Cushing 综合征 （ Cushing’s syndrome ） 浙医二院 徐小红 学时数： 1 学时

1. 了解皮质醇增多症（库欣综合征）的主要病因 2. 掌握其临床特征、诊断及鉴别诊断 讲授目的和要求

主要内容 定义 临床表现 诊断和鉴别诊断 治疗

Cushing’s syndrome 又称皮质醇增多症 ( hypercortisolism ) 各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质 醇为主）过多导致的临床综合征。可伴不同程度肾上 腺雄性激素以及盐皮质激素分泌增多。 定 义

库欣综合征临床类型： 1. 典型病例 2. 重型：水肿、高血压、低钾 3. 早期病例：仅高血压 4. 以并发症为主者：心衰、脑卒中 5. 周期性 临床表现

机制：过多 Cortisol 促使脂肪动员、分解增多、合成减少 ; 糖异生加强，血 糖升高， INS 分泌增多。促进脂肪合成和重新分布 1) 脂质代谢紊乱： 向心性肥胖、满月脸、水牛背、 多血质、紫纹等。锁骨上窝脂 肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆 积有特征性 典型病例

2 ）蛋白质代谢紊乱： 皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色 -- 紫纹。 毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松， 病理性骨折 机制：过多 Cortisol 致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖 异生加强，负氮平衡

3) 糖代谢紊乱： 外周组织糖利用减少 肝糖输出增多 糖异生增加 糖耐量受损 继发性 ( 类固醇性 ) 糖尿病

4) 电解质紊乱： 机制：过多 Cortisol 致潴钠排钾，高血压，低血 钾 ( 去氧皮质酮盐皮质样作用 ) 、水肿及夜尿增加， 低血钾性碱中毒 ( 异位 ACTH 综合征和肾上腺皮质癌 )

5) 心血管病变 导致高血压的原因： Cortisol 盐皮质样作用 容量扩张 血管活性物加压反应增强 血管舒张受抑制

6 ）全身及神经系统 肌无力、不同程度的神经、情绪反应。可 有类偏狂 7 ）对感染抵抗力下降 免疫功能抑制 抗体形成受阻 中性粒细胞吞噬减弱

8) 血液改变 多血质 :(RBC ， WBC 增多 ) 淋巴组织萎缩 淋巴细胞和白细胞百分比率减少

9) 性腺功能障碍 机制：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺 激素。女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、痤疮、 多毛、男性化 ( 生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大 — 肾上腺癌？ ) 男性性功能低下：阴茎缩小, 睾丸变软

1 、依赖 ACTH 的库欣综合征 (1) 依赖垂体 ACTH 的 Cushing 病 库欣综合征中最常见 (70%) 好发年龄为 20 ～ 40 岁 女性多于男性 ( 女 : 男 = 2:1) 病因 : 垂体 ACTH 微腺瘤 ( 直径 10mm, 蝶鞍受 累达 10% ～ 15%, 可有视野缺损、双颞侧偏盲 ) 或下丘脑功能紊乱 ( 垂体 结构功能正常 ) 各种类型的病因及临床特点

肿瘤组织功能特点 : (1) 垂体 ACTH 瘤为部分自主性, 大剂量 DXM 可抑 制其分泌，也可受 CRH 兴奋 (3)ACTH 瘤可同时分泌多种激素，如 PRL

(2) 异位 ACTH 综合征 ( ectopic ACTH syndrome ) 垂体外恶性肿瘤分泌 ACTH 增多, 双侧肾上腺皮质增生。 可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起。 占库欣综合征 10% 分型： 1 ）缓慢发展型 2 ）迅速进展型

正常肾上腺 CT 扫描 异位 ACTH 综合征 ( 肺部恶性肿瘤 ) 双侧肾上腺增生

常见原因 ( 按发病率顺序 ) 小细胞肺癌、支气管类癌 胸腺癌 胰腺癌 ( 胰岛细胞癌 ) 嗜铬细胞瘤 神经母细胞瘤 甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质 睾丸、卵巢 腮腺 胃肠道肿瘤

