第 5 章 中枢兴奋药及利尿药

 中枢兴奋药作用部位的选择性 是相对的。 剂量 ↑ ， 作用强度 ↑ ， 作用范围 ↑ ， 选择性 ↓ 一、中枢兴奋药  中枢兴奋药是能提高中枢神经系统功能活动的药物， 主要作用于大脑、延髓和脊髓，对中枢神经的不同 部位有一定程度的选择性。

中枢兴奋药的分类（ 1 ） 按照药物的作用部位和效用，可分为三类：  ①主要兴奋大脑皮层的药物 ( 咖啡因 ) ；  ②主要兴奋延脑呼吸中枢的药物 ( 尼可刹米、 回苏灵、山梗菜碱 ) ；  ③主要兴奋脊髓的药物 ( 士的宁 ) 。

 按化学结构和来源分类 中枢兴奋药的分类（ 2 ） 结构类别代表药物 生物碱类咖啡因 、可可碱、茶碱 酰胺类尼可刹米、吡拉西坦 其他类克脑醚、盐酸甲氯芬酯

 天然存在的黄嘌呤类衍生物  环取代甲基的多少及位置稍有不同 Caffeine 可可碱 茶碱 1. 生物碱类

药理作用强度比较  中枢兴奋作用  Caffeine > 茶碱 > 可可碱  兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用  茶碱 > 可可碱 > Caffeine  具有相似的药理作用  咖啡因主要用 于中枢性呼吸 衰竭。  茶碱主要为平 滑肌松弛药， 用于平喘。 Caffeine 可可碱 茶碱

 黄嘌呤类药物的口服吸收较好。  其结构与核酸的组成及其代谢产物如黄嘌呤、次黄 嘌呤、尿酸的结构相似，故毒副作用较低。  其他黄嘌呤类药物 药品名用途 氨茶碱用于支气管哮喘，急性心功 能不全和胆绞痛 己酮可可碱治疗脑血管障碍，血管性头 痛，血栓闭塞性脉管炎 二羟丙茶碱用于支气管哮喘

代表药物：咖啡因 Caffeine  咖啡因的历史  咖啡因是一种植物生物碱，在许多植物中都能够 被发现。作为自然杀虫剂，它能使吞食含咖啡因 植物的昆虫麻痹。人类最常使用的含咖啡因的植 物包括咖啡、茶及一些可可。  咖啡是在西元五、六世紀時期 在伊索匹亞被發現的。  1819 年德国化学家弗里德里 希 · 费迪南 · 龙格第一次分离得到 纯的咖啡因。

结构和命名  化学名为： 1,3,7- 三甲基 -3,7- 二氢 -1H- 嘌呤 - 2,6- 二酮一水合物  三甲基黄嘌呤

母体 1H- 嘌呤 - 2,6- 二酮 3,7- 二氢 -1H - 嘌呤 -2,6- 二酮

理化性质 水解开环 鉴别反应 弱碱性

 极弱  pKa(HB + ) 0.6  与强酸不能形成稳定的盐 （如盐酸、氢溴酸）  Caffeine 可与有机酸或其碱金属盐等 形成复盐，加大水中溶解度。 弱碱性

安钠咖  苯甲酸钠咖啡因  由于分子间形成氢键，水溶度增大  可制成注射剂

 水解性（酰脲结构）  对碱不稳定，与碱共热, （开环脱羧）生 成咖啡亭。  但石灰水无影响。 水解开环

鉴别反应  碘试液反应  饱和水溶液遇碘试液及稀盐酸反应， 生成红棕色沉淀  在过量的氢氧化钠试液中，沉淀又复溶

鉴别反应 —— 紫脲酸铵反应 黄嘌呤类生物碱的特征反应（氧化后缩合） 紫色四甲基紫尿酸铵

1. 中枢兴奋作用： (1) 小剂量 ( g) ： 兴奋大脑皮层：消除睡意，振奋 精神，缓解疲劳，提高思维能力。 用于对抗轻度中枢抑制 ( 酒精、抗组胺药、催眠药 ) (2) 中量 ( g) ：直接兴奋延脑呼吸中枢及血管运动 中枢。 用于治疗严重传染病或中枢抑制药引起的昏睡、呼吸抑制、 循环衰竭。 (3) 大量：兴奋脊髓，引起惊厥。 2. 跟麦角胺合用能用于治疗偏头痛。 ［作用、用途］

制备 1 ，提取 2 ，全合成 P82 3 ，半合成（茶碱 → 甲基化）

 尼可刹米是最早发 现的芳酰胺类中枢 兴奋药。  随后又发现了吡拉 西坦及其结构类似 物 p81 ，应用于临 床。 2. 酰胺类

尼可刹米（ nikethamide ，可拉明） N CON(C 2 H 5 ) 2  作用机制：①直接兴奋呼吸中枢；②刺激颈动脉 体化学感受器反射性兴奋呼吸中枢。  临床应用：因作用温和，安全范围大，常用于各 种原因所致的呼吸中枢抑制 。  过量可致血压上升、心动过速、肌震颤及僵直、 咳嗽、呕吐、出汗。一般间歇静脉注射给药效果 较好。

