第三章 外周神经系统药物 第二节 拟胆碱药

外周神经系统 传出神经传入神经 神经末梢释放的递质不同 胆碱能神经肾上腺素能神经 释放乙酰胆碱 （ Me3NCH2CH2OAc) 释放去甲肾上腺素和 肾上腺素 一、外周神经系统的分类

二、乙酰胆碱合成与代谢及药物作用机制 HOCH 2 CH(NH 2 )COOH AcOH 丝氨酸脱羧酶 HOCH 2 CH 2 NH 2 HOCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 3 AcOCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 3 胆碱 -N- 甲基转移酶 胆碱乙酰基转移酶 乙酰胆碱酯酶 胆碱受体 释放 代谢 再吸收 突触前神经细胞 突触后神经细胞 产生生物效应 胆碱能神经系统药物 增强乙酰胆碱的 作用结果 胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂 胆碱受体抑制剂减弱乙酰胆碱的 作用结果 ＋ +

三、胆碱受体类型 乙酰胆碱受体 生物碱敏感性的不同 毒蕈碱型受体 （ M- 胆碱受体） 烟碱型受体 （ N- 胆碱受体 ) 对毒蕈碱较为敏感 对尼古丁较为敏感

四、胆碱受体激动剂 乙酰胆碱 内原性的胆碱受体激动剂 性质不稳定选择性不高 被乙酰胆碱酯酶水解 易被胃酸水解 性质稳定选择性高 拟胆碱药 先导化合物 乙酰胆碱结构改造

（ 1 ）结构改造 N O O ·CI - + 氯醋甲胆碱 β 位被甲基取代，由于立体效应 酶解活性降低， N 作用亦大大 降低 氨基甲酸酯亲电性较弱， 酶解活性降低，可以口服 立体效应和较弱氨基甲酸酯 亲电性，酶解活性降低 M 受体选择性激动剂 + 氯贝胆碱 + 卡巴胆碱 外周血管痉挛 青光眼治疗 腹气胀、尿潴留

（ 2 ）构效关系 O O N + 氮原子可是质子化的叔 原子, 但以季铵盐最佳 氮原上烃基的增大，活 性降低；如被三个乙基 取代，则由激动剂转为 拮抗剂 β β 位被甲基取代，由于 立体效应酶解活性降低， N 作用亦大大降低 α α 位被甲基取代， N 样作用大于 M 样作用 氮原子与酯氧原子有 2 个碳原子的合适距 离 酰基亦可是氨甲酰基。由于 氨基甲酸酯亲电性较弱，酶 解活性降低，可以口服 氢原子被较大基团取代 由激动剂转为拮抗剂

· CI - O N NH 2 O + H2NH2N OH NH 2 HO O CINH 2 O CI O CICH 3 N(CH 3 ) 3 HO CI + NH 3, EtOH + HO COCI 2 CI O O OH2NH2N NH 3, EtOH O N(CH 3 ) 3 O O H2NH2N CI O O O NH 2 O H2NH2N （ 3 ）氯贝胆碱合成

五、乙酰胆碱酯酶抑制剂 （ 1 ） 作用机制 AcOCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 3 胆碱受体 乙酰胆碱酯酶 突触间隙 代谢 + HOCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 3 + AcOH 再吸收 胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱作用延长并增强 老性痴呆症 重症肌无力 青光眼 释放

（ 2 ）先导化合物 毒丙豆碱 青光眼 拟胆碱作用比乙酰胆碱 大 300 倍 不易合成，易水解失活，毒 性较大，缺乏特异性等缺点 结构改造

（ 3 ）基本结构 胺甲酰基为活性基团 失活 两个杂环非活性基团 有活性 二甲氨基能使作用增强 基本结构

H 甲基化酯键稳定性提高 季铵化，作用更为明显 （ 4 ）结构改造 本品是可逆性胆碱酯酶抑制剂，有兴奋 平滑肌、骨骼 (ge)j 肌的作用。由于结构 中含有季铵基团，不易通过血脑屏障。 临床主要用于腹气胀和重症肌无力 Br 溴吡斯的明

