代謝的整體性(integration of metabolism)

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1 代謝的整體性(integration of metabolism)
重要代謝器官的工作分類(division of labor): 1小腸(small intestine): 小腸是glutamine代謝主要的場所。在消化時，glutamine(來自食物)分解是enterocytes主要的能源。

2 在禁食期間，小腸由血液中獲得glutamine。Enterocyte也可將glutamine轉換成proline或其他代謝產物如lactate、citrate、ornithine與citrulline。

3 2 肝: 肝能調節血液中許多代謝產物的量。 1 糖的代謝: (一)能吸收大量的glucose轉成glycogen (二)能分解glycogen (三)能利用lactate、alanine與glycerol合成glucose。因具有glucose-6-phosphatase能釋出glucose，具有控制血糖濃度的能力。

4 圖 15.6 藉由內質網的葡萄糖 6-磷酸酶水解葡萄糖 6-磷酸。
圖 藉由內質網的葡萄糖 6-磷酸酶水解葡萄糖 6-磷酸。 葡萄糖 6-磷酸酶的催化部位在內質網管腔內側。葡萄糖 6-磷酸（G6P）運輸蛋白（T1）會將受質從細胞質運送到管腔內，而產物葡萄糖和 Pi 會由特定的運輸蛋白（T2 和T3）送至細胞質。最後葡萄糖再經由細胞質膜上的運輸蛋白（GLUT2）離開細胞。 P.614 第 15 章 代謝調節的原則：葡萄糖與肝醣

5 圖 15.17 以隔離在細胞核的方式來調節六碳醣激酶 IV（葡萄糖激酶）。
P.626 第 15 章 代謝調節的原則：葡萄糖與肝醣

6 Metabolic pathways for glucose 6-phosphate in the liver
The glucose transporter in hepatocytes (GLUT2) is so effective that The concentration of glucose within a hepatocyte is essentially the same as That in the blood.

7 2 脂肪酸的代謝: 脂肪酸的生合成:在燃料豐富時(大量的glucose與生酮的amino acid攝取)，肝會合成脂肪酸並加以酯化，然後以VLDL形式分泌到血液中。 (二)脂肪酸的分解:在禁食狀態時，肝會將脂肪酸轉變為酮體。

8 Metabolism of amino acids in the liver

9 肝細胞是如何選擇這兩個相異(生合成與分解)的途徑
肝細胞是如何選擇這兩個相異(生合成與分解)的途徑? 答案是以脂肪酸是否進入粒線體的間質(matrix)來控制。脂肪酸要與carnitine結合才能進入粒線體內膜，而催化此反應的酵素是由malonyl-CoA所抑制，而malonyl-CoA脂肪合成的第一個反應。所以當長鏈脂肪酸被合成時，避免進入粒線體的間質(matrix)(-oxidation與keton body合成位置)。因此這些脂肪酸會被合成為triacylglycerol與phospholipid。

10 肝臟喜歡利用生醣性胺基酸分解的酮酸(如-ketoglutarate、oxaloacetate與pyruvate等)產生能量，而不是glucose。同時肝臟也缺乏CoA transferase，所以無法利用ketone bodies。肝避開這利用這些能源，使得這些能源能大量送到肌肉與腦。

11 Metabolism of fatty acids in the liver

12 3 肌肉(muscle): 肌肉的主要燃料是glucoes、脂肪酸與酮體。體內3/4的肝糖貯於肌肉中，由於缺乏glucose-6-phosphatase(僅存於肝中)，所以並不輸出glucose。肌肉活動時，glucose是優先的燃料。在進行無氧運動後會產生大量的乳酸鹽，經由血液流回肝臟，在肝臟再轉成glucose，稱Cori cycle。在休息的肌肉中，脂肪酸是主要的燃料。

13 4 脂肪組織: 是大量三酸甘油酯的貯存處，在人體中，肝臟是脂肪酸合成的主要部位，脂肪細胞主要工作是合成triacylglycerol。

14 5 腦 (Brain): 除了長期飢餓外，glucose實際上是正常人腦僅有的燃料。在長期飢餓期間(如絕食)，酮體會取代glucose作為腦的燃料。脂肪酸無法被腦利用，因為脂肪酸無法通過blood-brain barrier。本質上酮體是屬於較易輸送的脂肪酸。

15 6腎臟 (kidney): 1過濾血漿。把水溶性廢物如尿素排出。 2電解質、糖與過濾液的胺基酸的再吸收。 3調節血液的酸鹼值。 4調節身體的含水量。

16 能量主要來源是脂肪酸與glucose。少量的glucose是來自糖質新生作用，但在飢餓與酸中毒期間腎臟會利用glutamine與glutamate，分別透過glutaminase與glutamate dehydrogenase來產生氨(ammonia)，然後再將產生的α-KG來作為糖質新生作用的碳源。

