抗真菌药物研究进展 与临床合理用药 张 沂

当前, 处于药品安全问题的凸现期 药品的安全性 > 有效性 药品的安全性 > 有效性 亮菌甲素事件 : 工业用二甘醇替代丙二醇, 欧 洲 20 世纪 70 年代发生过 “ 欣佛 ” 事件 : 克林霉素, 未按照产品要求工艺 环磷酰胺, 阿糖胞苷 : 上海华联药厂 中药注射剂 : 过敏反应 “ 中药现代化 ” 加替沙星 : 撤市, 施贵宝公司

研究现状 1 研究现状 1 Tab.1 新抗生素上市数量 年 代 40 ～ 后 合计 年 代 40 ～ 后 合计 产品总数 新化合物 结构修饰物 新的天然化合物的发现明显减少 新的天然化合物的发现明显减少

研究现状 2 研究现状 2 天然抗生素新组分发现的减少, 对其化学结构 修饰作为探索新药的途径 年间, 新上市的 6 种抗生素均为 对原有抗生素化学结构修饰后的品种

Tab 上市抗生素 通用名 首先上市国家 说明 泰利霉素 (telithromycin ) 法国 酮内酯 ( 由红霉素修饰 ) 比阿培南 (biapenem) 日本 碳青霉烯 ( 硫霉素衍生物 ) 厄他培南 (ertapenem) 美国 碳青霉烯 ( 硫霉素衍生物 ) 达托霉素 (datomycin) 美国 脂肽类 (A-2197c 修饰 ) 卡泊芬净 (caspofungin) 美国 脂肽类 ( 由 Pneumocandin in B0 修饰 米卡芬净 micafungin 日本 脂肽类 ( 由 Pneumocandin in A0 修饰 )

真菌感染的状况 真菌感染的原因 抗真菌药物

真菌分类： ( 导致人类发病 ) 真菌分类： ( 导致人类发病 ) 共 12 万种，与人类疾病有关的有 270 种。 根据致病性分为： 致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、 皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等。 条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲 霉 菌、毛霉 菌、放线菌、奴卡菌属等。 （毒力低，对正常人群不致病，诱发因素存在 —— 人体内、外界的真菌可引起感染） 在深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位

真菌感染状况 北京某医院总结 1981 年 12 月至 2001 年 11 月 20 年院内获得性真菌感染共 149 例，发现深 部真菌感染的发病率有逐年上升的趋势 ， 前 10 年共 46 例，而近 5 年发现了 75 例各种深部 真菌感染，包括 13 例 AIDS 并真菌感染。

北京 院内感染调查发现主要的致病菌有： 念珠菌属 (15.78%) 、假单胞菌属 (13.15%) 、 肠球菌 (11.84%) 、革兰阴性杆菌 (46.03%) 、 革兰阳性球菌 (23.68%) ； 院内感染总的死 亡率为 14.29% 。

我院真菌检出情况 2006 年 6 月 年 6 月, 共检出真菌 187 株, 阳性率为 3.0% 。其中白色念珠菌 126 株, 占 67.37%, 热带念珠菌 39 株, 占 21.05%, 其 他 22 株,11.58%. 在阳性标本中, 73.16% 为痰标本, 15% 为尿 标本, 血标本为 3.2% 。

真菌感染特点：两高两低一快 真菌感染特点：两高两低一快 高 院内感染率 : 真菌是院内感染常见微生物 : 血液感染的第四位 高 死亡率 : 念珠菌感染病死率 — 40% （ 55%- 70% ） 低 临床诊断率 : 约有高达 85% 的播散性念珠菌 病患者无法获得及时和正确的诊断 低 实验室诊断率 : 约有高达 50% 的播散性念珠 菌病患者血培养阴性，通常是在死 亡后解剖才被 诊断出来 真 菌感染病情进展迅速 __ 变化快

深部真菌感染发病率上升的原因 深部真菌感染发病率上升的原因 1 广谱抗生素的广泛应用，导致体内微生态 失衡，内源性真菌繁殖而致病。 2 免疫病和器官移植患者后大剂量激素 / 免疫 抑制剂的应用，使真菌的机会性感染也随 之增加 。 3 肿瘤化疗导致中性粒细胞减少甚至缺乏是 真菌感染的高危因素。

4 导管插管 5 介入治疗 6 HIV/AIDS 的流行，机会性真菌感染增加。 AIDS 患者约 85 — 90% 有念珠菌感染。 7 近年来新的检测诊断真菌感染的设备和技 术，使真菌的检出率也有所增加。

侵袭性念珠菌感染的危险因素 使用  3 种抗生素 广谱抗生素使用  4 d 入住 ICU  4 d 机械通气 >48 小时 APACHE* II 评分 >10 腹部手术 中心静脉插管 全胃肠外营养（ TPN ） 组织损伤或坏死 *APACHE = Acute Physiology and Chronic Health Evaluation.