吡拉西坦  又名脑复康，吡乙酰胺。化学名为 2- （ 2- 氧 代 - 吡咯烷 -1- 基）乙酰胺

作用  γ- 内酰胺类脑功能改善药  直接作用于大脑皮质，易通过血脑屏障  有激活、保护和修复神经细胞的作用  可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力  但对重度痴呆者无效  可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童。

盐酸甲氯芬酯  1. 化学名： 2- （二甲基氨基）乙基对氯苯氧基乙 酸酯  2. 药理作用 1) 促进脑细胞的氧化还原代谢，增加对糖类的利用 2) 对中枢抑制的患者有兴奋作用 3) 临床：意识障碍，外伤性昏迷，新生儿缺氧，儿童 遗尿症，老年性精神病

复习肾脏生成尿的生理基础 利尿药的分类、作用特点和作用部位。 利尿药的作用机制、临床应用。 学习提要 二、利尿药

定 义  利尿药是作用于肾，增加电解质及水排 泄，使尿量增多的药物。  临床上主要用于治疗各种原因引起的水 肿，也用于其他疾病如高血压、肾结石、 尿崩症、高钙血症等的治疗。 二、利尿药

（一）尿液的形成及利尿药的作用基础 1 、尿液的形成与排出 （ 1 ）肾小球的滤过 原尿形成 正 常 成 人 每日原尿量 （ 2 ）肾小管的重吸收 产生终尿 正常成人每日： 1-2L

2 、利尿药的作用基础  主要作用于肾小管和集合管的重吸收  1. 近曲小管： 65–70%Na+ 被重吸收。  2. 髓袢升支粗段： 30–35% Na+ 被重吸收，水的再 吸收 ↓ ， NaCl 的再吸收依赖管腔膜 K+-Na+-2Cl- 共 同转运系统。  3. 远曲小管和集合管 :5–10%Na+ 被重吸收。  利尿药几乎都是抑制 Na+ 重吸收

肾小管的重吸收与药物作用部位

（ 二）常用利尿药的分类 —— 作用部位 机 制药 物 主要作用部位分 类 螺内酯 氨苯喋啶 远曲小管及集 合管 竞争醛固酮受体，间 接地抑制 Na + -K + 交换 直接抑制 Na + -K + 交换 低效利尿药 呋噻咪 布美他尼 依他尼酸 髓袢升枝粗段 皮质和髓质部 抑制 Na + -2Cl - -K + 同向 转运系统，抑制 Na + 、 Cl - 的重吸收 高效利尿药 乙酰唑胺 近曲小管 抑制碳酸酐酶 同高效利尿药 噻嗪类 氯塞酮 远曲小管近段 ( 皮质部 ) 中效利尿药

 代表药物是乙酰唑胺。  该类利尿药主要作用部 位在近曲小管。 （二） 常用利尿药的分类 —— 化学结构  作用机制：抑制碳酸酐酶（ CA ）使 H + 生成减少， H + -Na + 交换减少，从而减少对 Na + 的重吸收。  1 、磺酰胺类利尿药（碳酸酐酶抑制剂） 重吸收： Na + 、 Cl - 、 K + 、 H 2 O ： 65% ； HCO 3 - ： 85% ； Glucose 、 aa ： 100%

H + + HCO 3 - H 2 CO 3 CO 2 +H 2 O Na + HCO H + H 2 CO 3 H 2 O+CO 2 Na + Blood Lumen HCO 3 - CA :Carbonic anhydrase 肾小管上皮细胞 CO 2 ATP Na + K+K+ 乙酰唑胺（弱效） 碳酸酐酶抑制剂 Na + Na + 在近曲小管主要通过 H + -Na + 交换被重吸收。

代表药物 —— 乙酰唑胺  化学名： N-[5-( 氨磺酰基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 乙酰胺  性质：微溶于水，不溶于乙醚和氯仿； 有弱酸性，易溶于碱性水溶液， 与乙醇和硫酸共热，有乙酸乙酯香味

代表药物 —— 乙酰唑胺  作用 1) 乙酰唑胺抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的 1000 倍。 2)1953 年开始用于临床为第一个非汞利尿剂。 3) 主要用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂合用消除心力衰 竭性水肿。 4) 可口服使用，使用时间长达 8~12hr 。  乙酰唑胺的合成途径 P89

杂环磺胺类利尿药的构效关系 1. 磺胺基团是利尿活性基团。 2. 磺胺基上的 N 原子上不能有取代基 3. 杂环上的 N 原子上可有取代基 4. 杂环母体必须具有芳香性。

 此类药物中含有噻嗪核  主要作用于髓袢升支皮 质和远曲小管 （二） 常用利尿药的分类 —— 化学结构  作用机制：抑制以上部位对 Cl- 的主动重吸收，使 原尿 Na+ 重吸收减少而发挥利尿作用。  2 、噻嗪类利尿药（ Na+—Cl- 转运抑制剂） 噻嗪类 Thiazides

