巨人的一击！神经退行性疾病 中 Tau 和 α 型共核蛋白、淀粉样 蛋白的聚集 神经退行性疾病老年中心研究所 美国宾西法尼亚州宾西法尼亚费城大学病理 和实验医学系 John Q.Trojanowski,M.D.,Ph.D.

续：图、文章来自于 Richard Robinson 的 多种神经紊乱疾病中关于 α 型共核蛋白的 证据（今日神经病学， 4 （ 1 ） 7-11 ， 2004 ）.John Trojanowski 博士说我们认为 原因在于当 α 型共核蛋白积聚时，神经就 会丧失能力或失去控制，并不能作用于囊 泡或神经元中其他因子，导制功能丢失以 及退行性改变。

神经退行性疾病脑特征性淀粉化 疾病 病损部位 成分 帕金森病 LBs α 型共核蛋白 露氏小体痴呆 LBs α 型共核蛋白 多系统萎缩 GCls α 型共核蛋白 阿尔茨海默病 SPs Aβ （最普遍的） NFTs Tau LBs α 型共核蛋白 Prion 病 SPs Prions Tauopathies NFTs Tau Trinucleotide Inclusions Expanded 重复扩张 PolyQ tracts

表 1 解说：已经知道 α 型共核蛋白在帕金森病中起 关键作用，但在阿尔茨海默病和其他近一半神经 紊乱中也有发现。 α 型共核蛋白可以自身发生沉 积，也经常和 tau 、 β 淀粉样蛋白一起沉积

85 岁及以上美国人口统计： 年 高 中 低

α-Synucleinopathies 包括发生在晚年生活的 最常见的神经退行性疾病。它们包括 filamentous aggregates 病损，基本在淀粉样 蛋白上变化。老年斑由不同成分组成，且蛋 白序列不同，但它们有共同的 fibrillization 机制，并且所有均来自于淀粉样沉积。

Synucleinopathies 家族性和散发性帕巾森氏病 露氏小体痴呆 多系统萎缩 脑铁积聚 -1 神经退行（前 H-SD ） 单纯自律性衰竭 REM 睡眠行为紊乱 Down 综合征 阿尔茨海默病（最普遍的 α 型共核蛋白脑淀粉样变性） 这些疾病是 tau 、 Aβ 和 α 共核蛋白 淀粉样沉积的三重脑淀粉样 化

帕巾森氏病可能是 α-synucleinopathies 的原型， 但事实上阿尔茨海默病是最普遍的形式。它根 据痴呆个体的老年斑和神经纤维缠结的存在而 诊断。近 50 ％的阿尔茨海默病患者存在露氏小 体。露氏小体被认为是帕巾森氏病的特征性病 理现象，包含有丰富的 α-synucleinopathies 。 此外，还明确了痴呆的露氏小体变异在 Down 综合征中有典型的积累，同时在家族阿尔茨海 默病中也是普遍的。

正常的 α 型共核蛋白 一个大量的低 Mr 的突触蛋白，在核周体和轴突 有少量，少突胶质神经细胞也有。 突触蛋白的 Synuclein 家族的其他成员包括 β 型共 核蛋白和 γ 型共核蛋白 功能未知，可能在突触传递中有作用 磷酸化蛋白，但正常功能 的 α 型共核蛋白磷酸化 的作用还未知。

Α 型共核蛋白的作用还不明确。在 1988 年发现 该蛋白，并知道在突触末端含量丰富。功能 未明，但有证据表明在突触传递中起作用。 1997 年，发现它在 Greek 家族、 Contursi kindred 和家族性帕巾森病中有积累。个人认 为，正如我们所知，这种积累能提示 PD 的原 因。其抗体很快被发现转染露氏小体，而比 其他曾应用到人脑组织的试剂结合更紧密。

α 型共核蛋白积累导致家族性帕金森氏病 ＝有 KTKEGV 保护核心的 11 个 氨基酸的 6 段不完全重复 N 端 C 端 A30P 积累 A53T 积累 NAC 肽（氨基酸 ） 积累改善蛋白聚集和纤维形成 防水中部片断 反控制羧基端终末

病理性的 α 型共核蛋白 结合淀粉样蛋白形成可溶的纤维聚集 NAC 区域的氨基酸 片断是纤维化最少最基 本的序列要求 在神经核周体、突起和神经胶质细胞有单纤维样 α 型共核蛋白包体形成 异常磷酸化、硝化和 Ubiquitinated

α 型共核蛋白的病理性包体 电镜下的神经胶质细胞胞浆包体 露氏小体 露氏轴突 神经胶质细胞胞浆包体 电镜下的露氏小体

MW DCCDDDCC H S H S/T F ASDS

α 型共核蛋白功能障碍和积聚 在神经退行性疾病中起的中心作用 基因因子 α 型共核蛋白 积聚或复制 APP,PS1,PS2 积聚，复制 环境和 / 或基因 危险因素 ? 共核蛋白功能障碍和积聚 神经退行