侵袭性念珠菌感染的危险因素 粒细胞减少 免疫抑制 化疗 放疗 癌症（尤其血液恶性肿瘤） 皮质类固醇使用 糖尿病 念珠菌定植  2 处 念珠菌尿 (>105/ml)

抗真菌药物 抗生素类 氮唑类 烯丙胺类及硫代氨甲酸脂类 棘白菌素类 __1,3-β 葡聚糖合成酶抑制剂 吗啉类 __ 麦角甾醇生物合成抑制剂 氟胞嘧啶类 __ 干扰核酸合成 柠檬醛类 __ 抑制线粒体 ATP 合成酶

抗生素类 灰黄霉素 ; 两性霉素 B, 克念菌素 ; 制霉菌素

两性霉素 B 属于多烯大环内酯类抗生素是从链霉菌属培养液 中提取出来的天然化合物, 具有广谱抗真菌活性. 作用机制 : 作用于麦角甾醇引起细菌细胞膜合成受 阻, 发挥杀菌.

抗菌谱广, 作用强, 对于免疫缺陷和严重粒细胞缺 乏患者应用 许多危重深部真菌感染的首选药物 具有显著的神经, 血液, 肝, 肾毒性. 三种两性霉素 B 脂质体, 可迅速被网状内皮系统 摄取, 减少与蛋白质结合, 改变药物体内过程和毒 理学特征, 毒性降低.

1 两性霉素 B 脂质体 (AMBL) 我院临床应用此剂型, 50mg/ 支 胆固醇硫酸钠 / 三甲胺 /EDTA-2Na/ 单水乳糖 2 两性霉素 B 脂质体复合物 (ABLC) 3 两性霉素 B 胆固醇复合体 (ABCD), 胶样分散体 与胆固醇硫酸酯等量混合包裹.

制霉菌素脂质体 广谱抗真菌作用, 皮肤黏膜给药不吸收, 口服几乎全 部由粪便排出, 对深部真菌无效, 注射给药肾毒性大, 正在研制制霉菌素脂质体, 已进入注册阶段

氮 唑 类 咪唑类 : 一代 ___ 克霉唑 ; 咪康唑 ( 全身 ) 二代 ___ 酮康唑 三唑类 : 三代 __ 氟康唑 ; 伊曲康唑 ; 伏立康唑

咪 唑 类 1 、咪康唑 ( 达克宁 ) 抗菌活性较低, 口服及 注射剂型, 软膏及阴道栓剂。 2 、酮康唑由于不良反应严重, 可导致严重 肝损害, 外用剂型

三唑类抗真菌药物 氟康唑类 氟康唑伏立康唑 雷伏康唑 伊曲康唑类伊曲康唑泊沙康唑

三氮唑类的基本化学结构 中心碳 （ 3 位侧链）

1 、氟康唑类 （ 3 位侧链）

（三唑环） （ 5 ‘ - 氟嘧啶）（氰苯噻唑）

2 、伊曲康唑类

三氮唑类抗真菌药高度选择性抑制真 菌的细胞色素 P450, 导致真菌细胞损失正常 的甾醇, 而 14α- 甲基甾醇在真菌细胞中蓄积, 发挥抑菌作用。 药理作用 ___ 作用机制 AA A

羊毛甾醇的 C14α 去甲基化是真菌麦角固醇 生物合成的关键步骤，需要专一的氧化催 化酶： 14α 去甲基化酶（ CyP450-14α 去甲 基化酶 药理作用 ____ 作用机制

通过抑制 CyP450-14DM 阻止甾醇的合成, 使其底物 14α 甲基羊毛固醇在真菌细胞内积累， 导致细胞内容物渗出和细胞膜的改变。 药理作用 ___ 作用机制

CyP450-14DM

氟康唑的药代动力学特点 1 、吸收完全 在药动学上可增加其水溶性，改善口服时的生物利用度， 空腹口服时生物利用度可达到 90 ％以上，并较少受食物影响。 2 、分布广泛 亲脂性与亲水性得到相对的平衡，分配性好，所以在体 内能广泛分布，特别是在脑脊液中能达到血浓度的 60 ～ 80 ％。 3 、代谢： 提高其在体内的化学稳定性，使其在体内极少代谢，维 持较长半衰期。 4 、排泄： 主要以原形经肾排泄约 80 ％。

氟康唑的半衰期与给药方案 § 平均稳态血浓度（ Css ）需 5 ～ 6 个 t 1/2 ， t 1/2 ＝ 30h ，相当于 6.25~7.5d ，约 1 周达稳态。 § 3.32 个 t 1/2 （ 4.15d ）达稳态浓度（ Css ） 90 ％， 4 ～ 5d 相当于 3.25~4t1/2 。 § 每日给药一次，其 t 1/2 =30h 达到稳态后 D max =2.35D 0 ， D min = 1.35D 0 § 给予负荷量则第一天即可达到稳态水平。

伏立康唑注射剂的作用特点 注射剂是以二丁醚硫 β －环糊精（ S β ED) 为赋形 剂的粉针剂。环糊精作为伏立康唑的增溶剂，前者具 有圆柱状结构，可以在圆柱内包合伏立康唑，环糊精 外部的多羟基与极性的水分子的亲和力强，从而增溶。 但 β －环糊精由肾脏排泄, 增加肾脏负担.

