1 住院患者的 VTE 风险和防治 上海交通大学医学院附属瑞金医院 呼吸科 汤葳

2 概念

3 肺栓塞（ PE ） 血栓或其他性质栓子（气体 、羊水、脂肪等）顺血流堵 塞肺动脉 多数栓子来源于下肢深静脉 血栓（ DVT ），肺栓塞 +DVT 合称静脉血栓栓塞症（ VTE ）

4 流行病学特点  相对常见病  住院病人发生率 0.4%  美国每年 PE 新发人数超过 90 万  欧洲尸检资料肺动脉血栓栓塞的发生率占 18.3%  国内尸检资料表明肺动脉栓塞占尸检总数 4 － 11 ％

5  诊断技术提高  患病绝对数量上升 — 人口老龄化  不良生活方式：吸烟、饮酒、饮食不合理、缺 乏运动  经济舱综合症 发病趋势 —— 我国呈迅速增高趋势

6 Virchow 理论 Rudolph Virchow 1858 年提出 VTE 形成 三联病理生理理论

7 VTE 的危险因素 原发性危险因素  凝血酶原基因突变  抗凝血酶缺乏  蛋白 C 、 S 缺乏  XII 因子缺乏  血栓调节因子异常  抗磷脂抗体综合征  高同型半胱氨酸血症

8 VTE 的危险因素 强易患因素（ OR ＞ 10 ） 骨折（髋部或腿） 髋或膝关节置换 普外科大手术 大创伤 脊髓损伤 弱易患因素（ OR ＜ 2 ） 卧床＞ 3 天 久坐不动 （如长途车或空中旅行） 年龄增长 腹腔镜手术 （如胆囊切除术） 肥胖 怀孕 / 产前 静脉曲张 中等易患因素（ OR 2 － 9 ） 膝关节镜手术 中心静脉置管 化疗 慢性心衰或呼衰 激素替代治疗 恶性肿瘤 口服避孕药治疗 中风发作 怀孕 / 产后 既往下肢静脉血栓 继发性危险因素

9 住院患者 VTE 的特点  是造成患者院内突发猝死的重要原因  原发疾病的存在导致症状不典型  治疗往往受其他疾病和因素的干扰  早期识别、积极预防是诊治的关键所在

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11 VTE 预防 —— 正确使用评分工具 用于 VTE 预防的评分工具 Caprini 评分表外科（不含骨科） Padua 评分表内科 综合评估患者 VTE 风险和出血风险 综合评估患者 VTE 风险和出血风险 无大出血 高度风险患者 无大出血 高度风险患者 无大出血 高度风险患者 无大出血 高度风险患者 根据 VTE 风险 制定预防策略 根据 VTE 风险 制定预防策略 1. Michael K. Gould, et al. Chest 2012; 141; e227S-e277S. 2. Susan R, et al. Chest 2012; 141; e195S-e226S

12 《 2012ACCP 非骨科外科 VTE 预防指南》 Caprini 评分：用于评估外科患者的 VTE 风险 1. Michael K. Gould, et al. Chest 2012; 141; e227S-e277S. VTE 风险分度 （适用于胃肠外科、泌尿外科、血管外科、乳腺外科和甲 状腺外科） Caprini 评分不采取预防措施 VTE 发生率 极低度危险 0 ＜ 0.5% 低度危险 1～21～2 1.5% 中度危险 3～43～4 3.0% 高度危险 ≥5≥56.0%

13 《 2012ACCP 非骨科外科 VTE 预防指南》 外科患者的出血危险因素 1. Michael K. Gould, et al. Chest 2012; 141; e227S-e277S. 下表中的出血风险适用于：普外科、腹盆外科（包含胃肠手术、妇科手术、泌尿外科手术）、血管外科； 下表可以作为指南，辨识出高危出血患者或出血会带来严重后果的患者

14 《 2012ACCP 非骨科外科 VTE 预防指南》 推荐的外科患者 VTE 预防策略 出血风险 VTE 风险分度 2012 年 ACCP 指南推荐的预防策略 无大出血高度风险 极低危 除了建议早期活动； 不建议采用药物（ 1B ）或机械预防措施（ 2C ） 低危推荐机械预防（ IPC ）优于不预防（ 2C ） 中危 推荐使用 LMWH 、低剂量 UFH （ 2B ）、 或使用 IPC 进行机械预防（ 2C ）优于不预防 高危 推荐使用 LMWH 、低剂量 UFH （ 1B ）优于不预防 建议在药物预防基础上同时使用弹力袜或 IPC 等机械 预防措施 高危 合并腹部盆腔肿瘤 推荐使用 LMWH 延长预防（ 4 周）优于短期预防（ 1B ） 有大出血高度风险 患者或出血会带来 严重后果的患者 中危推荐使用机械预防（优选 IPC ）优于不预防（ 2C ） 高危 推荐使用机械预防（优选 IPC ）优于不预防 当患者无出血风险时，可以开始药物预防（ 2C ） 1. Michael K. Gould, et al. Chest 2012; 141; e227S-e277S.