但坚持！ Tau 、 α 型共核蛋白病理上通常共同 作用在神经退行性疾病 —— 这是什么意思呢？ 有 tau 、 α 型共核蛋白和丰富 Aβ 沉积的疾病 阿尔茨海默病露氏小体变异 阿尔茨海默病 家族性阿尔茨海默病 Down 综合征 有 tau 、 α 型共核蛋白及少量或无 Aβ 沉积的疾病 帕金森氏病 / 露氏小体痴呆 多系统萎缩 关岛侧索硬化 / 手足徐动症 脑铁积聚类型 1 的神经退行疾病 PSP,CBD 和 Pick 病

正常 tau 蛋白 丰富的低分子量微管相关蛋白，主要集中于轴突 改善微管聚合作用，绑定到微管并在聚合化状态 下稳定微管 正常情况下在 Ser 和 Thr 残基内磷酸化 磷酸化反向调节 tau 对微管的绑定

选择性分裂产生的 6 个人脑 tau 同位素

双股螺旋形细丝 tau 蛋白 不溶的 在神经细胞体和节细胞形成纤维 淀粉样沉积 在 Ser/Thr 异常高磷酸化， Ubiquitinated 不能绑定到微管除非体外去磷酸化

神经元中 tau 蛋白阳性包体

Tau 蛋白形成的双螺旋形细丝 构建了 AD 脑中神经纤维缠结块 两条有明显的 80nm 周期和 8- 20nm 变化宽度的拧 在一起的链 分子组成为 Tau 蛋 白 Lee 等，科学（ 1991 ） 251 ， 675-8

去磷酸化前后不溶于肌氨酸的 Tau 蛋白条带

Tau 蛋白失功能、 AD 发病机理和相 关的神经退行性 Tau 病 Tau 蛋白聚集 /MT 丢失 遗传因子 Tau 蛋白 变异 APP,PS1,PS2 变异 环境因素 4R/3R 比例的干扰 Tau 蛋白功能的缺失 毒性作用的增加 高度磷酸化 去磷酸化 Tau 激酶 磷酸化 磷酸化 Tau Tau 蛋白功能异常 传递受损和神经退行 ? ?

有 A53Tα 型共核蛋白变异的病人中 的 Tau 病理学

α 型共核蛋白集中研究小结 α 型共核蛋白易形成直径 10nm 的细丝 A53T 变异促进 α 型共核蛋白聚集 β 型共核蛋白不能生成微纤维 α 型共核蛋白细丝聚集需要 残基

HSP70 防止 α 型共核蛋白产生多巴胺能 神经退行 （ Auluck 等，科学， 2002 ）

α 型共核蛋白转基因鼠的特征记述 （ Giasson 等，神经， 2002 ）

A53Tα 型共核蛋白转基因鼠丰 富的 α 型共核蛋白包体

A53T 转基因鼠脊髓中可溶 α 型共核蛋白蓄积

α 型共核蛋白细丝可从 A53T 转基因鼠中分离

A53T 转基因鼠脊髓、中脑的 Tau 蛋白病理

来自 Nicoll 等的文献（ Nat.Med. ， 2003 ） 为脑 Amyloidoses 的治疗 有丰富 Tau 蛋白、 α 型共核蛋白和 Aβ 病 理改变疾病的患者脑中 Aβ 的扣除 - 阿尔茨海默病的露氏小体变异 - 散发或家庭阿尔茨海默病 - Down 氏综合征 会使他们转化成有丰富 Tau 蛋白和 / 或 α 型共核 蛋白，但少或无 Aβ 病理改变的疾病的表型模拟 - 帕金森氏病 / 露氏小体痴呆 - Guam Marianna 痴呆 /PDC

神经退行性疾病的纤维化模型 α 螺旋 随机盘绕 β 折叠片层

蛋白错误折合的 毒性结果 核蛋 白体 侣伴蛋白 错误折合 小低聚体 细胞 死亡 蛋白酶体

蛋白错误折合更多 的毒性结果 微管 α 型共核蛋白 Tau 蛋白 囊泡 不正常的阻塞增加了 大量的 Tau 蛋白高度 磷酸化 病理性 积聚

AD 临床同分数患病率和发病率的 5 年延缓

课题组成员 Mark Foman Benoit Giasson Makoto Higuchi Bin Zhang CNDR Members Virginial Lee 由 NIA ，阿尔茨海默病协会， Michael J.Fox 基金和病人家属资助 N.Bonini, J. Duda J. Galvin,D. Galasko L. Golbe, M. Grossman H. Hurtig, T. lwatsubo C. Lippa, B. Miller D. Murphy, M. Stern Nat’l AD Coordination Center NIA Alzheimer Disease Center Penn Head Injury Center

否认的声明 如果你想得到这次讲座的内容，你应该多进行积极的 精神活动，并且这会降低得痴呆的危险。但是，这篇 讲座不作为治疗目的，并不保证其有治疗性利益。 Wilson 等， JAMA 287 ： ， 2003 Verghese 等， NEJM ， 34 ： ， 2003