胰岛素和 口服降血糖药 Pancreatic Hormones & Antidiabetic Drugs

一、概述 糖尿病： Ⅰ型 ( 胰岛素依赖型糖尿病, Insulin-dependent diabetis mellitus, IDDM) Ⅱ型 ( 非胰岛素依赖型糖尿病, non-insulin dependent diabetis mellitus, NIDDM )

概述 1. 代谢紊乱综合症 临床表现及预后： 胰岛素  高血糖  多饮, 多尿, 多食, 体重减少 2. 急性 并发症 高渗性非酮症糖尿病昏迷, 酮症酸中毒 3. 慢性并发症 1 ）动脉粥样硬化症： 心, 脑, 肾, 肢体, 视网膜 2 ）神经病变： 3 ） 其他合并症： 肺结核, 细菌性 / 皮肤真菌感染等

糖尿病治疗药物的分类 ( 一 ) 胰岛素 insulin ( 二 ) 口服降糖药 1. 磺酰尿类 : 甲苯磺丁脲 tolbutamine ， 氯磺丙脲 chlorpropamide ； 2. 双胍类 : 苯乙福明 phenformin, 二甲双胍 metformin, 3.  - 葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖 acarbose ， 4. 胰岛素增敏剂： 罗格列酮 roblglitazone ， 吡格列酮 pioglitazone ； 概述

【来源及分泌调节】 一、胰岛素 Insulin B 细胞 : 胰岛中心部分, 分泌胰岛素； A 细胞 : 围绕于 B 细胞外层, 分泌胰高血糖素 D 细胞 : 分布于 A 细胞层内, 分泌生长抑素。

胰岛素 Insulin 1. 分子量为 56kD 的酸性蛋白质， A,B 两条多肽链 组成，通过两个二硫键相连。 【化学性质】 2. 药用 : 提取自猪, 牛胰腺，异性蛋白具抗原性。 3. 加锌或加碱性鱼精蛋白  溶解度降低且稳定  延缓吸收  中或长效制剂 ； 4. 室温或 4 ℃冷藏保存； 冷冻可致活性下降。 5. 蛋白酶, 乙醇, 强酸, 强碱可致变性。

【作用】 胰岛素 Insulin 1. 对代谢的影响 ： 1) 糖代谢：   血糖  葡萄糖无氧酵解和有氧氧化  ，糖原合成   血糖去路  糖原分解和糖异生   血糖来源  。 2) 脂肪代谢： 促进合成, 抑制分解  游离脂肪酸和酮体生成减少。 3) 蛋白质代谢： 促进核酸、蛋白质的合成，与生长激素有协同作用。 2. 促生长作用： 4) 钾离子转运 : 激活 Na + -K + -ATP 酶, 促 K + 内流, 增高细胞内 K + 浓度。

胰岛素 Insulin 1. 促进靶细胞膜的转运； 2. 改变有关酶的活性； 3. 促进大分子物质的合成。 【作用机制】 细胞膜上胰岛素 受体  亚单位结合

胰岛素 Insulin 【体内过程】 1. 易被消化酶破坏  口服无效  须注射给药。 2. 加锌或加碱性鱼精蛋白  中效及长效制剂  注射部位发生沉淀。 3. 中长效制剂均为混悬剂, 不可静注

胰岛素 Insulin 【临床应用】 1. 糖尿病 ： 1 ）胰岛素依赖型 ( Ⅰ型）糖尿病： 2 ）重度非胰岛素依赖型 ( Ⅱ型）糖尿病 : 饮食控制或口服降血糖药无效者。 3 ）轻中度糖尿病并发感染, 高热, 甲亢, 消耗性疾病, 或有妊娠, 分娩, 手术, 创伤等。 4 ）糖尿病酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷： 2. 细胞内缺钾 ： 葡萄糖，胰岛素和氯化钾合用 (GIK 或极化液 )  防治心肌梗塞时的心律失常。