15 《 2012ACCP 骨科手术 VTE 预防指南》 骨科大手术患者 VTE 预防策略 骨科大手术类型推荐的预防措施合并高位出血风险人群 全膝 / 全髋关节置换术低分子肝素、磺达肝癸钠、 新型口服抗凝药、低剂量 普通肝素、调节剂量 VKA 、 阿司匹林或 IPCD （间断充 气加压装置）；或药物联 合机械预防 IPCD 或不预防 直至出血风险消除可加用 药物预防 髋骨骨折手术低分子肝素、磺达肝癸钠、 低剂量普通肝素、调节剂 量 VKA 、阿司匹林或 IPCD （间断充气加压装置）； 或药物联合机械预防 IPCD 或不预防 直至出血风险消除可加用 药物预防 * 新型口服抗凝药目前既没有髋部骨折手术的适应症，也没有获得指南推荐

16 《 2012ACCP 非外科 VTE 预防指南》 Padua 评分：用于评估内科患者的 VTE 风险 2. Susan R, et al. Chest 2012; 141; e195S-e226S VTE 风险分度 Padua 评分不采取预防措施 VTE 发生率 低度危险＜4分＜4分 0.3% 高度危险 ≥4分≥4分 11%

17 《 2012ACCP 非外科 VTE 预防指南》 内科住院患者的出血风险评估 2. Susan R, et al. Chest 2012; 141; e195S-e226S 下表中出血风险分度适用于内科住院患者（不包含重症监护患者） 如果如果患者具备多重出血危险因素或者具备任何一个 OR ＞ 3 的危险因素，则被视为高危出血风险

18 《 2012ACCP 非外科 VTE 预防指南》 推荐的内科住院患者 VTE 预防策略 2. Susan R, et al. Chest 2012; 141; e195S-e226S * 原文为： increased risk of thrombosis 出血风险 VTE 风险分度 2012 年 ACCP 指南推荐的预防策略 无大出血高度风险 低危不推荐使用机械及药物预防措施（ 1B ） 高危 * 推荐使用 LMWH 、低剂量 UFH （ bid 或 tid ）或磺达肝 癸钠（ 1B ） 对于出血或高出血 风险患者 高危 * 推荐使用 IPC 或弹力袜优于不预防（ 2C ） 当患者出血风险降低后，如果仍有高 VTE 风险，建议 用药物预防替代机械预防（ 2B ）

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21 抗凝药物的分类  香豆素类：华法林  肝素类：普通肝素、低分子肝素  凝血 Xa 因子直接抑制剂：磺达肝癸钠、利伐沙班  凝血 IIa 因子直接抑制剂：水蛭素类（比伐卢定）、 阿加曲班、达比加群、希美拉加群和美拉加群

22 抗凝药物作用位点 - Xa 及 IIa 因子发挥着重要的作用 VIIa Va XIa IXa Xa IIa VIIIa 激活 Mackman N. NATURE.2008; 451: 组织因子 普通肝素 低分子肝素 水蛭素 达比加群 阿加曲班 磺达肝癸 利伐沙班 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa

23 抑制 Xa 还是抑制 IIa? 从药理学上考量

24 抗凝治疗 - 普通肝素  起效快  半衰期短 – 抗凝作用消失快，适用于高危出血患者  不经肾脏代谢 – 适用于严重肾功能不全患者 (CrCl < 30ml/min) – 孕妇  肝素诱发血小板减少症（ HIT ）发生率相对高，在使用普通肝素的第 3 ～ 5 日必须复查血小板计数  要通过 APTT 监测抗凝效果，维持于正常的 倍  剂量：首先给予负荷剂量 2000 ～ 5000IU 或按 80 IU/kg 静脉注射，继 之以 18 IU/kg/h 持续静脉滴注

25 抗凝治疗 - 普通肝素 aPTT 时间剂量调整方法 < 35 s (< 1.2 倍对照时间 ) 负荷量 80 U/kg 增加剂量速度： 4 U/kg/h 35 – 45 s (1.2 – 1.5 倍对照时间 ) 负荷量 40 U/kg 增加剂量速度： 2 U/kg/h 46 – 70 s (1.5 – 2.3 倍对照时间 ) 不需要调整剂量 71 – 90 s (2.3 – 3.0 倍对照时间 ) 减少注射速度： 2 U/kg/h > 90 s (> 3 倍对照时间 ) 停止注射 1h 接着减少注射速度 3 U/kg/h Arch Intern Med 1996;156:1645–1649.

