Alzheimer’s Disease - Basic Approaches 阿滋海默症致病機轉之基礎研究

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1 Alzheimer’s Disease - Basic Approaches 阿滋海默症致病機轉之基礎研究
第 12 單元：阿茲海默氏症治療的願景與回顧 Alzheimer’s Disease - Basic Approaches 阿滋海默症致病機轉之基礎研究 Yung-Feng Liao 廖永豐 Institute of Cellular and Organismic Biology Academia Sinica 中央研究院細胞與個體生物學研究所 June 2009 今天將以老年癡呆症之基礎研究為例 跟大家介紹AD致病機轉之新知 各位同學午安！今天由我跟大家介紹一下有關老年癡呆症的一些有關基礎研究方面的最新進展，老年癡呆症又可以稱作阿茲海默氏症，顧名思義就是以第一次報導出這個疾病的醫生的名來命名的，那他是一個德國的醫生，等一下我會跟大家介紹一下。所以我今天大概利用前面的時間跟大家簡單的講說：我們現在對於這個疾病的瞭解，從分子機制上面去認識這個疾病然後可以找到什麼樣的可能的治療方式來發展新的治療方法。那因為這個疾病跟其他的很多神經退化性疾病都一樣，就是說沒有一個很好的真的治本的這種治療方法，我們現在用的藥只能算是治標的，就是說只能給這些病人減輕他們的一些病狀，但是沒有辦法去阻止說腦部裏面神經細胞壞損這個過程，所以我們現在還希望可以從基本的研究能夠幫助我們找到一些，能夠未來發展成治療這個疾病的方法。 【本著作除另有註明外，採取創用CC「姓名標示-非商業性-相同方式分享」台灣2.5版授權釋出】 June 2009 © Yung-Feng Liao

2 關於老年癡呆症的一些統計數字 中老年人最常見的失智症: 65歲以上約有13% 而85歲以上則約有50% 會得老年癡呆症
美國境內約有520萬的老年癡呆症患者 (2008) 據估 到西元2050年時 65歲以上會有近25% 亦即會有近1100~1600萬的美國人得老年癡呆症 西元2005年時 美國政府支出近1120億美元於老年癡呆症患者的醫療補助 西元2002年時 美國企業也支出近365億美元於提供老年癡呆症患者的各項協助 西元2002年會計年度中 美國政府提供近6億美元的研究經費支持老年癡呆症的相關研究 大部分老年癡呆症患者屬散發型 只有約10%左右的患者為遺傳性疾病 從一些統計數字看ＡＤ研究之急迫性 所以這個疾病通常我會跟大家講一些統計數字來再次證明這個疾病真的很重要，然後值得我們大家花一些時間去認真的看，然後能夠找到一個好治療的方法，這個疾病最重要的就是說，它是在整個老年人品裏面最普遍的一種失智症。那老年癡呆症是屬於失智症的一種，而且他是所以失智症裏面最常見的一種，所以總的來講的話整個老年裏面最常見的一種的失智症是老年癡呆症。那在老化來講的話，這個病症是非常典型跟老化有直接關聯的，所以你可以看的出來就是說，隨著年齡越老的人得這個疾病的風險就越高，所以在65歲以上的人口來統計的話，大概有13％的人會得這個病，如果是85歲以上的人來看的話，將近會有一半的人得這個病，所以如果你按著這個比例來算的話，到了2050年，以美國的統計資料來看，那他們估計按著這個比例來看的話，到了2050年，在65歲以上的人口會有1/4的的人得這個疾病，那85以上更不用講了那就更多了，所以在目前來講，以現在的統計資料，就今年初的統計資料來講美國境內就有超過500萬人得這個疾病，所以到了2050年，那個時候來看的話，估計應該會超過一千萬人以上在美國境內得這個疾病，所以以全球來講，這個病的病人人口數目就非常的大。這也是為什麼藥廠會花時間去投入之方面的研究的原因，因為未來醫療市場的價值非常的高，不管是你找到新的藥物治療方法啦或者是一些診斷的方法或者是找到預防的方法，這些都可以提供很多這個經濟收入的這個意義，所以這個就為什麼有很多藥廠也有很多的研究機構希望可以在這裏面找到一些新的治療方法。讓你在這個生物研究醫學裏面，留下一個你這個一個一個立足點，然後歷史就會提到你是第一個找到這個治療老年癡呆症新藥的人，在這個疾病在跟其他神經科外疾病也有很多類似的地方，最主要的就是說大部分，我們現在講的神經疾病呢都沒有跟任何遺傳特徵有關，所以我們把那種沒有遺傳特徵的這些疾病，我們稱之為散發型的老年癡呆症， 只有少部分的老年癡呆症病人，是因為跟他的家族病史中發現有很多跟遺傳上的基因突變有關的，這種跟遺傳病症有關的病例我們就稱之為家族遺傳性的老年癡呆症。那很多我們對老年癡呆症的認識跟瞭解都是靠的從這個少部分的家族遺傳性的病人的這些檢體裏面去分析得到認識，那幫助我們對整個疾病的發展跟發生的原因有的比較初步的瞭解 June 2009 © Yung-Feng Liao