· Br - O N N O + H2NH2NOH NHO O CI O N BrCH 3 + HONH 2 （ CH 3 ) 2 SO4 + HO N O N (CH 3 ) 2 NCOCI O CH 3 Br NHO NH 2 （ CH 3 ) 2 SO4 N H2NH2NN O O （ 5 ）溴新斯的明合成

Glu O - O 谷氨酸残基 离子键 丝氨酸 Ser O H 组氨酸 H N N His 质子化 （ 6 ） 乙酰胆碱与胆碱酯酶的作用位点

（ 7 ） 胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 AchE-Ser H O OH O AchE-Ser H O O + 乙酰化酶 失活 H AchE-Ser-OH + 复活 很快 H2OH2O

（ 8 ） 可逆性胆碱酯酶抑制剂抑制机理 AchE-Ser H O OH O O OAchE-Ser + 较稳定的胺甲酰化酶 失活 H AchE-Ser-OH + 复活 AchE-Ser 很慢 H2OH2O 溴新斯的明

（ 9 ） 不可逆性胆碱酯酶抑制剂抑制机理 AchE-Ser H O OH O AchE-Ser + 稳定的磷酰化酶 失活 H2OH2O AchE-Ser P 敌敌畏 CH 2 =CCl 2 O AchE-Ser O 失活 乙酰胆碱浓度异常高，支 气 管收缩 ， 继之惊厥， 最终死亡

利凡斯的明属选择性作用于大脑的第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂，呈可逆抑制。 本品对脑中乙酰胆碱更有特异性，口服吸收好。本品是用于轻中度 AD 治疗。 六、 AD 治疗 老年 痴呆症 智能障碍 综合症 脑内胆碱能 神经退化 胆碱能神经递质 补偿 (chang 疗法 作用时间长 位阻增大 酯基稳定性增强 增大亲酯性 通过血脑屏障

第三章 药物外周神经系统 第三节 M 胆碱受体拮抗剂

（ 1 ）先导化合物 莨菪碱 阿托品（外消旋体） * 选择性的 M 受体阻断剂 临床上主要用于各种内脏绞痛（如 胃痛、肠痛、肾绞痛）和散瞳，对 有机磷酸酯的中毒可迅速解救 兴奋中枢神经的副 作用，对 M1 和 M2 受体缺乏选择性 结构改造

阿托品 R=CH 3 溴甲阿托品 用于治疗胃及十二指肠溃疡， 胃酸过多，胃炎 R=CH(CH 3 ) 2 异丙托溴胺 具有较强的支气管平滑肌松弛 作用，用于治疗支气管哮踹或 炎症 R=CH 3 甲溴东莨菪碱 用于溃疡和胃肠道痉 挛等 R=C 4 H 9 丁溴东莨菪碱 具有平滑肌解痉作用， 可用于胃肠窥镜检查前 用药 季铵盐化 学结构， 不易通过 血脑屏障， 无中枢神 经副作用， 阿托品季铵盐化阿托品季铵盐化

氢溴酸东莨菪碱 氢溴酸樟柳碱 选择性 M1 受体阻断剂，具中枢抑制作用。 用于麻醉前给药、精神病和狂躁症等 对有机磷农药中毒 有明显解毒 阿托品、东莨菪碱、樟柳碱等颠茄碱类生物碱的药理实验表明，当分 子中存在环氧基时，由于酯溶性增大，易进入中枢，产生中枢样副作 用；上述生物碱的中枢作用强弱为：樟柳碱＜阿托品＜东莨菪碱 阿托品环氧化阿托品环氧化

（ 2 ） 合成抗胆碱药 基本结构 ≡ 对比 N(CH 2 ) 2 O—C—C R 3 R 2 R 1 激动剂 α 碳上苯环是产生拮抗剂作 用的主要因素 O α α 至少有一个大阻断基团 α 贝那替嗪

①取代苯乙酸酯类 ·Br - 溴丙胺太林 能选择性抑制胃肠道平滑肌（即解痉作用）， 且作用持久，很少发生中枢作用，适用于胃 及十二指肠、胃炎、幽门痉挛和结肠痉挛等 贝那替嗪 溴甲贝那替嗪 ＋ ·Br - 有抑制胃酸分泌作用。可用于胃酸过多，胃和十 二指肠溃疡等症，可出现妄想、幻想及感觉迟钝 等精神副作用。 不仅能增强解痉作用，还因不能透 过血脑屏障，能减弱中枢副作用 可用于胃酸过多，胃和 十二指肠溃疡等症

