实验设计

内容 实验设计 1 对照 2 随机化 3 盲法 4

研究分类  观察性研究 --- 不施加任何干预 --- 调查设计  以客观真实的观察为依据, 对观察结果进行描述和对比。  实验性研究 --- 人为给予干预措施 --- 实验设计  实验室研究：以动物或标本为研究对象，实验条件可以 严格控制  临床试验：以人为研究对象，试验条件较难控制，必须 经过周密设计以控制误差和偏倚 社区干预实验 临床疗效实验：临床试验

医学研究的特点  最终对象是人  人的个体变异大，一致性差  先要进行动物实验，不允许直接在人体进 行试验 如何控制好误差 ?

医学研究中的误差  随机误差 random error ：  由于一系列实验或观察条件的随机波动造成的实测值 与真实值之间的差异  随机的，呈现一定的规律性  同一个人同一时间多次测定同一对象的血压  系统误差，偏倚 bias  非实验因素造成的实测值与真实值之差  呈现一定的方向性  选择性偏倚：研究的初始阶段或研究对象引入阶段  测量偏倚：正式研究的全过程中

实验设计的要素  实验设计三要素  受试对象 subject  处理因素 treatment  实验效应 effect 处理因素

实验设计三要素  受试对象：根据研究目的确定的研究总体，同质 性；严格界定、对处理因素敏感、反应稳定  处理因素：欲施加或观察的、能引起受试对象直 接或间接效应的因素  分清处理因素和非处理 ( 混杂 ) 因素  保持处理因素恒定不变，标准化  实验效应：处理因素作用与对象的反应和结局  主观和客观  有效  精确  灵敏和特异  稳定

实验设计的原则  实验设计三原则  随机 randomization  对照 control  重复 replication

对照的原则  例 : 云雾法治疗青少年假性近视  100 名小学生, 配 150 度的老花镜, 课间戴上远眺 分钟，视力恢复  ？  ？？

对照的必要性 --- 没有比较就没有鉴别 是是比较的基础, 说明假设是否正确： 有有人研究假药镇痛的效果达 60%-70% 个个体差异和影响因素不同 白白细胞计数在一天中的波动 55-FU 快速注射治疗晚期肠癌的 20 个临床试验：有效率 8%-85%—— 病例选择：病情发展程度、好转标准 疾疾病的自愈倾向 感感冒、哮喘等

对照的必要性 --- 没有比较就没有鉴别 对照的意义 : 控制实验过程中非研究因素的影响和偏倚, 消除和减少实验误差。 100 名感冒患者 体温、鼻塞流涕情况 1 周后观察：体温 下降和鼻塞流涕 缓解状况 服用感冒药 A 结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况

 对照形式  组间平行对照  配对对照  对照内容  空白对照  标准对照  阳性对照等 常用的对照

空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不给任何 药物或处理，易导致心理差异 安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组给安慰 剂（与试验药性状相同但不含有效成分 ） 标准对照：试验组用新药（疗法），对照组给原有的 有效药物或疗法（标准治疗） 实验对照：对照组仅施加与处理因素有关的实验因素， 试验组在施加实验因素的同时给予处理 其它：自身对照 ( 前后：时间问题 ) ；历史对照、文献 对照（缺乏可比性：病人来源和试验条件）

 Fisher 在 1935 年首先提出随机化概念并 应用在农业实验中  含义  样本是随机抽取，总体的每一个观察单位都有同等的机 会被选入样本中来，使样本具有较好的代表性，使其误 差大小可以估计（这里的总体是符合根据假设规定的入 选标准的有限总体）  受试对象被随机分配，各处理组间均衡  受试对象有同等的机会进行分组，接受不同的试验顺序 / 处理。 随机化

随机化原则  随机化的目的：  随机化是统计分析的基础  通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和 对照组具有可比性，控制试验误差  避免主观安排带来的偏性

随机化原则  随机 ≠ 随便  病人的选择性：对医院、治疗医生、药物  医生的选择性：对病人分组  其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等  后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差 异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验 结果无效