3 失智症的流病統計 50-60%的失智症病例屬老年癡呆症
失智症在60-64歲當中的好發率小於1% 可是到了85歲以上時其好發率可達到於24-33% 約有近60%失智症的患者居住於開發中國家 在西元2001年時統計發現全球有超過2400萬的 失智症患者 若以每20年患者會加倍來估算 則到西元2040年時就會有超過八千萬的失智症患者 以全球觀點看AD與老年失智症之關聯 那在整個失智症來講的話，這個是以全球的統計資料來看，你可以看得出來大概在整個失智症裏面有一半以上是屬於老年癡呆症的，所以每一種不同的失智症，就是說他在腦部裏面受損的這些腦部的區域是不一樣的，也有一些不一樣的程度的差別，那在老年癡呆症來講，我們最常討論的是跟這個海馬回大腦皮質的結構受損有關，那其他的失智症可能是其他的大腦皮質的區域負責不同的智力功能，有的功能受到影響的時候，他表現出來的症徵會有些不一樣，所以可以用這些病徵的分析去區別說這個病人到底在生前是不是可能得了老年癡呆症或者是其他的失智症，那我們現在能夠確定診斷說他們是不是真的得了老年癡呆症的方法，大部分都是等到這個病人過世以後，那如果可以取他一部分腦部的組織質檢體。才有辦法去做一些病理分析，最後才能判斷他是不是真的有得了老年癡呆症。那在生前大部分醫生會用一些心智功能衡量表來判斷是不是有影響到他的這個神經系統的功能，判斷出他是不是可能得了老年癡呆症。那整個世界上人口來講這裏跟前面美國跟西方歐洲統計數其實都差不多，就是說在65歲以上來講的話，尤其在85歲以上的人口，全世界來講有1/3左右得了這個失智症。那我們現在知道失智症人口大部分集中在一些開發中國家,可是醫療資源多集中於已開發的國家，那資源的分配就很不成比例，你可以講的就是在美國跟歐洲，他們的失智人口就已經占了所有能提供在這方面病人醫療協助資源的絕大部分，所以這些其他開發中國家的病人能夠分配到醫療就非常的少，那這樣也就造成了很多討論,未來全球這個醫療市場，或者醫療的這個照顧上面，要怎麼樣去克服的一個很大的問題，要怎麼去分配你所有國內醫療資源。所以我們估計按照這個統計資料來講的話，你到了2040年的時候，全球大概會超過八千萬人得這個，所以你可以想像就是說這個藥廠，他們就會從這個資料去估計說，如果說每個人買一盒藥。他們就可以賺多少錢，你可以這樣子想一下，所以他們會覺得這個投資報酬率潛在是非常大的，所以他們願意也比較願意投入這方面的研究。 June 2009 © Yung-Feng Liao

4 老年癡呆症會造成腦部負責語文學習與記憶功能的區域萎縮同時造成細胞能量代謝功能退化
正常的腦 老年癡呆症的腦 葡萄糖分子正電子發射斷層掃描 以PET scan看AD病人腦神經細胞之功能退化 那我們一開始講到的老年癡呆症最主要的是講說，一個在腦部裏面病變所造成的新質跟有關功能的阻礙，那如果你從一個腦部的巨觀來看的話，正常人的腦部跟病人的腦部來比較的時候，最大的差別就是在他的外觀，你會發現正常人的腦部表面的皺褶很完整，這個如果可以看這些表面的皺褶的紋路都很完整，沒有什麼太大的空隙，但是你如果看右邊這個，這個病人腦部的這個外觀結構來看的時候，你會發現表面的皺褶之間有很多空隙產生，這個就是說原來在這個縫隙周圍的這些神經細胞就有壞死的現象，所以本來應該有神經細胞這裏都不見了，所以縫隙就跑出來，所以就造成它病人的腦部體積跟重量都顯著的比正常人腦部的小，所以這個正常人外觀就知道說，這個病人的腦部這個腦袋真的比正常人來的小，那如果你再來比較說他留下的神經細胞到底能不能夠執行他的神經系統的功能的時候，我們最常用的一個方法就是叫做葡萄糖分子正電子發射斷層掃描的造影技術，你可以去觀察說，在腦部裏面的那神經細胞它如果是很旺盛的在執行神經系統的功能的時候，他必須要消耗很多能量，能量來源最重要的就是葡萄糖，所以這技術就是把一個用同位素標定的葡萄糖讓他的腦部吸收之後，如果他可以被代謝的話，那就是表示說他有進行能量代謝的，所以他有在做工，所以需要消耗能量，那因為他這個葡萄糖被代謝後可釋放放射線同位素的訊號,觀察會發現，他會放出能量然後就會觀察到紅色，越紅就是代表的釋放能量的越多，那你就會發現正常人的腦部來講裏面的圖的話，紅色區塊很多就代表著很多的這些腦部神經細胞都還在很旺很積極的在執行神經系統的功能，所以他需要消耗很多能量，但是你反過來看右邊這個病人的腦部的這個葡萄糖分子正電子發射斷層掃描的結果的話，你會發現絕大部分的腦部區域都是偏深藍色的，那就是說大部分的神經系統都不太會去消耗這個葡萄糖分子，不做工所以不需要能量，只有少部分的這些神經細胞呢，有一些比較旺盛的在執行神經系統功能的位置在這一小塊區域。這個意思就是說即使在病人的腦部裏面神經細胞沒有死掉，但是它的這個功能也是有受到影響的，因為他沒有辦法像一個正常健康的神經細胞一樣的這麼積極的去執行它的神經系統功能，所以表現出來就是這個病人的一些在心智功能的一些症狀 June 2009 © Yung-Feng Liao

