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Cellular Signal Transduction basis
第5章 细胞信号转导基础 Cellular Signal Transduction basis
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学习目标 1．掌握：受体的分类及特性，细胞信号转导级联反应系统的构成和基本过程，G蛋白偶联受体信号转导及受体酪氨酸激酶介导的信号转导的基本过程。 2．熟悉：第二信使及细胞内信号转导相关分子的特性及分类，受体丝/苏氨酸激酶介导的信号转导，酪氨酸激酶相关受体介导的信号转导，胞内受体介导的信号转导。 3．了解：依赖于潜在基因调控的受调蛋白水解信号途径，细胞信号转导的特性，信号转导与分子靶向药物
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The General Information of Signal Transduction
第一节 细胞信号转导概述 The General Information of Signal Transduction
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针对外源性信号所发生的细胞内各种分子活性的变化，以及将这种变化依次传递至效应分子，以改变细胞功能的过程称为细胞信号转导（cellular signal transduction,cell signaling）
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根据体内可溶性化学信号分子作用距离，可以将其分为四类：
①作用距离最远的内分泌（endocrine）系统化学信号，称为激素； ②属于旁分泌（paracrine）系统的细胞因子，主要作用于周围细胞； ③有些作用于自身，称为自分泌（autocrine）。 ④其他类型 ：接触依赖型、突触型和缝隙连接型
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细胞信号转导的基本路线 细胞外信号 受体 细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化 细胞应答反应
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一、信号分子与受体 （一）信号分子 （1）分类：物理信号、化学信号及其他信号三类。
（2）具有调节细胞生命活动的化学物质称为信号分子（高效性、特异性、可被灭活，不具酶活性） （3）化学信号又称为配体（ligand）， （4）按化学本质分 类：蛋白质和肽类、氨基酸及其衍生物、类固醇激素、脂肪酸衍生物、维生素类、气体信号。 （5）按分泌方式分类：神经递质、内分泌激素、局部化学介质、自分泌信号
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细胞表面分子也是重要的信号分子 属于这一类通讯的有：相邻细胞间粘附因子的相互作用、T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用等。
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（二）受 体 化学信号通过受体在细胞内转换和传递
受体（receptor）是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的成分，其化学本质是蛋白质，个别糖脂 。 能够与受体特异结合的分子称为配体。
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受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内 受体按照其在细胞内的位置分为： （一）细胞表面受体 （二）细胞内受体
根据受体的结构、转换信号方式等，表面受体分为： 离子通道受体 G蛋白偶联受体 酶偶联受体 受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内
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(1)离 子 通 道 型 受 体
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(2)G 蛋 白 偶 联 型 受 体
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（3）酶偶联型受体—受体酪氨酸蛋白激酶
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部分膜受体具有PTK功能 PTK inhibitor: 吉非替尼（易瑞沙）、伊马替尼（格列卫）
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（4）非酪氨酸蛋白激酶受体
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非受体型的PTK 配体结合区域 跨膜螺旋区 胞内区 非酪氨酸蛋白 激酶受体型
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非受体型PTK的主要作用 基因家族名称 举例 细胞内定位 主要功能 SRC家族 Src、Fyn、Lck、Lyn等 常与受体结合存在于质膜内侧
接受受体传递的信号发生磷酸化而激活，通过催化底物的酪氨酸磷酸化向下游传递信号 ZAP70家族 ZAP70、Syk 与受体结合存在于质膜内侧 接受T淋巴细胞的抗原受体或B淋巴细胞的抗原受体的信号 TEC家族 Btk、Itk、Tec等 存在于细胞质 位于ZAP70和Src家族下游接受T淋巴细胞的抗原受体或B淋巴细胞的抗原受体的信号 JAK家族 JAK1、JAK2、JAK3等 与一些白细胞介素受体结合存在于质膜内侧 介导白细胞介素受体活化信号 核内PTK Abl、Wee 细胞核 参与转录过程和细胞周期的调节
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2、胞 内 受 体
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(三)受体与信号分子结合的特性： 高度专一性 高度亲和力 可饱和性 特定的作用模式 可逆性 配体-受体结合曲线
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二、细胞内信号转导相关分子
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（一）细胞信号转导的基本过程 （1）信号细胞合成或分泌信号分子； （2）信号分子被转运到靶细胞周围与靶细胞上的特异性受体结合；
（3）活化受体把胞外信号转导入细胞，信号在靶细胞内经一系列信号转导分子进行传递，并激活特定的靶蛋白。
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第二信使的浓度和分布变化是重要的信号转导方式
（二）细胞信号转导相关分子 1、第二信使(secondary messenger) 在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。 第二信使的浓度和分布变化是重要的信号转导方式