感冒的例子 200 名感 冒患者 服用药物 A1W 后体温下降，症状缓解 不服用药物 A1W 后体温下降，症状缓解 服药组 100 人 不服药组 100 人 治疗前症状差别无 统计学意义 治疗 1 天时体温差 别有统计学意义 1 天后体温降至正常 3 天后体温降至正常 分析 设计 结论

随机化方法  随机化分组  抽签  随机数字  产生随机数  手工方法  利用随机数字表  统计软件利用数学方法在计算机中随机生成 --- 伪随机数

常用的随机化方法 --- 简单随机化 ( 完全随 机分组 )  排序法步骤：编号、取随机数、排序、分组

常用的随机化方法 --- 区组随机化  区组（ block ）：由若干特征相似的试验对 象组成  区组随机：每个区组内的处理顺序要随机  受试对象按区组因素排序、编号：动物体 重由轻到重，时间由前到后

常用的随机化方法 --- 区组随机化  同一区组（ block ）中各组病人数相等  区组大小（长度）是处理数的倍数  区组大小可变：过小 --- 容易预测；过大 -- - 中期分析时造成区组断裂

常用的随机化方法 --- 区组随机化 以三种处理为例： 对每个区组内的随机数排序，规定由小到大分别对应 ABC 组

常用的随机化方法 --- 分层随机化  分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各组 分布尽可能相同（均衡）  基本思想：对各层分别制作随机安排表  一般用于各层样本量比较大  分层因素选择：性别、疾病的类型、病程、中心 等

常用的随机化方法 --- 分层随机化  分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太 多且病人收集有一定困难  分层随机化方法：各层分别随机，可用简单随机 或区组随机  分层随机化安排：病人入选时首先确定属于哪一 层，然后根据该层的随机表安排

重复的原则  重复：在相同的试验条件下进行试验全程的重复  样本含量的大小  重复次数的多少  目的：减少非处理因素的影响

重复的原则  受试对象的重复：要有足够的样本含量（ sample size ）  样本含量的估计  第一类错误概率的大小  第二类错误概率 或检验效能 1-  处理组间的差别  总体标准差 常用 s 估计

临床试验中的特殊问题 --- 盲法  盲法的必要性  病人：心理、配合程度、病情影响  治疗医师：处置态度和暗示  反应评定者：客观评价 偏 性  一个辐照食品的试验

盲法的优点  减少偏性  客观评价不良事件：安慰剂组的病人也会报告不 良事件 关于减少偏性  设计阶段  随机化 --- 评价：均衡性  实施阶段  盲法  实验条件的统一

常用的盲法  双盲  病人  临床观察者和评定者  三盲  病人  临床观察者和评定者  统计分析师

盲法的实施 1 ． 安慰剂的制备：  要求：安慰剂除不含有效成分外，在各方面与所用 试验药物一致（颜色、味道、大小、形状），至少 保证病人和医生无法区别。一般片剂、胶囊易做， 液体制剂较难  制备：资格单位，需要经过检验  安慰剂使用的一些问题：伦理问题 2 ．编制随机数字表：第三方统计师 3 ．根据随机数字表进行药物编码和包装：不参 加实验的第三方

盲法的实施 4. 随机数字表的保存：密封，由制作、 sponsor 或 SDA （协作员）保存 5. 病人筛选：筛选号，进行筛选评价 6. 符合方案的病人进入随机化，按顺序 分配随机号， 发给相应药物 7. 开始临床观察 … … 8. 临床观察完成 … … 9. 数据整理和分析

盲法的实施 --- 揭盲 10. 双盲试验的揭盲  打开随机数字表信封  输入随机数字并完成分析  得知试验组和对照组疗效的差别  完成统计分析

实验设计的基本内容  建立研究假设：研究目的  确定研究对象：纳入和排除标准  确定处理因素：试验组和对照组的处理和非处理 因素  明确观察指标及其测量方法：客观、灵敏、精确  计算样本含量  随机化安排

实验设计的基本内容  实验进度及具体安排  统计分析方法  医德问题  经费预算  实验管理