5 老年癡呆症主要的臨床症狀 於西元1906年由德國醫生Alois Alzheimer首先在一位年約五十多歲的婦女診斷出此病,當時對症狀之描述依然可被現今醫界引用 漸進式的記憶功能退化 語文認知功能障礙 易產生社交與行為偏差, e.g. 焦譟不安, 幻覺 漸進式的言語功能退化 通常病人的警覺性、感官及運動協調功能尚未被影響到 惟疾病末期時,會因神經退化區域擴大,造成如運動協調性及體姿步態等運動功能也受損,導致有些病人亦會表現如帕金森式症般的病徵 AD之基本症狀 所以在病人的這臨床症狀裏面通常我們會發現，他在記憶功能的退化 ，然後在一些行為上的偏差，對這是一個非常典型的老年癡呆症的一個在臨床上的病症。這個在跟一百多年前德國這個醫生阿茲海默，他在病人找到症狀的例子也是一樣，所以這個也是我們現在醫生裏面用來基本上判斷出病人是不是有得了老年癡呆症的可能，但是現在也比較進一步就是說有不同的衡量表,比如說有滿分30的評量，那如果說這個病人，回答一連串的問卷問題之後，那綜合起來的分數大概是在假如說25 26分到30的話，那這個可能只是輕微的這種心智功能有障礙，所以不算是有神經退化的疾病所以沒有得到症狀，如果他的得分只有從25到20之間，他可能已經開始有一些明顯的這種心之功能的障礙，所以他就有可能已有一些徵兆表現出輕度的老年癡呆症，所以這是在臨床醫生他們有些不同的衡量表，讓他可以按照這些衡量表要得到結論來判斷說他是不是得了老年癡呆症，給病人適當的用藥，比方說針對輕中度的老年癡呆症患者，現在臨床有一些藥物可以幫助這個病人可以解除一些這個症狀.那現在也有一個新的藥可以幫助一些中重度的老年癡呆症患者來減輕他的症狀，所以在這個臨床診斷上面過去要比較精確一點，那在我們從這些病人的臨床表現裏面沒有辦法百之分百的去肯定說他是不是了老年癡呆症，所以唯一能夠確定的辦法是利用剛剛講的在病人往生之後如果能夠拿到他一部分的腦部的切片，拿來分析,在這個時候你要看的這個腦袋裏面是不是可以幫助我們看到是不是得老年癡呆症的基本主要的特徵 June 2009 © Yung-Feng Liao

6 台灣失智症協會提供 http://www.tada2002.org.tw/index_news.php?ncid=2&nc2id=16
失智症十大警訊 記憶衰退影響工作處理 東西擺放雜亂無章 行為與情緒出現改變 語言表達能力衰退 對時間、地點毫無概念 決策能力、警覺性大幅降低 無法進行抽象思考 個性劇變 喪失創造能力 對於原本熟悉的事務亦無法順利處理 產生AD症狀前之警訊 台灣失智症協會提供 June 2009 © Yung-Feng Liao

7 老年癡呆症患者腦部組織的主要神經病理特徵
老年斑塊 Neuritic Plaques 鬆散斑塊 Diffuse (Preamyloid) Plaques 神經纖維糾結 Neurofibrillary Tangles 凋萎的大腦皮質神經突 Dystrophic Cortical Neurites 類澱粉蛋白微血管栓塞 Amyloid Microangiopathy 老年斑塊及神經纖維糾結乃AD兩大病徵 第一個就是你要看到他腦部裏面有很多這個我們所謂的老年斑塊，或者就稱之為類澱粉斑塊，那第二個就是說他會有些，這個就是他第一個老年斑塊的前導物，那繼續收集更多的異常蛋白質沉澱的之後,形成我們剛剛講的這個老年斑塊的結構，然後同時你會在神經細胞裏面發現有一些我們稱之為神經糾結蛋白，那他這個也是在老年癡呆症變病人裏面的神經細胞裏面常見的一個特徵，那另外就是說你會發現。因為它這兩特徵，目前都已被證實，細胞的關係產生毒性然後細胞的死亡，所以在這個神經細胞被刺激要開始死的之前還，他的神經突的結構就會開始萎縮異常的變化，所以這個常常會還會這個老年斑周圍發現有一些比如退化萎縮這個神經細胞的神經突，那另外就是說這些老年癡呆病人裏面，很多這些異常的蛋白沉澱也會累積他腦部的微血管裏同，就是說微血管裏面的蛋白裏同跟我們剛剛講的這些，他是在腦部的大部分這個間質組織裏面沉澱的結構有點差別，但是基本上蛋白質的成分差不多 June 2009 © Yung-Feng Liao