胰岛素 Insulin 2. 反应性高血糖： 低血糖  代偿性调节  生长激素, 肾上腺素, 胰高血糖素及 糖皮质激素分泌过多  高血糖。 【不良反应】 1. 低血糖症： 速效制剂 : 交感神经兴奋症状 ( 饥饿感, 出汗, 心跳加快, 震颤 ) ； 中长效制剂 : 中枢神经系统症状 ( 头痛, 精神情绪改变, 运动障碍 ) 。 血糖 <40mg% 时可致昏迷, 惊厥, 休克, 甚至严重脑损伤及死亡。 乙醇：  抑制糖异生  肝糖输出   受体阻断剂  阻断低血糖时的代偿性升血糖反应，掩盖症状； 胰岛素过量、未按时进餐或运动过多所致。

胰岛素 Insulin 4. 胰岛素抵抗性（耐受性）： 1 ） 急性耐受性： 并发感染, 创伤, 手术, 或其它应激状态时，  生长激素, 肾上腺素, 胰高血糖素及糖皮质激素  5. 注射部位脂肪萎缩： 2 ） 慢性耐受性： （ 1 ）体内生成了胰岛素抗体； （ 2 ）体内拮抗胰岛素的物质增多； （ 3 ）胰岛素受体数目和亲和力减少等。  200IU/ 日且无并发症者。 3. 过敏反应：

胰岛素 Insulin 【药物相互作用】 1. 利尿药 : 噻嗪类, 速尿, 氯苯甲噻嗪 — 抑制内源性胰岛素分泌； 2. 糖皮质激素，肾上腺素等：升高血糖，拮抗胰岛素作用； 3. 甾体激素避孕药 : 影响胰岛功能 4.  - 受体阻断剂 : 阻断低血糖时的代偿性升血糖反应， 且可掩盖心率加快等早期低血糖症状，可致严重低血糖， 5. 保泰松 : 加强胰岛素作用。 6. 乙醇 : 抑制糖异生，减少肝脏的葡萄糖输出  应用胰岛素 的糖尿病人大量饮酒  严重低血糖，甚至死亡  戒酒。

二、口服降血糖药 甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D-860, 甲糖宁）， 氯磺丙脲（ chlorpropamide, P-607 ）， 格列本脲（ glibenclamide, 优降糖）， （一） 磺酰脲类 【化学】 共同的结构是苯磺酰脲，只是两端侧链不同。 格列喹酮（ gliqridone, 糖适平）， 格列齐特（ gliclazide, 甲磺吡脲, 达美康 ) 格列吡嗪（ glipizide, 美吡达）， 格列波脲（ glibormuride, 克糖利）， 格列美脲（ glimepiride ）。

磺酰脲类 【药理作用及作用机制】 1. 降血糖作用： 对胰岛功能尚存的糖尿病人有降血糖作用， 严重的糖尿病人疗效亦不佳。 机制： 1 ）刺激胰岛  细胞释放胰岛素， 反复用药可使  细胞增生。 2 ）增强靶细胞受体 对胰岛素的敏感性

磺酰脲类 2. 对水排泄的影响： 氯磺丙脲  促进抗利尿激素分泌  抗利尿作用  用于尿崩症。 但可产生稀释性低血钠症，对糖尿病人不利。 甲磺丁脲和优降糖均无此作用。 3 对凝血功能的影响： 格列齐特、格列波脲  减弱血小板黏附力，刺激纤溶酶 原合成、恢复纤溶活力作用。

磺酰脲类 1. 口服吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高。 2. 多数药物在肝内氧化成羟基化合物, 经尿排泄。 3. 甲苯磺丁脲作用最弱，维持时间最短， 氯磺丙脲 t1/2 较长，连续服用 5~6 天血药浓度达高峰， 每日只需给药一次，增量应慎重。 【体内过程】 【药物相互作用】 1. 与高血浆蛋白结合率药物合用  竞争蛋白结合位点 （如保泰松，水杨酸钠，吲哚美辛，双香豆素，磺胺 类，青霉素等）  游离药物浓度上升  低血糖反应。 2. 氯丙嗪，糖皮质激素，噻嗪类利尿药，口服避孕药 均可降低磺酰脲类的降血糖作用。