伏立康唑对念珠菌敏感性 2001 年全球 61 个研究中心 1586 株血液和其它正常无菌部位 的体液中分离的念珠菌的研究资料 (ARTEMIS 研究 ) 显示 白色念珠菌 (907/916; 99%) 光滑念珠菌 (n=235) 光滑念珠菌 ( 218/235; 93%) 近平滑念珠菌 (198/198; 100%) 热带念珠菌 (150/150; 100%) 克柔念珠菌 (43/43; 100%) 葡萄牙念珠菌 (24/24; 100%) Vori 浓度 <1  g/mL 时抑制的菌株数百分比 (%)

Vori 不良反应及注意点： 约 10% 有发烧，头痛，腹痛，恶心，呕吐，腹 泻、外周水肿、皮疹、视觉障碍和转氨酶升高。影 响 CYP450 酶 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19) ，所以本 品与环孢素、他克莫司、泼尼松、苯妥英钠、奥美 拉唑，华法林和喹诺酮类药物有相互作用。

伊曲康唑 Itraconazole 对曲霉菌作用增强，其他与氟康唑相似。由 于口服伊曲康唑胶囊吸收差 ( 生物利用度 35 ％ ) 。新 近研制的伊曲康唑口服液以羟丙基环糊精为助溶 剂，含伊曲康唑 10mg/ml ，生物利用度可提高至 55 ％。空腹服用较胶囊制剂吸收快，血浓度高。 胶囊和口服液生物利用度不等效, 不能相互 替换使用 在胃酸减少或缺乏患者中口服生物利用度 可显著减少

2001 年 FDA 报告中指出 1 ： 使用伊曲康唑治疗肝移植患者出现严重肝衰 竭，包括死亡 伊曲康唑可导致患者发生充血性心力衰竭 (CHF)

来自美国 FDA 报告 发生严重肝衰竭 24 例, 其中死亡 11 例。在这 24 例病人 中超过半数患者用于治疗皮肤真菌或手指甲癣感染。 发生 CHF 的患者总数 58 例，其中死亡 13 例。有 45% 的患者用于治疗手指甲癣真菌感染。 Am J Health Syst Pharm Jun 15;58(12):1076.

氟康唑 : 作用于 CYP 450 3A4, 伏立康唑 : 作用于 CYP 450 3A4, CYP 450 2C9, CYP 450 2C19 伊曲康唑 : 作用于 CYP 450 3A4

棘白菌素类 __ β-1,3-D- 葡聚糖合成酶抑制剂 新型由天然微生物中提取出的脂肽类抗真菌药物 临床 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净

作用机制 葡萄糖多聚物 β-1,3-D- 葡聚糖是许多真菌 细胞壁的主要成分, 功能为保持细胞壁结构完整, 使药物不能渗入, β-1,3-D- 葡聚糖合成酶催化真 菌细胞壁中多聚葡聚糖的合成。棘白菌素类通 过抑制 β-1,3-D- 葡聚糖合成酶, 使细胞生长周期 停滞, 细胞壁完整性被破坏, 胞内渗透压不稳, 导 致细胞溶解。

由于哺乳动物细胞缺乏 β-1,3-D- 葡聚糖合成酶, 棘白菌素类药物对真 菌细胞具有较高的特异性, 对人体正 常细胞影响较小。

抗菌谱 对念珠菌属和曲霉菌属具有很高的抗菌活性 对耐氮唑类药物的白色念珠菌, 光滑念珠菌, 克柔 念珠菌和其他念珠菌具有良好的抗菌活性。 对新型隐球菌, 毛孢子菌属, 镰孢属或结合菌无 效。对这类真菌穿透力差, 对靶分子亲和力低，或 β-1,3-D- 葡聚糖合成酶不是所有真菌必需。

卡泊芬净 (Caspofungin) 首个 FDA 批准用于临床的棘白菌素类 B 类药物 用于其他药物无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病 药代动力学特征 ___ 三房室模型 α 相 __ 分布相 β 相 __ 消除相 1 t 1/ 小时 γ 相 __ 消除相 2 t 1/2 27 小时 消除半衰期长, 每日给药一次

棘白菌素类结构特征 __ 卡泊芬净

血浆蛋白结合率高 97% 代谢缓慢, 给药 30 内代谢和排泄很少 代谢物 41% 由尿排泄,34% 从粪便中排泄 极少量以原型从尿中排泄

不良反应 一般反应 __ 发热, 等 肝脏, 肾脏, 血液, 心脏, 肿胀, 外周浮肿等 药物相互作用 CsA +Caspo→Caspo AUC↑35% 他克莫司 +Caspo→ 他克莫司 C 12↓ 26%, 需监测及根 据结果调整给药剂量

米卡芬净 (Micafungin) 米卡芬净 (Micafungin) 药代动力学特点 血浆蛋白结合率高, 99.8% T 1/2 13 ～ 15h 经胆汁由粪便排出, 尿排出量〈 1% AUC 与给药剂量成正比例 药物相互作用 有报道与环孢素 A 和他克莫司无相互作用

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