8 老年癡呆症患者腦部結構的主要病理特徵 June 2009 © Yung-Feng Liao
老年癡呆症患者腦部結構的主要病理特徵即大腦皮質與海馬回區域的神經細胞大量壞死造成語文及記憶區明顯萎縮 所以這就是我們剛剛講如果你把一個人的腦部跟正常人的腦部做切片來比較的時候，你就會發現他左邊正常人的腦部表面結構組織很完整，沒有什麼空隙，但是你看右邊這個病人表面的皺褶就有很多空隙跑出來，尤其你會特別注意到在他負責語文功能跟記憶功能這些區域神經細胞，有很明顯的死亡的現象，所以這部分的空隙就特別的大，所以剛好表現出來這個病人症狀就是在心智功能上面的障礙，那另外就是說他在腦室區塊呢，這空隙這腦室的空間裏面也變大，本來正常人的的腦室可能就只有左邊這麼一點點大而已，但是就是在神經退化的過程當中這些腦室周圍的神經細胞也可能會壞死，所以讓它最後看到這個病人腦部裏面的空隙變大，所以這些特徵都是可以幫助判斷這個病人是不是得了老年癡呆症，所以這是巨觀的腦部。 June 2009 © Yung-Feng Liao

9 老年癡呆症患者腦部結構在細胞層次上的主要病理特徵之一： 類澱粉斑塊 (Amyloid Plaques) 又稱老年斑塊 (Neuritic Plaques)
類澱粉斑塊或又稱老年斑塊事由類澱粉蛋白於AD病人腦部組織間質中大量堆積而成 June 2009 © Yung-Feng Liao

10 老年癡呆症患者腦部結構在細胞層次上的主要病理特徵之二： 神經纖維糾結 Neurofibrillary Tangles
神經纖維糾結在AD病人腦神經細胞內是由tau蛋白異常堆積而成 如果你要看的更仔細，他細胞的神經系統你就會發現我們剛剛這兩個最主要的這個蛋白質異常的成立的特徵，一個就是在細胞裏面的這個神經糾結蛋白,這是在神經細胞裏面的一種異常蛋白質沉澱，另外一種就是我們剛剛講的，老年斑塊的結構，我們現在相信大概是因為這兩種異常的蛋白質結構所產生的毒素而造成神經細胞的死亡，這個當然是過去一二十年來的一些基礎及臨床研究的證據幫助我們去了解說神經細胞在老年癡呆症病人腦裏面是如何受到這些有毒蛋白的催殘而死亡。 June 2009 © Yung-Feng Liao

11 老年斑塊 Neuritic Plaques 老年癡呆症腦部最主要的病理特徵之一
主要是由類澱粉蛋白 (amyloid -protein, A) 於細胞外堆積形成 其周圍常與伴隨著凋萎的神經突以及被激活的微膠細胞和星狀細胞(activated microglia and reactive astrocytes) 斑塊中的纖維化類澱粉蛋白大部份是由42個氨基酸長且親水性差的類澱粉蛋白(A42)所組成 親水性稍好且細胞產量較多的40個氨基酸長的類澱粉蛋白(A40)也會被群聚至富含A42的斑塊 這個也是我們目前神經退化性疾病的共同的特色就是說，不同的神經都會有一些特別的異常的蛋白沉澱，然後造成腦部裏面特定種類神經細胞死亡，然後表現出這個疾病的症狀，那在老年癡呆症就是裏面就是由的這些蛋白質異常的沉澱所造成神經細胞死亡，所以這是過去在80年代因為利用剛發展的這些分子遺傳及蛋白質工程的技術，去分析病人腦部裏面，這個到底有什麼樣的蛋白質成分或者其他分子成分，那個時候就找到就是說有一個蛋白質含量特別高，那他們就這個含量稱之為amyloid-beta，那後來就很多實驗去證明說路路續續的確amyloid-beta對神經細胞的毒性，所以從那個時候之後就有一個學說，等一下會介紹就叫做amyloid hypothesis，意思就是說所有歸根究底老年癡呆症毒性的最基本的來源就是這個amyloid-beta蛋白質，那當他們在分析的時候，你就會發現neuritic plaques周圍還會有一些其他的膠狀細胞細胞或者星狀細胞，而這個neuritic plaques裏面最主要成分，就是這個amyloid-beta蛋白質，特別的是他在這個plaques的沉澱裏面會有不同的長短，大部分一開始找到的蛋白就是一些屬於40個氨基酸的，成Abeta40，那有大概1/10的量這些Abeta是42個氨基酸的蛋白質，所以我們稱之為Abeta42，那麼多了兩個安基酸的差別在哪裡呢，他會讓這個amyloid-beta蛋白質整個的厭水性增加，Abeta就更會沉澱出來，就會累積在細胞的周圍，所以就會形成一個所謂Amyloid的結構，然後再去吸引其他跟他一樣的蛋白質分子，這個種子核心方面，然後慢慢延生出這個結構完成整neuritic plaques的結構，所以怎麼樣去避免一些有毒的蛋白的產生，甚至你要怎麼去避免它個Amyloid-beta的產生，會影響到你有沒有辦法治療這個老年癡呆症的關鍵，所以這也是我們跟很多藥廠正在努力的方向 June 2009 © Yung-Feng Liao

