8, 6, and 5 patients had recurrence of hepatitis in arms I, II, and III, respectively (p=0.69). Clinical Infectious Diseases 2010; 50:833–839
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目的 研究設計 如何在最短的時間內，安全的重新使用上標準抗結核處方 重新上藥時，肝炎的復發率 了解各種藥物引發肝炎的機率
隨機分組 Randomized control Open-Label
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Patients Inclusion criteria ： Exclusion criteria： 於結核病治療過程中，發生肝炎
治療前GOT/GPT正常者 治療後，有肝炎症狀且GOT/GPT上升超過正常值的三倍 治療後，無肝炎症狀且GOT/GPT上升超過正常值的五倍 治療前GOT/GPT不正常者，TB治療後，上升超過TB治療前的兩倍 發生肝炎後，需全部停止Isoniazid，Rifampicin 及 Pyrazinamide 年紀>= 18 歲。 HIV (-)。 T-bilirubin <= 2.5 mg/dL。 不曾有Isoniazid或Rifampin或Pyrazinamide的過敏反應。 Exclusion criteria： 屬於 Child 分類 B 級或 C 級的肝硬化病患。 目前懷孕或授乳。 預期存活不超過一年。
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研究流程： 停止Isoniazid，Rifampicin 及 Pyrazinamide 填寫同意書 檢查：
各項肝功能指數（GOT/GPT、T/D bilirubin、ALP/GGT，Albumin，PT/PTT，AFP(Alpha-fetal protein)） 病毒性肝炎指標(Anti-HAV IgM, Anti-HBs, HBsAg, Anti-HBc IgM, HBeAg, Anti-HBe and Anti-HCV) HBV、HCV病毒量檢測(HCV RNA and HBV DNA) 等待肝炎恢復：GOT/GPT檢查每週兩次，直至GOT/GPT回復至正常值的兩倍以內
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開始重新給抗結核病藥物 隨機分組：電腦產生亂數進行隨機分組 標準加藥組 緩慢加藥組 重新給藥後追蹤:每2週抽血檢查共2次，追蹤2個星期
天數 Isoniazid1 Rifampicin2 Pyrazinamide3* 抽血4 D1-3 full dose D0 D4-6 D4 D7~10 full dose * D7 D11,D14,D21,D28 天數 Isoniazid1 Rifampicin2 Pyrazinamide3* 抽血4 D1 100 mg D0 D2 200 mg D3-5 full dose D4 D6 150 mg D7 300 mg D8-10 D11 250 mg * D12 500 mg * D13~15 full dose * D14 D18,D21,D28 註*:若severe hepatitis (GOT/GPT上升>=8倍，不re-challenge PZA)
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再次發生肝炎(GOT/GPT再度上升兩倍以上)
全部停止Isoniazid，Rifampicin及Pyrazinami 各項肝功能指數（GOT/GPT、T/D bilirubin、ALP/GGT） 待肝炎恢復後，由主治醫師依專業臨床判斷使用其他藥物繼續治療
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Pilot study 組別 All 標準加藥組 緩慢加藥組 P value No. 17 9 8 重新給INH+RMP成功
重新給INH+RMP成功 11 (64.7% ) 6 ( 66.7 % ) 5 ( 62.5% ) - 重新給INH+RMP失敗 6 ( 35.3 % ) 3 ( 33.3 % ) 3 ( 37.5% ) 肝炎復發導致失敗 1 (5.9%) 1 (11.1%) 0 (0%) 1.000 INH引起肝炎復發 RMP引起肝炎復發 黃疸導致失敗 3 (17.6%) 3 (37.5%) 0.082 INH引起黃疸 RMP引起黃疸 3(17.6%) Skin rash導致失敗 INH RMP Other Arrhythmia, unknown cause
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Pilot study 組別 All 標準加藥組 緩慢加藥組 p-value 接受INH re-challenge No. at risk
組別 All 標準加藥組 緩慢加藥組 p-value 接受INH re-challenge No. at risk 17 9 8 INH導致上藥失敗 1(5.8%) 1 ( 11.1% ) 0(0%) 1.000 肝炎 1 (11.1%) - 黃疸 接受RMP re-challenge RMP導致上藥失敗 4(23.5%) 3 (37.5 % ) 0.576 3(17.6%) 0 (0%) 3 ( 37.5 % ) 皮疹 1 ( 11.1 % ) 接受PZA re-challenge 6 3 PZA導致上藥失敗 4(66.7%) 2(66.7%) PZA引起肝炎 3(50%) 1(33.3%) PZA引起黃疸 1(16.7%)
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樣本數估計: 先前生策會的Pilot study顯示，成功重新使用上第一線抗結核藥物的機率依不同方法約為60%
以=0.05 及 power=0.8 來估計，需要的sampling size，約為各組24人
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