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(1）环核苷酸是重要的细胞内第二信使 目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和cGMP两种。
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cAMP和cGMP的结构及其代谢
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①核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP生成
（adenylate cyclase，AC） （guanylate cyclase，GC）
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②细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶
细胞内有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）； PDE对cAMP和cGMP的水解具有相对特异性；如，PDE2可水解cGMP和cAMP， cAMP特异性PDE有PDE3和PDE4。
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③环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性 蛋白激酶A是cAMP的靶分子 cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。
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cAMP 激活 PKA cAMP R cAMP C R C + C C R R cAMP 有活性 无活性 4cAMP cAMP
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蛋白激酶G是cGMP的靶分子 cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。
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cGMP激活PKG示意图
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（2）脂类也可作为胞内第二信使 ①磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使生成
一类是磷脂酶（phospholipase，PL），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（phospholipase C，PLC）； 另一类是各种特异性激酶，即磷脂酰肌醇激酶类（phosphatidylinositol kinases, PIKs），催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。
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DAG，IP3的生物合成
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磷脂酶C催化DAG和IP3的生成
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PLC PIP2 DAG + IP３
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②脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子 IP3的靶分子是钙离子通道
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DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C 催化结构域 调 节 结 构 域 调节结构域 催化结构域 假底物结合区 底物 DAG Ca2+ DAG
磷脂酰丝氨酸 DAG Ca2+ 调节结构域 催化结构域 磷脂酰丝氨酸 DAG Ca2+ 底物
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（3）无机物—钙离子可以激活信号转导有关的酶类
钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现 钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。 CaM 乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素和胰高血糖素等 胞液Ca2+浓度升高 Ca2+ CaM Ca2+ Ca2+ Ca2+
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CaM发生构象变化后，作用于Ca 2+/CaM-依赖性激酶（CaM-K） 。
肌球蛋白轻链激酶:调节肌肉收缩 磷酸化酶激酶:调节糖原分解 延长因子2激酶:调节蛋白合成 专一功能CaM-K Ca2+/CaM-依赖性激酶 I 多功能CaM-K Ca2+/CaM-依赖性激酶 II
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2、酶分子 （1）催化小分子信使生成和转化的酶： 腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶、磷酸二酯酶和磷脂酶C等
（2）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子 蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关
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酶的磷酸化与脱磷酸化 蛋白激酶 磷蛋白磷酸酶 酶蛋白 磷酸化的酶蛋白 ATP ADP -OH Thr Ser Tyr Thr Ser Tyr
-O-PO32- 磷蛋白磷酸酶 磷酸化的酶蛋白 Pi H2O 1、蛋白丝/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶
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（3） MAPK级联激活是多种信号通路的中心
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MAPK的磷酸化与活化示意图 MAPKKK P P MAPKK Thr Tyr Thr Tyr MAPK MAPK
phosphatase on off
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哺乳动物细胞重要的MAPK亚家族： 细胞外调节激酶（extracellular regulated kinase，ERK） c-Jun N -末端激酶/应激激活的蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase，JNK/SAPK） p-38-MAPK