(1). 肾上腺皮质腺瘤 占库欣综合征 20% 成年男性多见 腺瘤直径 3 ～ 4cm 重量 40g±(5 ～ 30g) 包膜完整 单个多见, 少数为多个 起病缓, 病情不重 多毛及雄激素增多程度轻 肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整, 棕黄色, 表面光滑, 均质, 与正常肾上腺组织分界清楚 2 、不依赖 ACTH 的库欣综合征

(2) 肾上腺皮质癌 占 Cushing’s syndrome 5 % 以下 体积常 >100g ，腺瘤直径 ≥5cm 包膜浸润, 生长快, 晚期可转移至淋巴结、肝、肺 临床症状重 : 高血压、低血钾 (DOC 增多有关 ) 、女性多 毛、痤疮及雄激素增多 DOC ： 11-deoxycorticosterone ( 去氧皮质酮 )

(3) 不依赖 ACTH 的双侧性肾上腺小结节性增生 又称 Meador 综合征或原发性色素性结节性肾上腺病 多为儿童 一般库欣综合征表现或为家族性发病，显性遗传 肾上腺多结节 ( 多数直径 <0.5cm) ACTH 降低 大剂量 DXM 不可抑制 ( 自主分泌 )

(4) 不依赖 ACTH 的双侧性肾上腺大结节性增生 肾上腺增大，重量可达 24 ～ 500g 结节直径 >0.5cm 多为良性 ACTH 降低 大剂量 DXM 抑制不明显

诊断步骤： (1) 是否为库欣综合征 (2) 库欣综合征的病因 诊断及鉴别诊断

临床表现： 1. 有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断 最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹 2. 症状不典型者 ( 以心衰、病理性骨折、神经症状为首 发症状者 ) 注意鉴别 一、 确诊库欣综合征

1. 血生化： 血钾降低、 代谢性碱中毒、糖耐量降低 2. 影像学检查： X 线 : 骨质疏松，少数蝶鞍扩大 肾上腺 B 超或 CT: 双侧肾上腺增生或肿瘤 MRI: 垂体结节或肿瘤 实验室以及特殊检查

左侧肾上腺肿块 ( 箭头 ) 摄入放射性标记物浓度增加, 右侧未见肾上腺摄取. 右侧大块背景为肝脏显影 肾上腺皮质腺瘤 碘化胆固醇核素扫描 ( 后位观 ) 静脉注射放射性药物 5 天后照相

(1) 正常血浆皮质醇 昼夜节律 (μg/dl) 8Am ： 275 ～ 550nmol/L(10 ～ 20) 4Pm ： 85 ～ 275nmol/L (3 ～ 10) 12N < 140nmol/L (<5) 3. 糖皮质激素异常的测定 异常血浆皮质醇昼夜节律 : 昼夜节律消失, 血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天

(2) 24h 尿游离皮质醇 ( free cortisol )(24hUFC) 血浆游离皮质醇经肾小球滤过后大部分肾小管重吸收。小 部分随尿排出, 即尿游离皮质醇。近似肾上腺皮质醇分泌率, 不受昼夜分泌节律影响。具较大诊断价值 异位 ACTH 综合征和肾上腺皮质癌明显升高 库欣病及腺瘤轻度或明显升高 正常值： 130 ～ 304nmol/24hU 连续 3 次正常, 可排除库欣综合征

(3) 地塞米松（ dexamethasone, dxm ）抑制试验 目的：下丘脑 – 垂体 – 肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制？ 为何选择地塞米松？ ① 作用强大 (> 泼尼松 40 倍 ) 而用量小 ② 其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定 ③ 地塞米松 D 环已经 16α- 甲基修饰。皮质醇抗体 ( 针对皮质 醇 D 环 ) 不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定

目的：鉴别肥胖与库欣病 方法：口服地塞米松 0.75mg, q8h ，连续 2 天。 测定试验前及后第 2 天的 24h 尿 17-OH 和 24hUFC 结果：正常人 24h 尿 17-OH, 24h 尿 FC 抑制到对照值 50% 以下。 库欣病多数不能抑制到对照值的 50% 以下 a. 小剂量地塞米松抑制试验

