第二节 下丘脑 - 垂体内分泌 功能紊乱的临床生物化学

下丘脑、腺垂体分泌多种调节内分 泌功能的激素，也分泌一些功能性激 素。本节主要讨论生长激素紊乱的临 床生物化学，并简要介绍催乳素瘤的 生物化学诊断。有关下丘脑、腺垂体 调节激素紊乱，将分别在有关内分泌 腺功能紊乱中介绍。 下丘脑、腺垂体分泌多种调节内分 泌功能的激素，也分泌一些功能性激 素。本节主要讨论生长激素紊乱的临 床生物化学，并简要介绍催乳素瘤的 生物化学诊断。有关下丘脑、腺垂体 调节激素紊乱，将分别在有关内分泌 腺功能紊乱中介绍。

垂体分泌的激素 垂体分泌的激素 下丘脑激素 下丘脑激素 下丘脑 - 腺垂体激素分泌的调节 下丘脑 - 腺垂体激素分泌的调节 一、下丘脑 - 垂体内分泌功能及调节

( 一 ) 垂体分泌的激素 垂体位于颅底蝶鞍，由茎状垂体柄与下丘 脑相连，组织学上可分为神经垂体和腺垂体， 垂体分泌的激素相应分做神经垂体激素和腺垂 体激素，这些激素均为肽或糖蛋白。表 15-1 概括 了重要的垂体激素及主要生理功能。其中 TSH 、 LH 、 FSH 和人绒毛膜促性腺素 (human chorionicgonadotropin ， hCG) 均是含 a 和 β 两个 多肽亚基的糖蛋白，他们的亚基高度同源，氨 基酸残基相近，其不同的生理作用取决于 β 亚基。 在用免疫法检测时，应使用针对 β 亚基的抗体， 以避免交叉免疫反应造成互相干扰。

( 二 ) 下丘脑激素 下丘脑一些特化神经细胞可分泌多种控制腺垂体 激素释放的调节性激素，这些分泌性神经细胞轴突组 成结节 - 漏斗束，终止于垂体柄，其周围有丰富的垂 体门脉系统初级毛细血管网。借助垂体门脉系统，下 丘脑分泌释放的调节激素，可直接输送至腺垂体迅速 发挥作用。下丘脑调节激素均是多肽。这些调节激素 的种类、功能见表 15-2 。从表中可看出下丘脑激素的 名称即表示了其作用，但也存在某些交叉。如 TRH 还促进 GH 、 FSH 等释放，而 GHIH 也抑制腺垂体释 放 TSH 、 ACTH 近年还发现，一些下丘脑外的神经细 胞和其他组织细胞也产生下丘脑激素，功能尚不清。

( 三 ) 下丘脑 — 腺垂体激素分泌的调节 作为下丘脑 - 腺垂体 - 内分泌腺调节轴的一部分，如 图 15-1 所示，下丘脑 - 腺垂体调节激素的分泌调控，主 要受其调节的内分泌靶腺释放的激素水平长反馈调节， 其中甲状腺激素主要作用于腺垂体，而其他激素则主 要影响下丘脑。另一方面，腺垂体释放的激素亦反馈 性地调节下丘脑相关调节激素分泌 ( 短反馈 ) ；而下丘脑 激素或腺垂体激素，还可超短反馈地影响下丘脑或垂 体对自身的合成释放。在上述反馈调节中，除月经周 期中排卵期前雌激素水平达高峰时，正反馈地促进 GnRH 及 LH 、 FSH 释放外，均为负反馈调节。此外， 应激状态、外周感觉神经冲动、情绪异常等，可通过 高级中枢神经系统，影响下丘脑 - 垂体激素的分泌。

二、生长激素及胰岛素样生长因子 生长激素的化学、作用及分泌调节 生长激素的化学、作用及分泌调节 生长激素依赖性胰岛素样生长因子 生长激素依赖性胰岛素样生长因子

( 一 ) 生长激素的化学、作用及分泌调节 生长激素 (growth hormone ， GH) 为含 191 个氨基酸残基、分子量约 21. 5kD 的单链多 肽激素，由腺垂体嗜酸细胞分泌。其化学结构 与 PRL 及人胎盘绒毛分泌的泌乳素 (placental lactogen ， hPL) 相似，特别是与 hPL 同源性高 达 83 ％，三者间有一定交叉抗原性。血液中有 数种分子量不同，但均有 GH 活性的异构体存 在。绝大部分 GH 与生长激素结合蛋白结合后 输送到各靶组织发挥作用。