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（4）蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号
蛋白质酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。 受体型PTK：胞内部分含有PTK的催化结构域； 非受体型PTK ：主要作用是作为受体和效应分子之间的信号转导分子 ； 核内PTK：细胞核内存在的PTK。
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1. 部分膜受体具有PTK功能 PTK inhibitor: 吉非替尼（易瑞沙）、伊马替尼（格列卫）
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2. 非受体型的PTK 配体结合区域 跨膜螺旋区 胞内区 非酪氨酸蛋白 激酶受体型
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（1）G蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号通路的开关
3、调节蛋白 （1）G蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号通路的开关 鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）简称G蛋白，亦称GTP结合蛋白，是一类信号转导分子，在各种细胞信号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。 G蛋白结合的核苷酸为GTP时为活化形式，当结合GDP时则回到非活化状态，使信号途径关闭。
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G蛋白主要有两大类： 异源三聚体G蛋白：与7次跨膜受体结合，以α亚基（Gα）和β、γ亚基(Gβγ)三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。 低分子量G蛋白（21kD）
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①介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体G蛋白
与受体结合并受其活化调节的部位 βγ亚基结合部位 GDP/GTP结合部位 与下游效应分子相互作用部位 具有多个 功能位点 α亚基具有GTP酶活性 α亚基 （Gα） β、γ亚基 (Gβγ) 主要作用是与α亚基形成复合体并定位于质膜内侧； 在哺乳细胞，βγ亚基也可直接调节某些效应蛋白。
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②重要的信号转导分子低分子量G蛋白 Ras是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白质被称为Ras家族，因为它们均由一个GTP酶结构域构成，故又称Ras样GTP酶。
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在细胞中还存在一些调节因子，专门控制小G蛋白活性：
增强其活性的因子：如鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）和鸟苷酸释放蛋白（guanine nucleotide release protein，GNRP）； 降低其活性的因子：如鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子（guanine nucleotide dissociation inhibitor，GDI）和GTP酶活化蛋白（GAP）等。
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Ras的活化及其调控因子 GAP（GTP酶活化蛋白） GTP GDP Ras Ras SOS on off
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（2）衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络
衔接蛋白连接信号转导分子 支架蛋白保证特异和高效的信号转导
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蛋白相互作用结构域介导信号通路中蛋白质的相互作用；信号转导分子在活细胞内接收和转导信号的过程是由多种分子聚集形成的信号转导复合物（signaling complex）完成的。
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衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络 衔接蛋白连接信号转导分子
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蛋白质相互作用结构域是形成复合物的基础 蛋白相互作用结构域 缩写 识别模体 Src homology 2 SH2 含磷酸化酪氨酸模体 Src homology 3 SH3 富含脯氨酸模体 pleckstrin homology PH 磷脂衍生物 Protein tyrosine binding PTB WW
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第二节 主要信号转导途径 Signal Pathways
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一、G蛋白偶联受体信号转导途径
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（一）G蛋白的活化启动信号转导 信号转导途径的基本模式 ： ＋ 配体+受体 G蛋白 效应分子 蛋白激酶 第二信使 激活效应蛋白产生生物学效应
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H 腺苷酸环化酶 Ｒ R AC AC α β cAMP α GDP β γ γ GTP ATP
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G蛋白循环
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哺乳动物细胞中的G亚基种类及效应 G蛋白偶联受体通过G蛋白-第二信使-靶分子发挥作用 G种类 效应分子 细胞内信使 靶分子 as
AC活化↑ cAMP↑ PKA活性↑ ai AC活化↓ cAMP↓ PKA活性↓ aq PLC活化↑ Ca2+、IP3、DAG↑ PKC活化↑ at cGMP-PDE活性↑ cGMP↓ Na+通道关闭
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（二）AC-cAMP-PKA通路转导信号基本过程
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CREB(cAMP response element bound protein) N Pi Pi Pi