间液管腔 肾小管细胞 2Cl - Na + Cl - K+K+ Thiazides ( 中效 ) ATP Ca 2+ Na + Ca 2+ K+K+ K+K+

噻嗪类利尿药的构效关系 可用酮基代替 被烷基取代延 长作用时间 引入亲脂性取 代基增加活性 无双键较有双 键活性高 引入吸电子基活性 更高，尤以氯或三 氟甲基活性最高。 推电子基如甲氧基 等使活性降低 除去或被其他集团 取代失去利尿活性  对氯噻嗪进行结构改造，合成一系列噻嗪类利尿药 P87

 化学名： 6- 氯 -3 ， 4- 二氢 -2H-1 ， 2 ， 4- 苯并噻二嗪 -7- 磺酰胺 -1 ， 1- 二氧化物  酸性，因磺酰基的吸电子效应，具有酸性，易溶于无机 碱水溶液； pKa (HA)= 7.0, 9.2  稳定性：固体氢氯噻嗪室温贮存 5 年，未见发生显著降 解； 加热至 230 ℃ 2hr ，仅见颜色略变黄色，其它物 理性质未有显著变化； 对日光稳定，但不能在强光下曝晒。 代表药物 —— 氢氯噻嗪

 代谢：很少经肝脏代谢，主要以原形从肾小管排泄  应用： 1. 各种轻、中度水肿：首选。是慢性心功能不全的主要 治疗药之一。对肝性水肿与螺内酯合用疗效增加 2. 高血压病：与其他降压药合用。 3. 尿崩症：轻症效果好，重症疗效差。 代表药物 —— 氢氯噻嗪

合成：间氯苯胺为原料。 P89 氢氯噻嗪  用间氯苯胺与氯磺酸进行氯磺化反应，得 4- 氯 -5- 氨基 - 间苯二磺酰氯，然后用氨水 氨解，生成 4- 氯 -6- 间苯二磺酰胺，再与 甲醛缩合即。

（二） 常用利尿药的分类 —— 化学结构  3 、其他类 呋塞米 氨苯蝶啶 阿米洛利

呋塞米 化学名： 2-[(2- 呋喃甲基 ) 氨基 ]-5-( 氨磺酰基 )-4- 氯苯甲酸 机制：属磺酰胺类利尿药，抑制肾脏碳酸酐酶活性，引起 Na + ， HCO 3 - 和 H 2 O 的排出量增加。 代谢：多以原药排泄，一部分与葡萄糖醛酸结合，较少代谢为 5- 磺酰 胺基 -4- 氯 - 邻氨基苯甲酸 应用：急性左心衰，肺水肿，脑水肿，高血压及慢性肾功能不全。

合成  用 2,4- 二氯苯甲酸与氯磺酸进行氯磺化反应，得 2,4- 二 氯 -5- 磺酰氯苯甲酸，然后用氨水氨解，生成 2,4- 二氯 - 5- 磺酰胺苯甲酸，最后与糠胺缩合即得到本品。

氨苯蝶啶  化学名： 2,4,7- 三氨基 -6- 苯基蝶啶  性质：无臭无味，略溶于水  机制：在远曲小管影响阳离子的交换作用，阻断 Na + 的 重吸收和 K+ 的排出，作用结果与醛固酮拮抗剂类似， 也有高血钾副作用。

抗醛固酮利尿药 (Antisterone) 螺内酯 ( 排钠留钾 ) 醛固酮

消除水肿的方法： 1. 对因治疗：去除病因. 2. 减少钠盐摄入：低盐或无盐膳食. 3. 采用利尿药抑制肾小管对钠的再吸收. 4. 补充蛋白质，提高血浆胶体渗透压. 一、心脏性水肿：强心甙为主要治疗药物； 氢氯噻嗪 : 辅助治疗 急性左心衰所致肺水肿：合用高效利尿药 右心衰：回心血量减少，心室充盈压下降 严重心衰：注意代谢性碱中毒 低血钾：强心苷中毒，与留钾利尿药  利尿药的临床应用

二、肾性水肿： 肾炎、慢性肾炎及肾病综合征： 限盐，限水 噻嗪类加留钾利尿药 急性肾衰早期及慢性肾衰：高效利尿药； 三、肝性水肿： 肝硬化 : 高效利尿药易引起电解质紊乱, 加速肝衰竭和诱 发肝昏迷. 一般先单用留钾利尿药或与噻嗪类利尿药合用

 长期应用：心律失常、动脉硬化、冠心病 脑中风、肠癌和糖尿病等。  缺镁、钾是导致心律失常的主要原因  利尿药所致低血钾时，往往同时伴有低血 镁，倘若单纯补钾不能纠正低血钾时，补 镁（静注硫酸镁）后则易于纠正。  利尿药的潜在危险