一、药品生产质量管理规范 -GMP 的 发展简史 1.GMP 的由来 ： GMP 是从药品生产经验中获取经验教训 的总结。人类社会在经历了 12 次较大的药物灾难，特别是 20 世纪 出现了最大的药物灾难 “ 反应停 ” 事件后，公众要求对药品制剂严 格监督的法律。再此背景下，美国于 1962 年修订了《联邦食品药 品化妆品法》（ Federal Food Drug Cosmetic Act ）. 五十年代后期，前西德一家制药厂生产了一种镇静药 ——“ 反应 停 ” （ Thalidomide ，又称沙利度胺、肽咪哌啶酮），其作用是治 疗妇女的妊娠反应。据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇 恶心，并且有安眠作用。 该药出售后的 6 年间，先后在前西德、澳大利亚、加拿大、日本 等 28 个国家发现畸形胎儿 余例，其症状为：新生儿形似海 豹，无肢或短肢，肢间有蹼，心脏发育不全，呈严重的先天性畸 形，称之为 “ 海豹婴儿 ” 。这是一场空前的灾难，上万个家庭从此 陷入痛苦的深渊。日本影片《典子》便是一个受害者的真实写照 。 1

这场灾难的罪魁祸首正是 “ 反应停 ” ，由于该药品在正式 投产前未经过严格的临床药理试验，导致其不良反应 被隐藏下来，种下祸根。 “ 反应停 ” 事件是一次惨痛的教训。据资料记载，人类社 会先后经历过 12 次较大的药物灾难，而 “ 反应停 ” 事件 被称为 “ 二十世纪最大的药物灾难 ” 。此次事件的严重后 果在公众中引起不安，人们终于开始认识到药品监督 管理的重要性。一些国家的政府部门不得不加强对上 市药品的管理，相继制订法规来强化药品监督。 2

GMP 作为制药企业药品生产和质量的法规， 在国外已有四十几年的历史。美国 FDA 于 1963 年首先颁布了 GMP ，这是世界上最早的一部 GMP ，在实施过程中，经过数次修订，可以说 是至今较为完善、内容较详细、标准最高的 GMP 。现在美国要求，凡是向美国出口药品的 制药企业以及在美国境内生产药品的制药企业 ，都要符合美国 GMP 要求。 3

1969 年世界卫生组织（ WHO ）也颁发了自己的 GMP ，并向各成员国家推荐，受到许多国家和组织的重视 ，经过三次的修改，也是一部较全面的 GMP 。 1971 年，英国制订了《 GMP 》（第一版）， 1977 年又修订了第二版； 1983 年公布了第三版，现已由欧 共体 GMP 替代。 1972 年，欧共体公布了《 GMP 总则》指导欧共体 国家药品生产， 1983 年进行了较大的修订， 1989 年又 公布了新的 GMP ，并编制了一本《补充指南》。 1992 年又公布了欧洲共同体药品生产管理规范新版本。 4

1974 年，日本以 WHO 的 GMP 为蓝本，颁布了自己的 GMP ，现已作为一个法规来执行。 1988 年，东南亚国家联盟也制订了自己的 GMP ， 作为东南亚联盟各国实施 GMP 的文本。 此外，德国、法国、瑞士、澳大利亚、韩国、新西 兰、马来西亚及台湾等国家和地区，也先后制订了 GMP ，到目前为止，世界上已有 100 多个国家、地区 实施了 GMP 或准备实施 GMP 。 5

2. 我国 GMP 推行的过程： 我国提出在制药企业中 推行 GMP 是在八十年代初，比最早提出 GMP 的美国，迟了二十 年。 1982 年，中国医药工业公司参照一些先进国家的 GMP 制订了 《药品生产管理规范》（试行稿），并开始在一些制药企业试行 。 1984 ，中国医药工业公司又对 1982 年的《药品生产管理规范 》（试行稿）进行修改，变成《药品生产管理规范》（修订稿） ，经原国家医药管理局审查后，正式颁布在全国推行。 1988 年， 根据《药品管理法》，国家卫生部颁布了我国第一部《药品生产 质量管理规范》（ 1988 年版），作为正式法规执行。 6