细胞膜 AC Gs 蛋 白 磷 酸 化 ATP cAMP C R R 2cAMP C 核 膜 CREB(cAMP response element bound protein) N Pi Pi Pi 转录活化域 DNA结合域
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（三）PLC-IP3/DG信号转导途径 血管紧张素II（Angiotensin II）受体亦属于G蛋白偶联受体，但是偶联的G蛋白的亚基为q，通过PLC-IP3/DAG-PKC通路发挥效应。
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（四）不同G蛋白偶联受体可通过不同通路传递信号
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（五）调节代谢 底物(酶或蛋白质)名称 受调节的通路 糖原合酶 糖原合成 磷酸化酶 b 激酶 糖原分解 丙酮酸脱氢酶 丙酮酸→乙酰辅酶A
激素敏感脂酶 甘油三脂分解和脂肪酸氧化 酪氨酸羟化酶 多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素合成 组蛋白H1 、组蛋白 H2B DNA聚集 蛋白磷酸酶1抑制因子1 蛋白去磷酸化 转录因子CREB 转录调控
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（六）调节基因表达
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二、酶偶联受体信号转导途径
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（一）受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一个典型的受体型PTK。 Ras→MAPK途径是EGFR的主要信号通路之一。
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1、RTK的结构与RTK的活化
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2、RTK信号转导途径
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EGF 细胞膜 具TPK活性的受体 Ras-GTP Raf MAPKK MAPK 细胞核 GRB2 P SOS P 二聚化 P P P
反式作用因子 Gene expression 调节其他蛋白活性
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（二）酪氨酸蛋白激酶偶联受体介导的信号转导
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1、JAK-STAT信号转导通路
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（三）受体丝/苏氨酸激酶介导的信号转导 英文名 中文名 举例 receptors tyrosine kinase (RTKs)
受体型蛋白酪氨酸激酶 表皮生长因子受体、胰岛素受体等 receptors tyrosine phosphatase (RTPs) 受体型蛋白酪氨酸磷酸酶 CD45 receptors serine/threonine kinase (RSTK) 受体型蛋白丝/苏氨酸激酶 转化生长因子受体、骨形成蛋白受体等
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受体丝/苏氨酸激酶作用机制：
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TGFβ信号途径
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三、依赖于受调蛋白水解信号转导途径 NF-B通路
肿瘤坏死因子受体（TNF-R）、白介素1受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一是NF-B（nuclear factor-B，NF-B）通路。 NF-B是一种几乎存在于所有细胞的转录因子，广泛参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。
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NF-B 信号途径
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四、 细胞内受体多属于转录因子 如：类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等的受体。 高度可变区 位于N端，具有转录活性 含有锌指结构 DNA结合区
结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录 激素结合区 铰链区 引导核受体进入细胞核 目 录
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五、离子通道型膜受体是化学信号与电信号转换器
离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体-门控受体通道（ligand-gated receptor channel）。 配体主要为神经递质。
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乙酰胆碱受体的结构与其功能
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信息传递途径的交叉性与复杂性
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1. 一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径
2. 两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用 3. 一种信息分子可作用于几条信息传递途径
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第三节 细胞信号转导的特性 一、信号转导一过性与记忆性 二、信号转导效应的调控 （一）信号转导的放大效应 （二）信号转导的负调控
三、信号转导途径之间的相互作用 （一）信号途径间的交汇 （二）信号转导网络 （三）信号网络中信号传递专一性
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第四节 信号转导与分子靶向药物 一、信号转导与药物作用靶点 （1）过去药物设计的重点—单分子药物靶点：一个基因—一种蛋白—一种药物的策略。
（2）现在研究的重点：以疾病的细胞分子信号动态转导网络为标靶的多靶点药物设计。 二、细胞信号转导与靶向抗肿瘤药物 三、细胞信号转导与靶向其他药物 （1）抗抑郁药信号转导途径与药物作用靶点 （2）抗糖尿病信号转导途径与药物作用靶点 （3）抗心血管疾病信号转导途径与药物作用靶点
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思考题 细胞外化学信号的类型有哪些？ 何谓受体？受体的分类及作用特点 细胞内的信号转导分子有哪些 举例说明某一信号转导途径的过程。
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