12 神經纖維糾結 Neurofibrillary Tangles
是由過度磷酸化的Tau蛋白所形成一種不屬於膜蛋白的異常大型胞內蛋白纖維,且常分佈於細胞核周圍. 被過度磷酸化的tau蛋白很容易自原本與之結合的微管蛋白束(microtubules)上剝離,而自身堆疊成不可溶的雙螺旋纖維(paired helical filaments, PHF). 已知有像是cdk5和GSK-3這等胞內的激酶(kinases)能磷酸化tau蛋白, 所以這些激酶的活性若失去正常的調控就有可能會促使老年癡呆症患者腦部神經纖維糾結的產生. 而神經纖維糾結和老年斑塊的產生並無從屬關係. 那另一方面我們剛剛講，第二個特徵就是neurofibrillary tangles，那我們現在對這個neurofibrillary tangles蠻清楚的，我們現在知道說這個他裏面基本的蛋白質的是一個Tau的蛋白質， 他是屬於跟細胞裏面microtubule蛋白的binding protein所以他是等於維護細胞正常結構的一個骨架蛋白，當這個蛋白如果被過度的時候，他就會從microtubule脫落下來，他這個時候很喜歡聚集在一起，聚集在一起就會形成另外一種結構叫做paired helical filaments我們簡稱叫做PHF，這些PHF就會在互相糾結纏繞這種最後要講的這個neurofibrillary tangles，所以這個neurofibrillary tangle的產生最主要的起源就是大概在於說細胞受到的一些刺激之後，tau被磷酸化後，造成他從這個microtubule脫落下來跟這個疾病的發生目前來認為就是息息相關，所以這種很多人去找細胞裏面有那些kinase會去磷酸化tau，那目前我們知道主要是兩個，一個是cdk5，這個一開始主要是跟細胞的cell cycle跟細胞生長有關。那另外一個是GSK-3beta,他跟這個甘油的生合成有關的一個磷酸激酶，所以我們目前知道這兩個kinase都會影響到，所以我們有很多的實驗室去找說，看你是怎麼樣去控制這些kinase的活性，那你就有辦法避免他細胞裏面產生這個neurofibrillary tangles，那就有可能發展治療老年癡呆的方式 June 2009 © Yung-Feng Liao

13 老年癡呆症的致病機轉: 類澱粉蛋白假說 (Amyloid Hypothesis)
APP, PS1,或PS2的基因突變 A42產量增加 A42寡聚作用並堆積於胞外成糜狀斑塊(diffuse plaques) A42寡聚分子(oligomers)干擾神經突觸(synapse)功能 膠狀細胞及星狀細胞被活化 漸進式地神經突觸及神經突(neurite)的功能障礙 神經細胞離子通透失衡並過氧化物之傷害 (oxidative injury) 磷酸脢及去磷酸脢活性異常 神經纖維糾結蛋白累積 神經細胞及神經突大規模地失能以致神經細胞死亡病造成神經傳導物短缺 老年癡呆症及失智症 所以這就是我們要講的amyloid hypothesis這個是大概目前大部分值得做下一陣研究裏面就有稍微跟你講說大概就是這個amyloid-beta是造成神經細胞毒性死亡的最主要的來源，所以就有嘗試的把這個它的角色跟amyloid-beta來解釋，首先還是個最主要的是說即使說目前看起來amyloid-beta在這個疾病發生的扮演重要的角色，但是還是有很多情形，還是有很多病人是另外的例子，沒有辦法完全用Abeta毒性來解釋的，所以我們還是只能把它當做一個amyloid hypothesis，所以還不能當做fact，不能當做事實來解釋，那個hypothesis也是蠻接近的說他的毒性最主要的來源就是Abeta，這個Abeta大量的產生最主要的原因除了遺傳的突變之外，還有很多我們不知道環境因素影響造成產生增加，然後產生這些Abeta之後，那其他的異常蛋白質的功能也會受這個plaques，然後阻礙這些神經突的結構及功能造成神經細胞死亡 June 2009 © Yung-Feng Liao