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19 圖 17-3 p.692

20 賀爾蒙(hormone)在代謝調控的功能:
賀爾蒙在代謝調控上扮演重要的角色。特別是昇糖激素(glucagon)、腎上腺素(epinephrine)、正腎上腺素(nonepinephrine)與胰島素(insulin)。

21 1 昇糖激素(glucagon): 是一個3.5 kDa 的polypeptide，由胰臟細胞反映出低血糖時所分泌。主要的目標器官是肝。glucagon與胞膜上的受器結合，促進cAMP的合成，活化cAMP-dependent protein kinase(PKA)啟動調控的cascade，進而磷酸化phosphorylase kinase(活化型)與glycogen synthase(失活型)促進肝糖的分解並抑制肝糖的合成。 同時; glucagon經由同樣的模式也活化triacylglycerol lipase(磷酸化為活化型)與抑制acetyl-CoA carboxylase(磷酸化為失活型)，因此能促進triacylglycerol的分解與inhibits fatty acid的合成。

22 同時; glucagon經由同樣的模式也活化triacylglycerol lipase(磷酸化為活化型)與抑制acetyl-CoA carboxylase(磷酸化為失活型)，因此能促進triacylglycerol的分解與抑制fatty acid的合成。

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24 圖 17-3 p.692

25 2 腎上腺素與正腎上腺素: 腎上腺髓質回應低血糖時所分泌的激素，主要的目標為肌肉。與胞膜上特異的受器結合後，會啟動cAMP調控的cascade，促進肝糖與三酸甘油酯的分解。另一個功能則是抑制肌肉細胞對glucose的吸收。

26 3 胰島素: 是一個5.8 kDa的polypeptide。顯示飽食狀況時，由胰臟-細胞所分泌。與胞膜上特殊受器結合後，啟動一些反應，促進燃料分子(triacylglycerol, Protein與glycogen)的貯存。是調控fuel metabolism最重要的激素。

27 圖16.A 胰島素缺乏或胰島素抗性的代謝結果

28 圖16.B 梅南反應

29 圖16.15 胰島素受器

30 1 糖的代謝:促進glycogen合成，抑制肝糖分解。在肝中會加速glycolysis，但gluconeogenesis被抑制。
2 脂肪酸的代謝:促進fatty acid的合成，triacylglycerol的合成與貯存。 3蛋白質的代謝:促進BCAA由肌肉吸收，促進蛋白質的合成，並抑制蛋白質的分解。

31 圖 15.21 果糖 1,6-二磷酸酶-1（FBPase-1）與磷酸果糖激酶-1（PFK-1）的調節。
果糖 2,6-二磷酸在這個受質循環的調節所扮演的重要角色會在接下來的 圖中詳述。 P.630 第 15 章 代謝調節的原則：葡萄糖與肝醣

32 進食與禁食循環(The feeding-fasting cycle)
進食期(The Feeding Phase): 進食含碳水化合物的食物後，血中葡萄糖升高會decrease昇糖激素分泌，並增加胰島素分泌。結果導致肝糖迅速被的合成。高胰島素也會促進glucose進入肌肉(肌肉能貯存大約肝臟三倍的肝糖)和脂肪組織(提供glycerol-3-phosphate合成三酸甘油酯)。

33 2 禁食期(fasting): 假如禁食期間變長(如過夜)，則數種代謝的策略來維持血糖。 1胰島素分泌恢復正常，昇糖激素分泌增加，肝釋出glucose至血中。 2正腎上腺素促進脂肪細胞釋出脂肪酸，提供肌肉細胞選擇性使用。

34 3昇糖激素增加使用肌肉胺基酸合成glucose。

35 數個星期禁食後酮體變成腦的主要燃料，因肝有效的轉變脂肪酸成酮體被腦使用。明顯地減少葡萄糖的需求，因此肌肉內蛋白質被分解的量變少。

36 Fig. 16.7

37 生長因子(growth factor) 發現:1951年，Rita levi-Montalcin女士將老鼠的一種肉瘤細胞植到雞胚上，結果移植處會出現大量的神經網絡。同時她將神經細胞取出放在肉瘤細胞中培養，結果神經細胞會長出濃密的神經纖維。顯然地、癌細胞會分泌一些物質，剌激神經細胞生長。他把這種物質命名為神經生長因子(nerve growth factor:NGF)

38 生長因子(growth factor):具有調控一些細胞生長，分化與增殖的類荷爾蒙蛋白。
Epidermal growth factor(EGF):分子量約6.4 kDa, 是一個mitogen(促進細胞分 裂的因子)，可以促進大量的上皮細胞增殖。