1991 年，根据《药品管理法实施办法》的规定，原国家医药 管理局成立了推行 GMP 、 GSP 委员会，协助国家医药管理局，负 责组织医药行业实施 GMP 和 GSP 工作。 1992 年，国家卫生部又对《药品生产质量管理规范》（ 1988 年版）进行修订，变成《药品生产质量管理规范》（ 1992 年修订 ）。 1992 年，中国医药工业公司为了使药品生产企业更好地实施 GMP ，出版了 GMP 实施指南，对 GMP 中一些中文，作了比较具 体的技术指导，起到比较好的效果。 1993 年，原国家医药管理局 制订了我国实施 GMP 的八年规划（ 1993 年至 2000 年）。提出 “ 总 体规划，分步实施 ” 的原则，按剂型的先后，在规划的年限内，达 到 GMP 的要求。 7

1995 年，经国家技术监督局批准，成立了中国药品认证委员 会，并开始接受企业的 GMP 认证申请和开展认证工作。 1995 年至 1997 年原国家医药管理局分别制订了《粉针剂实施 ＜药品生产质量管理规范＞指南》、《大容量注射液实施＜药品 生产质量管理规范＞指南》、《原料药实施＜药品生产质量管理 规范＞指南》和《片剂、硬胶囊剂、颗粒剂实施＜药品生产质量 管理规范＞指南和检查细则》等指导文件，并开展了粉针剂和大 容量注射液剂型的 GMP 达标验收工作。 1998 年，国家药品监督管理局总结近几年来实施 GMP 的情况 ，对 1992 年修订的 GMP 进行修订，于 1999 年 6 月 18 日颁布了《药 品生产质量管理规范》（ 1998 年修订）， 1999 年 8 月 1 日起施行 ，使我国的 GMP 更加完善，更加切合国情、更加严谨，便于药品 生产企业执行。 8

3.GMP 目前国际国内的发展状况 GMP 的发展趋势：当我国的企业正在为跨过 GMP 门 槛松口气时，却发现发达国家已经在推行 c GMP 的概 念。当大家在议论 c GMP 的时候，美国 FDA 却又推出 了药品质量监管的风向标 —QbD （质量源于设计） 中外 GMP 的差距：我国目前执行的 GMP 是参考 WHO 制定的适用于发展中国家的 GMP 规范，偏重对生产硬 件的要求，标准比较低；而美国、欧洲和日本等国家 执行的 c GMP ，也叫动态药品生产管理规范，侧重软 件管理。 9

合格的产品是设计和生产出来的不是检 验出来的。 GMP 是一个动态的发展过程，又称 cGMP 国家修订的新 GMP 标准正在向欧美发达国家靠拢 鼓励创新，允许企业采用新技术、新装备 在遵循规范的同时，注重过程的控制与结果 强化药品安全有效的前期控制，注册批准前进行现场检查 将风险管理与质量体系一体化以确保产品的质量 最终灭菌产品试行参数放行法 灭菌药品的保障措施要求越来越高 验证工作不断扩展 10

修订后《标准》的特点 《药品生产质量管理规范》本身并没有改变，只是对一些评定项 目和评定标准进行了调整。 修订后的《标准》由原来的 225 条增加到 259 条，其中关键项目由 56 条调整为 92 条，一般项目由 169 条调整为 167 条。 主要增加对企业在人员资质、生产过程、质量控制、验证文件等 软件管理方面的技术要求，克服试行《标准》重硬件、轻软件的 弊端。 强调要与药品注册文件要求相匹配，要求原料药和制剂必须按注 册批准的工艺生产。 11

机构与人员 修订前修订后 机构与 人员 总项目数 1317 关键项目数 28 一般项目数 119

机构与人员： 要点 新增项目 3 项  1 、新增了人员培训内容（ 0601 ）  2 、新增的关键项目：对药品管理法律 法规定期培训。（ *0602 ）  3 、新增了对特殊药品生产人员的上岗 要求。（ 0607 ）

机构与人员： 要点 一般项提升为关键项 5 项  1 、对生产和质量管理负责人、两部门负 责人的专业知识和能力要求都提升为关 键项目。（ *0401 、 *0402 、 *0403 、 *0501 ）  2 、把对从事药品质量检验人员的专业技 术培训要求提升为关键项目。（ *0606 ）

文件 修订前修订后 文 件 总项目数 314 关键项目数 04 一般项目数 310

药品生产的关键要素 药品生产归纳起来就是五大要素：人、机、料、法、环。 — 组织一支训练有素的人员队伍（包括管理人员和生产人员）， 建立组织机构，明确职责分工 — 建立适宜生产的厂房、设施，满足药品生产的 “ 硬件 ” 要求 — 选购符合法规、标准要求的物料 — 用经过验证的方法进行生产，对生产过程进行严格控制和质量 管理；建立保证药品质量的各项规章制度 — 通过可靠的检验手段得到准确的检测结果；并进行完善的售后 服务（包括药品收回和不良反应管理）。 16