14 類澱粉蛋白(Amyloid-) 的來源 : 類澱粉蛋白前驅蛋白 (Amyloid Precursor Protein, APP)
NH2 KPI 1 A TM COOH 18 289 671 770 中央研究院 廖永豐 類澱粉蛋白前驅蛋白與類澱粉蛋白在氨基酸序列上的相對位置 那Abeta是怎麼產生這個就很重要，如果我們現在很確定說他的確是有毒的話，那我們就要了解說他的細胞裏面為什麼會產生有毒的蛋白質，那怎麼樣產生的，怎麼去避免它產生，那自然就有希望治療這個疾病的發生，那我們知道這個從amyloid precursor protein我們簡稱APP，那我們在神經細胞裏面見到是695氨基酸長度的這個APP，那其他在細胞裏面有不同的長度，那你會發現Abeta實際上他只有這麼短短的40個到四十幾個氨基酸的片斷而已，那這整個APP的，要怎麼樣產生這個Abeta這個有毒蛋白，那就是代表必須要經過一些蛋白酶水解的反應，才有辦法把他其中Abeta的片斷釋放出來，所以那個時候就有人想要去了解說那他這個APP的到底是被什麼樣的蛋白酶分解。那如果你可以找到蛋白酶的話，那你就機會去抑制蛋白酶的功能，那就有機會減少Abeta的產生。 June 2009 © Yung-Feng Liao

15 家族遺傳性老年癡呆症的基因突變 唐氏症(Down’s syndrome): 多一條第21號染色體的啟發 染色體編號 發生突變之基因 表現型
染色體編號 發生突變之基因 表現型 21 b-APP mutations Production of all Ab peptides 19 ApoE4 polymorphism Density of Ab plaques Vascular deposits 14 Presenilin 1 mutations Production of Ab42 1 Presenilin 2 mutations Production of Ab42 唐氏症(Down’s syndrome): 多一條第21號染色體的啟發 早發性老年癡呆症的典型神經病變 (即老年斑塊與神經纖維糾結) 從一出生即大量產生A40與A42類澱粉蛋白 更凸顯A42類澱粉蛋白在腦部堆積,的確是引發老年癡呆症典型 神經病變的要件. 這些與AD致病有直接關連的遺傳突變都會造成病人腦部A-beta42的大量堆積 在加上唐氏症的例子可進一步支持類澱粉假說的可性信度 那我們剛剛有講到說很多這個家族遺傳病裏面你可以找到很多跟這個疾病發生有關的這個突變，那最被肯定的幾個遺傳突變就是集中在第21號染色體，還有第14號染色體，還有第1號染色體這個，分別presenilin-1, 另外是一個presenilin-2，這些遺傳突變共同的特徵都是會讓病人裏面產生很多的Abeta，尤其產生更多的Abeta42，那所以我們剛才就講Abeta42他比例比較高，所以它特別容易產生異常蛋白質的沉澱，所以對於這個疾病的發生就有直接的關聯，那你如果從唐氏症裏面的研究你也可以瞭解到，唐氏症它是第21號染色體它上面多了一條，那等於你剛好在病人裏面多了APP的一個這個，意思就是唐氏症病人從他一出生開始就會比正常人多更多的Abeta，所以這也可以解釋為什麼這些唐氏症病人在青壯年20歲之後就發現他們有一些神經退化的疾病病症來，很多跟老年癡呆症是有重疊的，所以這也可以解釋說，應該就是因為他的Abeta的產量比其他正常人多，而且從出生開始就更多了，所以當然它的老化過程提早發生會產生老年癡呆症狀。 June 2009 © Yung-Feng Liao

16 在與老年癡呆症有關的基因當中,有些基因的功能特別會影響到A的生成及代謝
Gene Functional Relevance to AD A2M A clearance ADAM9 -secretase ADAM10 -secretase ADAM17 -secretase APH1A -secretase BACE1 -secretase BACE2 -secretase ECE2 A degradation IDE A/AICD degradation LRP1 A clearance NCSTN -secretase NEP A degradation PEN2 -secretase PLAT A degradation (via plasmin) PLAU A degradation (via plasmin) PLG A degradation (via plasmin) 那整個我們剛剛講的包括APP啦，PS-1啦，PS-2這些基因呢，大部分他的這個遺傳突變都是跟早發性的這個老年癡呆症有關，所謂早發性就是說我們大部的老年癡呆症都是在65歲以後才發現的，早發性的病人就是說他在65歲以前就會發病了，尤其是在一些在PS-1的病人裏面你可以發現最極端的就是病人在30餘歲就發病，所以這個presenilin意思就是說，他的突變會讓這個病人提早老化，即pre字首及senile老化兩個結合起來，那從病人的臨床分析你也會發現這些遺傳突變跟早發性的病人的關聯，這裏有很強的這裏有列出來的，那APP遺傳突變也是這個Abeta的過量，所以他就會提早發病，所以這就是它發生的原因所在，這些致病的突變都會使Abeta42的比例特別的高，所以這就是跟我們前面講的一致 June 2009 © Yung-Feng Liao