26 抗凝治疗 - 低分子量肝素  分子量 kDa  根据体重给药 ，皮下注射， 1 ～ 2 次 / 日  严重肾功能不全 (CrCl < 30ml/min) – 治疗剂量需减量使用 – 预防剂量无需调整  HIT 和骨质疏松发生率较普通肝素低  注意监测肝功能

27 低分子肝素的分类 所有低分子肝素的总称 化合物名称 所有钙盐或钠盐的总称 通用名 商品名 低分子肝素 低分子肝素钠低分子肝素钙 进口：法安明，克赛， 希弗全 国产：吉派林，海普宁， 苏可诺 进口：速碧林 国产：立迈青，博璞青 万脉舒

28 不同低分子肝素的差异点  肝素的来源  生产制造过程  平均分子量，分子量分布  分子链末端的结构  抗 Xa:IIa 活性比值  药代动力学，药效学特性  临床循证

29 抗凝治疗 - 磺达肝癸钠  人工合成的肝素活性片段：戊多糖  分子量： 1728 kDa  给药方法 – 预防剂量 2.5 mg i.h. qd – 治疗剂量需根据体重调整 < 50kg 5mg qd kg 7.5mg qd > 100kg 10mg qd

30 肝素、低分子量肝素与磺达肝葵钠比较 普通肝素低分子量肝素磺达肝癸钠 来源动物 人工合成 分子量 ( 道尔顿 ) 作用靶点多靶点 单靶点 (Xa 因子 ) 给药方式静脉或皮下皮下 HIT 反应常见少见无 半衰期静脉注射： h ~ 4 h~ 17 h 非出血不良反应 HIT 骨质疏松 HIT 少见 骨质疏松少见 极个别 HIT 报道 无骨质疏松影响 肾功能不全 抗凝效果监测方法 aPTT 抗 Xa 因子活性 中和抗凝作用方法鱼精蛋白 重组 VIIa 因子

31  特异性、竞争性、直接 Xa 因子抑制剂  口服生物利用度高，不受饮食限制，起效迅速  半衰期为 7-11h  不需要监测 INR  不会直接影响血小板聚集  发生出血后使用重组因子 VIIa, 能部分逆转大剂量利伐沙班 的抗凝作用 Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–521 Tinel H,et al. Blood 2006;108:Abstract 915 抗凝治疗 - 利伐沙班

32 抗凝治疗 - 达比加群酯  口服的直接凝血酶抑制剂  口服吸收，起效迅速  固定剂量，无需监测抗凝效果  经肾脏代谢，半衰期 小时 Baetz BE,et al. Pharmacotherapy 2008;28:

33  双香豆素类口服抗凝药，通过抑制依赖维生素 K 的凝血 因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，从而发挥抗凝作用  对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这 些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应  初始使用 VKAs 时，必需与 LMWH, UFH 或磺达肝癸钠合 用，直到 INR≥ 2.0 超过 24h (Grade 1A) 抗凝治疗 - 华法林 Kearon et al. Chest 2008; 133: 454S-545S

34 口服抗凝药物比较 药物 WarfarinDabigatranRivaroxabanApixabanEdoxaban 中文名华法林达比加群酯立伐沙班阿哌沙班依度沙班 生产厂家 - 勃林格拜耳辉瑞第一三共 作用靶点 II,VII,IX,X 凝血酶 Xa 前体药物否是否否否 生物利用度 > 95%6.5%80%~66%50% Tmax72-96 h1-2 h2.5-4 h3 h1-3 h Half-life40 h9-13 h7-11 h8-15 h9-11 h 凝血监测是否否否否 清除无 80% 肾脏 67% 肾脏 33% 粪便 25% 肾脏 75% 粪便 35% 肾脏 65% 粪便

35 阿司匹林治疗 VTE 的 “ 新概念 ” 阿司匹林是否具有临床环境中预防 VTE 的价值呢？ WARFASA ：阿司匹林可使 VTE 复发率下降 42% ；不增加出血风险。 ASPIRE ：阿司匹林未使 VTE 复发率下降，但显著降低了动脉血栓栓塞发生率。 综合：有效抗凝治疗结束后服用阿司匹林 100 mg/d  VTE 复发、动脉性心血管事件风险降低 1/3  避免停用口服抗凝药物之后短期内的血栓复发高风险 N Engl J Med 2012; 366:

36 长期抗凝治疗策略

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38 建立健全抗凝防栓治疗同意体系

39 让医院不再成为 VTE 的众矢之的！