GH 最重要的生理作用是促进骨骺软骨细胞 DNA 、 RNA 合成，软骨细胞分裂增殖，蛋白 粘多糖合成活跃，骨骺板增厚，身材长高。 GH 广泛参与代谢调节，包括与促生长相适应 的蛋白质同化作用；促进体脂水解，血游离 脂肪酸升高并向肝脏转移；低浓度 GH 可降低 血糖，但高浓度反升高血糖。 GH 还参与性发 育调节。血液中 GH 迅速被体内广泛存在的肽 酶水解，其半寿期仅 20min 。

GH 的分泌主要受下丘脑释放的 GHRH 和 GHIH 调控。除 GH 及生长调节素可反馈性影响 GHRH 、 GHIH 释放外，多巴胺、 5- 羟色胺、 精氨酸等氨基酸、中枢 a 2 受体激动剂以及剧烈 运动、低血糖等，可作用于下丘脑、腺垂体或 下丘脑以外的中枢神经系统，促性 GH 分泌。 GH 的分泌呈脉冲式，并存在明显的昼夜节律， 脉冲式分泌期外几无释放。白天仅在餐后 3h 左 右各有一次较小的脉冲式释放，主要在夜间熟 睡后约 1 h 起 ( 睡眠脑电图时相 3 、 4 期 ) ，有数次 较大的脉冲式分泌。 GH 的分泌主要受下丘脑释放的 GHRH 和 GHIH 调控。除 GH 及生长调节素可反馈性影响 GHRH 、 GHIH 释放外，多巴胺、 5- 羟色胺、 精氨酸等氨基酸、中枢 a 2 受体激动剂以及剧烈 运动、低血糖等，可作用于下丘脑、腺垂体或 下丘脑以外的中枢神经系统，促性 GH 分泌。 GH 的分泌呈脉冲式，并存在明显的昼夜节律， 脉冲式分泌期外几无释放。白天仅在餐后 3h 左 右各有一次较小的脉冲式释放，主要在夜间熟 睡后约 1 h 起 ( 睡眠脑电图时相 3 、 4 期 ) ，有数次 较大的脉冲式分泌。

( 二 ) 生长激素依赖性胰岛素样生长因子 生长激素依赖性胰岛素样生长因子 (GH-dependent insulin-like growthfactor ， IGF) 即生长调节素 (somatomedin ， SM) ，曾称硫化因子 (sulfation factor) 。 IGF 为一族化学结构与胰岛素相近，有促进生长作用和 一定胰岛素样作用的细胞因子。其中 IGF-I 即 SM-C 是在 GH 作用下，主要在肝细胞也可在其他 GH 靶细胞合成的 多肽，分子量约 7.5kD 。血液中的 IGF-I 几乎全部和 IGF 结合蛋白等血浆蛋白结合，其中 80 ％左右与 IGF 结合蛋 白 3(IGFBP-3) 结合。现已肯定， GH 的促生长作用需通 过 IGF-I 介导，亦有认为 GH 的其他作用亦由 IGF 介导。 ( 二 ) 生长激素依赖性胰岛素样生长因子 生长激素依赖性胰岛素样生长因子 (GH-dependent insulin-like growthfactor ， IGF) 即生长调节素 (somatomedin ， SM) ，曾称硫化因子 (sulfation factor) 。 IGF 为一族化学结构与胰岛素相近，有促进生长作用和 一定胰岛素样作用的细胞因子。其中 IGF-I 即 SM-C 是在 GH 作用下，主要在肝细胞也可在其他 GH 靶细胞合成的 多肽，分子量约 7.5kD 。血液中的 IGF-I 几乎全部和 IGF 结合蛋白等血浆蛋白结合，其中 80 ％左右与 IGF 结合蛋 白 3(IGFBP-3) 结合。现已肯定， GH 的促生长作用需通 过 IGF-I 介导，亦有认为 GH 的其他作用亦由 IGF 介导。