17 與老年癡呆症致病有關的一些危險因子 流病統計顯示： 基因性因子： 生理性因子： 年齡 女性 有頭部創傷病史 有中年高血壓病史 有中風病史
頭圍小 基因性因子： Apo-e4基因型 SORL1基因型 家族中有老年癡呆症病史 生理性因子： 甲狀腺功能衰退 高血膽固醇 糖尿病患者 低血壓（舒張壓） 血中homocysteine濃度過高 那過去一二十年的就有陸陸續續把我們剛剛講的醫學上面的研究，整體歸集起來的一些統計資料告訴我們說，有哪些人如果有面臨這些危險因數存在的時候，不管是在臨床上面的因數 ，或者是生活習慣的因數，或者是其他行為的表現上的一些因數，如果你有這些位置因數存在的情況，這些得老年癡呆症的機率比其他人來的高。一個最主要的原因是老化，就是你年齡越老的人他自然得老年癡呆症機率就越高，那性別也是發現有一些差別，女性同胞在老年來講比男性同胞老年，得老年癡呆症的機率比較高一點，最主要的原因可能跟女性同胞在停經以後少了這個這個雌激素的保護功能有關，所以這是一個可能的推測，那也是有些人去證明說雌激素對神經細胞就有一些保護的功能，所以再解釋起來為什麼女性同胞易得老年癡呆症，那另外就是說如果這個人在過去有腦部創傷的病史，中風或者是他的頭圍比較小的人，頭圍比較小的人一般是預測他可能在腦部早期發育的時候比其他人來的少，比較慢，所以他的神經細胞比較少，所以腦就比較小，那自然你在老的時候神經細胞壞死到一定程度,你就比其他正常人容易超過那個臨界點，所以假如少了一百顆你的神經功能就沒有辦法正常執行，但是其他人因為神經細胞比較多，可以多死幾個神經細胞都還不會表現出症狀，所以為什麼這個頭比較小的會這個風險性存在，就是這個原因，那生活習慣當然剛剛有講一些,而遺傳特徵，像ApoE是最公認的危險因數，那另外在生活習慣上就是說你高血脂的人，高膽固醇的人這些人都比較容易得老年癡呆症，這個糠尿病的病人啊或者是低血壓低舒張壓的病人都有可能得老年癡呆症，那這個代表說它這個血管通透性比較差，所以這個加起來，你可以去回顧一下自己生活習慣，有沒有一些危險因數讓你得老年癡呆症，那其實歸根結底就是說這個Abeta的毒性會造成老年癡呆症的方法，所以怎麼樣去認識這個Abeta的產生，自然就會幫助我們去瞭解，怎麼樣去設計比較好的治療這個疾病的方法。 June 2009 © Yung-Feng Liao

18 利用PiB化合物標定患者腦部的類澱粉斑塊可顯著提升以正電子發射斷層掃描診斷老年癡呆症的可性度
以PiB這類A-beta鍵結分子所衍生以PET scan的方法提高以非侵入性診斷法提早發現AD Klunkwe June 2009 © Yung-Feng Liao

19 類澱粉前驅蛋白被Secretases分解產生類澱粉蛋白的反應路徑以及與老年癡呆症致病機轉的相關性
a-APPs C83 b-APPs C99 APP Ab AICD p3 AICD g a b g b g AD最有可能是由於beta-secretase及gamma-secretase蛋白酶活活性失調所致 所以APP的蛋白質呢，我們剛剛講到就是說會被不同的蛋白酶來分解，如果說他被第一個蛋白酶分解的時候，他切得為什麼比較靠近細胞膜的，所以他會留下83個氨基酸的片斷在膜上面，這83個安基酸的片斷會被我們剛剛講的gamma-secretase去分解，會產生APP的intracellular domain。我們稱之為AICD，然後另外的二十五,六個氨基酸的片斷釋放到細胞外，因為他的分子量大概在3 kilodalton左右，所以我們稱之為p3，因為alpha-secretase先作用的關係，所以他沒有辦法產生完整的Abeta的片斷，那這個p3對神經細胞是沒有什麼毒性的，反過來如果你這個APP是先被這個叫做beta-secretase的蛋白酶分解的話，那他作用的位置比alpha-secretase更外側一點，所以他會留下99個氨基酸的片斷在膜上面，然後再被我們剛剛講同樣的這gamma-secretase分解，這個時候他就產生Abeta，所以我們認為說老年癡呆症的發生很有可能是說不管是你的遺傳因素或者是一些環境因數的造成，使他細胞裏面的beta-及gamma-secretase的活性比正常人來的高，所以他就有機會產生更多的Abeta有毒蛋白，那就有機會釋放細胞外加速這個Abeta造成神經細胞死亡，造成老年癡呆症的發生，所以怎麼樣去控制這個蛋白酶的作用自然對治療老年癡呆症來講就有非常大的意義，所以我們實驗室就特別對gamma-secretase有興趣 中央研究院 廖永豐 June 2009 © Yung-Feng Liao