39 Platelet-derived growth factor(PDGF):凝血反應時由血小板分泌，可促進傷口癒合時周邊細胞的增殖。
雖然一些生長因子也存在血液中，不過大部分具paracrine或autocrine活性。

40 Somatomedins:能媒介生長荷爾蒙(GH)作用的一族蛋白質。當GH結合細胞受器後其作用細胞(如liver、muscle、bone與kidney等)會分泌出來，也具有促進細胞分裂的功能。如insulin-like growth factor I與II。

41 細胞激素(cytokine):具調節免疫系統或能促進細胞生長與分化的蛋白質。
介蛋白素-2(interlukin-2:IL-2):在T細胞結合抗原呈現細胞(antigen presenting cells)會分泌IL-2，促進T細胞增殖。 一些cytokine具有抑制生長作用者如干擾素(interferon)與腫瘤壞死因子(turmor necrosis factor:TNF)。 以上這些因子皆是透過胞膜上的受器(receptor)作用目標細胞(target cell)。

42 當激素結合膜上的受器後，充當第二信使的細胞訊息產生，這個過程稱singal transduction，具有放大訊息的功能。
第二信使包括cAMP、cGMP、DAG、IP3與Ca2+。

43 圖16.11 腺核酸環化(adenylate cyclase)作為第二傳訊者來控制糖解作用

44 1 cAMP:ATP經由adenylate cyclase催化產生，當激素(如glucagon或epinephrine)結合到胞膜上受器，會活化Gs蛋白，活化的Gs蛋白會活化adenylate cyclase促使cAMP生成，活化cAMP -dependent protein kinase(PKA)再磷酸化一些受質(substrate)。

45 G proteins通含有三條subunits 、與， subunit結合GDP時為失活型。當激素與受器結合後會啟動-subunit的GTPase活性，將GTP取代GDP而活化。G蛋白包含許多不同的型式，如Gs、Gi、Gq與Go等。GI型是活化後的-subunit會抑制adenylate cyclase的活性，如PG E1或霍亂毒素。

46 2 cGMP:GTP經由guanylate cyclase催化生成，guanylate cyclase可分為兩種型式
位於膜上，是一個激素的受器。如腸炎毒素(enterotoxin)是由一些細菌產生，會結合enterocyte胞膜導至guanylate cyclase活化，造成電解質與水的大量分泌至腸腔內，即下痢症狀。

47 位於胞質內:另一種胞質內的guanylate cyclase具有heme prosthetic group這個酵素被Ca2+所活化，升高Ca2+濃度會導致cGMP的合成，NO會活化guanylate cyclase。

48 Phosphatidylinositol cycle與Ca2+
一些激素或生長因子如TRH、Vasopressin、EGF與PDGF等的作用機制是透過活化Phosphatidylinositol cycle。 Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 在phospholipase C催化下分解成second messengers DAG(diacylglycerol)與IP3(inositol-1,4,5 triphosphate)

49 Fig

50 DAG會活化protein kinase C(PKC)，PKC會磷酸化一些受質(substrate)，使其成為活化型或失活型。
IP3會與SER上的受器(是一個離子通道)，結合後會活化並打開通道讓鈣離子流出。胞質內的Ca2+濃度大量增加會活化一些Ca2+結合蛋白如calmodulin(CaM)。Ca2+/CaM會活化Ca2+/CaM dependent protein kinase磷酸化一些受質使其變成活化型或失活型。

51 類固醇與甲狀腺激素的機制(Steroids and thyroid hormone mechanism):
這一類的激素是脂溶性，因此在血液中有許多結合的蛋白攜帶至各目標組織。這些分子容易穿過細胞膜進入細胞內，在胞內會結合其特異的受器，然後再與一些分子形成複合物(complex)。再結合於DNA上的激素反應片段(hormone response elements:HRE)，造成受激素調控的蛋白的大量表現或抑制其表現。

52 圖16.8 甲狀腺素T3與T4的結構

53 圖16.10 回饋抑制

54 胰島素受器(insulin receptor):是一個穿膜蛋白(transmembrane)，結構包括external domain(位於胞外、與特殊配位基(ligand)結合的區域)，transmembrane segment(位於胞膜的區域)與位於胞質部分(具有tyrosine kinase活性)。當insulin結合到受器會造成其自磷酸化(autophosphorylation)，使得受器結構改變而活化胞質的tyrosine kinase，tyrosine kinase會磷酸化一些受質(substrate)使其變成活化型或失活型。

55 圖16.14 目標細胞內的類固醇荷爾蒙作用模型

56 與激素相關的一些疾病: 1 Hormone表現過量: 依據病人的年齡，腦下垂體腫瘤會導致GH(growth hormone)分泌過多。臨床上會發生兩種情況。 1巨人症(Gigantism):在孩童時造成骨骼變長的巨人。 2端肢肥大症(acromegaly):在成人時造成手足變大。