目的：鉴别异位 ACTH 综合征, 肾上腺皮质腺瘤或癌 方法：口服地塞米松 2mg, q8h ，连续 2 天。 测定试验前及后第 2 天的 24h 尿 17-OH 和 24h 尿 FC 结果：库欣病患者，大剂量 DXM 可抑制 ACTH 分泌。 异位 ACTH 综合征和肾上腺皮质肿瘤者则大多不能被抑制 b. 大剂量地塞米松抑制试验

(4) 尿代谢产物测定 a.24h 尿 17-OHCS( 17-hydroxycorticosteroid ) 皮质醇和可的松的四氢代谢产物 24h 尿 17-OHCS 排量约为 24h 皮质醇分泌量 25% ～ 40% 正常： 8.3 ～ 33.8μmol/24h 尿 异常： >55μmol(20mg)/24h 尿 库欣 : ≧ 75μmol(25mg)/24h 尿

b.24h 尿 17-KS( 17-ketosteroid ) 睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物 男性尿 17-KS 的 1/3 来自睾丸， 2/3 来自肾上腺 女性主要来自肾上腺、少量来自卵巢 异位 ACTH 综合征和肾上腺皮质癌明显升高

4. 血浆 ACTH 测定 ACTH 来源于 POMC( 腺垂体 ) 正常人 ACTH 与皮质醇有相同昼夜节律 意义：库欣病和异位 ACTH 综合征时， ACTH 增加、昼夜节 律消失、 CRH 降低；与肾上腺肿瘤相区别 正常值： 8Am 2.31 ～ 18pmol/L (10.5 ～ 82pg/ml) 4Pm 1.7 ～ 16.7pmol/L (7.6 ～ 76pg/ml) 12Mn 0 ～ 8.7pmol/L (0 ～ 39.7pg/ml)

一、 Cushing’s disease 治疗： 1. 经蝶窦垂体瘤手术 首选，最理想治疗方案 术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现 暂时性肾上腺功能不足的处理：手术日静注氢化可的松 300mg ；术后第 1 天 200mg 、第 2 ～ 3 天各 150mg ；第 4 ～ 5 天各 100mg ；第 6 ～ 7 天各 50mg 。 一周后, 泼尼松 5 ～ 10mg/d 维持 6 ～ 12 个月。术后 4 ～ 6 个月 ACTH 分泌功能 可恢复。 治 疗

2. 未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者，肾上腺一侧全 切，另一侧次全切 (90%) 或全切，垂体放疗 ( 直线加速 器 ) 。术后注意防治 Nelson 综合征 ( 皮肤黏膜色素沉着、 ACTH 升高、垂体瘤 ) 。激素替代治疗 3. 垂体放疗：轻症或儿童。成人有效率 15% ～ 20% 4. 垂体大腺瘤：开颅手术

5. 药物治疗 1) 溴隐亭 ( bromocriptine ) ： 多巴胺受体增效剂，抑制 ACTH 、 PRL 和 GH 库欣病伴泌乳素升高者, 可用溴隐停 5 ～ 20mg/d 2) 血清素抑制剂 赛庚啶 用法 : 24mg/d 。作用于垂体以上脑组织, 疗程 3 ～ 6 月 副作用：嗜睡、体重增加

二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌： 手术治疗切除肿瘤 术后 6 至 12 个月为肾上腺皮质功能恢复期 糖皮质激素替代治疗 : 泼尼松 20 ～ 30mg/d, 逐步减量, 维持量 2.5 ～ 7.5mg/d, 维持时间为 6 至 12 个月 三、 不依赖 ACTH 的双侧性肾上腺大小结节性增生 双侧肾上腺切除，糖皮质激素替代治疗

四、 异位 ACTH 综合征： 治疗原发性肿瘤 不能根治者，药物治疗，皮质醇合成抑制剂  甲吡酮 ( metopyronetest, metyrapone ) 抑制 11-β 羟化酶，从而抑制皮质醇合成  氨基导眠能 ( aminoglutethimide ) 抑制 TC 转换成孕烯醇酮，阻止肾上腺皮质激素合成  米托坦 (0,p ’ -DDD) 可使束状带和网状带萎缩、出血、细胞坏死

复习思考题 1. 皮质醇增多症的主要病因、病理生理要点？ 2. Cushing 病的主要诊断和治疗原则？ 3. Cushing 病的实验室检查和特殊影像学检查 的临床意义？