磺酰脲类 2. 尿崩症： 氯磺丙脲  可促进抗利尿素的分泌， 用量 g / 日可使尿量明显减少。 1) 胰岛功能尚存的轻、中度糖尿病 : 与胰岛素、双胍类或葡萄糖苷酶抑制剂 有相加作用。 一般不主张加用磺酰脲类的其它制剂。 【临床应用】 1. 糖尿病： 2) 对胰岛素产生耐受性的病人：

磺酰脲类 【不良反应】 本类药物比较安全，不良反应发生率约 4% 。 1. 常见不良反应 : 胃肠道不适，恶心，腹痛，腹泻。 中枢神经症状 : 如精神错乱，眩晕，嗜睡，共济失调， 白细胞和血小板减少 胆汁郁积性黄疸及肝损害。大剂量氯磺丙脲更易发生 甲状腺功能减退，在动物大剂量可引起畸胎，孕妇禁用。 老年患者不宜用氯磺丙脲， 新型磺酰脲类较少引起低血糖。 2. 低血糖反应：

二甲双胍（ metformin, DMBG, 甲福明, 降糖片 ) 苯乙双胍（ phenformn ， DBI, 苯乙福明, 降糖灵 ) ( 国内少用：丁双胍, buformin ）。 （二）双胍类 【药理作用及机制】 不刺激  细胞, 不增加胰岛素分泌 1. 减少葡萄糖在肠道的吸收，减少肝内糖异生 2. 促进组织摄取葡萄糖，增加肌肉组织中糖的无氧酵解， 3. 改善胰岛素与受体结合，增强胰岛素作用 4. 拮抗胰高血糖素及其他拮抗胰岛素物质的作用 5. 抑制 Vit B 12 在 肠道的吸收，亦可减轻体重 降血糖作用机制

双胍类 【体内过程】 口服易吸收，起效快，作用维持短； 血浆蛋白结合率低， 大部分在体内代谢，肾排泄。 【应用】 1. 轻症非胰岛素依赖性糖尿病， 尤适用于肥胖者. 我国仍可使用苯乙双胍，但每日剂量不得超过 75mg 。 2. 与胰岛素和 / 或磺酰脲类合用于 中、 重度患者，以减少胰岛素用量

双胍类 3. 肝肾功能不良 : 1. 一般不良反应 ： 【不良反应】 2. 乳酸性酸血症： 增加糖的无氧酵解而不相应增加有氧氧化所致。 苯乙双胍 (DBI) 发生率高，可致死。 二甲双胍较少引起乳酸性酸血症，胃肠道反应亦较小。 口臭, 胃肠道反应 【应用】 轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖者. 我国仍可使用苯乙双胍，但每日剂量不得超过 75mg 。

（三）  - 葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 (Acarbose, 拜糖平 ) 用于轻、中度Ⅱ型糖尿病。 主要不良反应为胃肠道反应。 降血糖作用机制： 竞争性抑制小肠中  - 葡萄糖苷酶， 阻止 1,4- 糖苷键水解 减慢淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖，延缓葡萄糖吸收。 不影响乳糖消化吸收。

（四）胰岛素增敏剂 罗格列酮 (rosiglitazone) 吡格列酮 (pioglitazone) 增强肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性， 改善糖及脂肪的异常代谢，降低空腹血糖。 降血糖作用机制： 拮抗过氧化物酶体增殖活化  受体（ PPAR  ） 只适用于胰岛功能尚存的型糖尿病 及胰岛素受体敏感性降低患者， 可单用或与双胍类合用。