57 2 Graves’ disease:最普遍的甲狀腺分泌過多症，是一種自體免疫的疾病，原因不明。由於抗體會結合TSH受器(位於甲狀腺)，造成T3與T4大量分泌，導致甲狀腺毒症(Thyrotoxicosis)會造成甲狀腺腫大與突眼症。這類的患者對兒茶酚胺(catecholamine)特別敏感。

58 所以當壓力增大時(如工作壓力、手術與心肌梗塞)，會造成大量的兒茶酚胺分泌，可能會造成威脅生命的甲狀腺風暴(thyroid storm)。症狀:手部震顫、妄想、昏睡與心臟衰竭。

59 2 Hormone表現不足 生長激素不足可能是遺傳或腦下垂體腫瘤或頭部創傷所致。 呆小症(dwarfism):生長激素(GH)分泌不足，造成體型短小，常使用DNA重組的GH治療改善。

60 Leptin Leptin is a small protein (167 amino acids) that is produced in adipocytes and moves through the blood to the brain, where it acts on receptors in the hypothalamus to curtail appetite. Leptin was first identified as the product of a gene designated OB (obese) in laboratory mice. Mice with two defective copies of this gene (ob/ob genotype; lowercase letters signify a mutant form of the gene) show the behavior and physiology of animals in a constant state of starvation: their serum cortisol levels are elevated; they are unable to stay warm, they grow abnormally, do not reproduce, and exhibit unrestrained appetite.

61 Obesity caused by defective leptin production

62 DB gene A second mouse gene, designated DB (diabetic), has also been found to have a role in appetite regulation. Mice with two defective copies (db/db) are obese and diabetic. The DB gene encodes the leptin receptor that is expressed primarily in regions of the brain known to regulate feeding behavior—neurons of the arcuate nucleus of the hypothalamus.

63 Hypothalamic regulation of food intake and energy expenditure

64 Leptin stimulates production of anorexigenic peptide hormones
Two types of neurons in the arcuate nucleus control fuel make and metabolism. The orexigenic (appetite-stimulating) neurons stimulate eating by producing and releasing neuropeptide Y (NPY), which causes the next neuron in the circuit to send the signal to the brain, Eat! The blood level of NPY rises during starvation, and is elevated in both ob/ob and db/db mice.

65 Hormones that control eating

66 The JAK-STAT mechanism of leptin signal transduction in the hypothalamus
STAT : signal transducers and activators of transcription

67 Adiponectin acts through AMPK
Adiponectin is a hormone (224 amino acids) produced almost exclusively in adipose tissue. It circulates in the blood and powerfully affects the metabolism of fatty acids and carbohydrates in liver and muscle. Adiponectin increases the uptake of fatty acids from the blood by myocytes and the rate at which fatty acids undergo b-oxidation in the muscle. It also blocks fatty acid synthesis and gluconeogenesis in hepatocytes, and stimulates glucose uptake and catbolism in muscle and liver. These effects of adiponectin occur indirectly, through activation of the key regulatory enzyme AMPK by increased cytosolic [AMP]. When activated, AMPK phosphorylates a number of target proteins critical to the metabolism of fatty acids and carbohydrates, with profound effects on the metabolism of the whole animal.

68 The role of AMP-activated protein kinase (AMPK) in regulating ATP metabolism

69 Regulation of fatty acid synthesis and b oxidation by AMPK action on acetyl-CoA carboxylase

70 Thiazolidinediones The drug used in treatment of type II diabetes.
Increase the expression of adiponectin mRNA in adipose tissue and increase blood adiponectin levels in experimental animals; they are activate AMPK. It appears that adiponectin, acting through AMPK, modulates the sensitivity of cells and tissues to insulin.

71 The factors improve the health of individuals with type II diabetes
Regular exercise: activates AMPK. Use of thiazolidinediones: increase the concentration of adiponectin in plasma, increasing insulin sensitivity. Dietary restriction: may act by regulating the expression of genes that encode proteins involved in fatty acid oxidation and in energy expenditure via thermogenesis.

72 Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs)
A family of ligand-activated transcription factors. Respond to changes in a dietary lipid by altering the expression of genes involved in fat and carbohydrate metabolism. Their normal ligands are fatty acids or fatty acid derivatives, but they can also bind synthetic agonists. They act in the nucleus by forming heterodimers with another nuclear receptor, RXR (retinoid X receptor), binding to regulatory regions of DNA near the genes under their control and changing the rate of transcription of those genes.

73 Mode of action of PPARs

74 Metabolic integration by PPARs
The three PPAR isoforms regulate lipid and glucose homeostasis through their coordinated effects on gene expression in liver, muscle, and adipose tissue. PPARa and PPARd (and its closely related isoform PPARb) regulate lipid utilization; PPARg regulates lipid storage and insulin sensitivity of various tissue.