20 在老年癡呆症中造成神經突觸失能之幾種可能不同的病理反應
不同程度的A聚合物可能經由以下反應造成各種不同的神經細胞死亡變異： 減低神經突觸傳導效率 扭曲神經軸突傳遞路徑 神經樹突軸的萎縮 活化膠狀細胞 自由基的釋放 免疫發炎之變異 我們就過去幾年就是在看說，在這細胞裏面，這個反應到底是怎麼樣被控制，我們想在正常人裏面應該不會無限做一些有毒蛋白，他可能會做，但它做的量不會大到殺死神經細胞，那可能在老化的過程當中有某一些的這個分子的機制讓它這個被正常調控的功能被破壞了所以讓它的這個活性失控，所以產生太多的Abeta，所以造成神經細胞的毒性，所以很多臨床實驗現在進行就是說針對蛋白酶的作用設計藥物來抑制他的反應，以這是目前研究的一些趨勢。 June 2009 © Yung-Feng Liao

21 -Secretase在類澱粉前驅蛋白代謝及老年癡呆症致病機轉中所佔的地位
APP Ab AICD b-APPs C99 a b g p3 a-APPs C83 這只是再次強調gamma-secretase在整個APP被分解產生Abeta反應中的地位是非常重要的 中央研究院 廖永豐 June 2009 © Yung-Feng Liao

22 多種預防與治療老年癡呆症的可行策略及其作用標的路徑的選擇
環境因子或遺傳因子 或兩者結合所引起 1 類澱粉蛋白的製造, 堆疊,與清除 2 過氧化反應異常 鈣離子濃度及訊息失調 3 神經突觸功能異常 4 神經細胞可塑性 及生長異常 5 神經纖維糾結產生 及神經細胞死亡 6 降低致病風險的方法 刺激腦力 (1-6) 運動 (1-6) 飲食控制 (1-6) A疫苗接種 (2) -及g-secretase抑制劑 (2) 脂肪調節劑 (1,2,3,4) 治療策略 銅離子及鐵離子剃除 (2,3,4) 抗氧化劑及維生素B (2,3,4,6) 抗發炎藥 (2,3,4) 神經生長因子 (3,4,6) 乙醯膽鹼提昇劑 (4) 抗憂鬱藥 (3,4,5) 以類澱粉蛋白假說為基礎可設計出針對不同致病機轉的預防及治療之策略 這是告訴我們怎麼可以從這方面的研究得到結論幫助我們針對疾病發生的機制，找到幾個切入點設計不同的治療方法，希望能夠達到治療這個疾病的方式 中央研究院 現代生物學 廖永豐實驗室 June 2009 © Yung-Feng Liao

23 四種目前核可用於臨床治療老年癡呆症的藥物之特性
Donepezil Galantamine Rivastigmine Memantine 適用症 輕中度AD 輕中度AD 輕中度AD 中重度AD 作用機制 乙醯膽鹼酯化酶抑制劑 乙醯膽鹼酯化酶抑制劑 乙醯膽鹼酯化酶抑制劑 非競爭性NMDA 接受器抑制劑 半衰期 70小時 7-8小時 1小時 小時 每日服用次數 臨床建議有效劑量 10 mg/day mg/day 6-12 mg/day 20 mg/day 那我們最後目前能夠應用到治療病人的藥物啊，說治療是太沉重了，現在用的藥物就是說減輕他的症狀，前面這幾個藥物都是針對這個acetylcholine esterase的抑制劑，只有後面的memantine它是針對NMDA receptor的抑制劑，那幾個抑制劑的效果其實都是有限的，不過你可以幫助這個病人減輕症狀大概維持一兩年的過了這幾年後，你再給他吃更多量藥物也沒有辦法減輕他的症狀，最主要的原因就是這些藥物就是像我們剛剛講，他沒有辦法去把整個細胞壞死的過程給阻斷，所以即使持續給他吃這些藥物，腦部裏面這些病人神經細胞還是會壞死，所以即使你的病稍微減輕了，但是到後面存留下來的神經細胞也不足以維持正常人所需要的功能，所以症狀就開始表現出來，所以跟一時開始那時候的效果落差相對就很大。就是說你原來在剛開始吃藥，剛開始的時候可能他的症狀是輕度中度，那你等到你的藥效沒有用的時候，那個時候表現出來的症狀就是一下子他的功能就會喪失很大這個弱差就會很大，這就是跟他的腦部裏面整個神經細胞壞死這個量已經大到，大到已經沒有辦法靠近控制 June 2009 © Yung-Feng Liao

24 總結 更積極研發治療老年癡呆症的新藥 環境因素的刺激可減低發生老年癡呆症的風險 豐富的環境刺激甚至能促進老年癡呆症病灶的清除
常運動 多動腦 有益於降低老年癡呆症的風險 多動腦好處多多 多運動對身體好對腦也好處多多 養成好的飲食生活習慣對避免得老年癡呆症是有絕對好處的 謝謝大家 課就上到此為止 June 2009 © Yung-Feng Liao

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