②二环丙醇胺类 贝那替嗪 奥芬那君 苯海索 因疏水性较大，更易进入中枢，被列为中 枢性抗胆碱药。临床用于治疗震颤麻痹

（ 3 ）构效关系 R 1 、 R 2 至少有一个饱和的或 芳香的碳环或杂环即阻断基团 阻断基团太大会妨碍与 M 受体的作用而降低活性 环状结构与 M 胆碱受体的 疏水区通过疏水键结合 R 3 =OH 、 —CH 2 OH 、 H 或 —CONH 2 OH 、 —CH 2 OH 与受体 形成氢键，使活性增大。 X 为酯键或醚键结构 n=2, 活性最强 氮原子可以为质子化叔 胺，亦可为季胺基团， 后者活性大。氮正离子 基团与受体负离子部分 异离子键结合

作业 1 。简述溴新斯的明抑制胆碱酯酶的机理 2 。指出拟胆碱药与抗胆碱药在结构上的主要区别

第三章 外周神经系统药物 第四节 N 胆碱受体拮抗剂

一、分类 N 胆碱受体拮抗剂 N1 受体拮抗剂，又 称神经节阻断药 治疗高血压 N2 受体拮抗剂，又 称神经肌肉阻断药 骨骼肌松弛药 非去极化型去极化型 与乙酰胆碱竞争骨骼肌运动终板上 的同一受体，阻碍乙酰胆碱对运动 终板膜的去极化）而产生肌松作用 与受体结合产生持久的去极化， 使运动终板对乙酰胆碱的敏感 性下降而引起肌松作用

二、非去极化型肌松药 （ 1 ）先导化合物 右旋氯筒箭毒碱 防己科植物中提取的有效成分 傣（ dai) 肌松 粉肌松 有麻痹呼吸肌的危险 对呼吸肌无明显影响

（ 2 ） 合成抗胆碱药 苄基四氢异喹啉 中间连接链 N 原子间间隔 个原子 O O O O(CH 2 ) 5 SO 3 - 苯磺阿曲库铵 作用强度为氯筒箭毒碱的 1.5 倍，起效时间 2-3min ，维持时间 min ，副作用小（ Hofmann 降解和酯酶水解，代谢不经过肝肾）。 合成

（ 3 ）氨基甾体 R 1 =R 2 = R1=R1= R2=R2= 泮库溴铵 哌库溴胺 维库溴铵 2Br - Br - 作用时间与右旋氯筒箭毒碱相近，但作 用强度为其 5-10 倍，且无明显副作用 泮库溴铵 两季铵基间隔 9-13 个原子 雄甾烷母核 此类药副作用小，肌松作用强

三、去极化型肌松药 苄基四氢异喹啉类氨基甾体类 结构简化 季铵基团或叔胺基团间隔 9-12 个原子季铵基团 基本结构 (CH 3 ) 3 N(CH 2 )nN(CH 3 ) 3 ·2X (X=Br, I) n=9-12 时，这类化合物 呈现箭毒样作用（去极 化型），如十烃溴铵； 等排体氯琥珀胆碱 n=5-6 ，为 N 1 受体拮 抗剂，用于治疗高血 压症，如六甲溴铵 当 n 〉 12 时，箭 毒样作用减弱

小结 季铵基团或叔胺基团间隔 9-12 个原子季铵基团 苄基四氢异喹啉类 季铵基团或叔胺基团 苄基四氢异喹啉 非去极化型肌松药 间隔 9-12 个原子 雄甾烷母核 氨基甾体类 (CH 3 ) 3 N(CH 2 )nN(CH 3 ) 3 ·2X (X=CI, Br, I) n=9-12 时，这类化合物呈 现箭毒样作用，如十烃溴 铵；等排体氯琥珀胆碱 去极化型 NHCOOCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 3 (CH 2 ) 6 NHCOOCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 3 ·2Br 溴己胺胆碱 肌松药

作业 1 、指出各类肌松药的结构上的共同点与不同点