三、生长激素功能紊乱的生物化学诊断 生长激素功能紊乱 生长激素功能紊乱 1. 生长激素缺乏症 1. 生长激素缺乏症 2. 巨人症及肢端肥大症 2. 巨人症及肢端肥大症 GH 功能紊乱的生物化学诊断 GH 功能紊乱的生物化学诊断 1. 血浆（清） GH 测定 1. 血浆（清） GH 测定 2. 血浆（清） IGF-1 及 IGFBP-3 测定 2. 血浆（清） IGF-1 及 IGFBP-3 测定 3. 动态功能试验 3. 动态功能试验

( 一 ) 生长激素功能紊乱 1 ．生长激素缺乏症 (GH deficiency ， GHD) 又称垂体性侏儒 (pituitarydwarfism) 。 是各种原因导致生长发育期 GH 分泌不足 或功能障碍，产生的儿童及青少年生长 发育障碍。

按病因可分做： ①特发性 GHD ，约占 70 ％。原因不明，可 能在胚胎期或围生期发生下丘脑或垂体损伤， 导致 GHRH 、 GH 合成释放不足。大多伴其 他垂体激素缺乏症。 ②遗传性 GHD 。以遗传性单一 GH 缺乏症多 见，也有少数病人表现为包括 GH 在内的多 种垂体激素缺乏症。近年还发现有个别病人 为遗传性 IGF 生成障碍，其 GH 水平反升高。 ③继发性 GHD 。因下丘脑、垂体后天性病 变、损伤或手术切除等所致。

GHD 突出的临床表现是躯体生长受 阻，骨骼发育不全，性器官发育受阻及 第二性征缺乏。若未伴发甲状腺功能减 退，智力一般正常，有别于呆小症。患 儿大多血糖偏低，若伴 ACTH 缺乏者更 显著，甚至可发生低血糖昏迷或抽搐。 GHD 突出的临床表现是躯体生长受 阻，骨骼发育不全，性器官发育受阻及 第二性征缺乏。若未伴发甲状腺功能减 退，智力一般正常，有别于呆小症。患 儿大多血糖偏低，若伴 ACTH 缺乏者更 显著，甚至可发生低血糖昏迷或抽搐。

2 ．巨人症及肢端肥大症 巨人症 (gigantism) 及肢端肥大症 (acromegaly) 均由 GH 过度分泌而致。起病于生长发 育期为前者，成人起病则为后者，巨 人症可发展为肢端肥大症。病因多为 垂体腺瘤、腺癌或垂体嗜酸细胞异常 增生而致。少数为异源性 GHRH 或 GH 综合征，见于胰腺瘤、胰岛细胞癌、 类癌等。

单纯巨人症以身材异常高大、肌肉发达、 性早熟为突出表现。同时存在高基础代谢率、 高血糖、尿糖、糖耐量降低等一般实验室检 查改变。但生长至最高峰后，各器官功能出 现衰老样减退。肢端肥大症者因生长发育已 停止， GH 的促骨细胞增殖作用表现为骨周生 长，产生肢端肥大和特殊面容，全身各脏器 肥大。亦有高血糖、糖耐量受损、高血钙、 高脂血症等实验室检查改变。病情发展至高 峰后，亦转入衰退期。动脉粥样硬化及心衰 为主要死因。 单纯巨人症以身材异常高大、肌肉发达、 性早熟为突出表现。同时存在高基础代谢率、 高血糖、尿糖、糖耐量降低等一般实验室检 查改变。但生长至最高峰后，各器官功能出 现衰老样减退。肢端肥大症者因生长发育已 停止， GH 的促骨细胞增殖作用表现为骨周生 长，产生肢端肥大和特殊面容，全身各脏器 肥大。亦有高血糖、糖耐量受损、高血钙、 高脂血症等实验室检查改变。病情发展至高 峰后，亦转入衰退期。动脉粥样硬化及心衰 为主要死因。

( 二 )GH 功能紊乱的生物化学诊断 1 ．血浆 ( 清 )GH 测定 一般在清晨起床前 安静平卧时，从预置的保留式导管采血检测 GH 作为基础值。现临床实验室都用免疫法 测定血浆或血清中 GH 浓度，二者间有一定 差异。 血浆 GH 血浆 GH 参考值：婴幼儿为 15 ～ 40 ／ L ， 2 岁儿童约 4g ／ L ， 4 岁以上儿 童及成人为 0-5ug ／ L ，女性略高于男性。 ( 二 )GH 功能紊乱的生物化学诊断 1 ．血浆 ( 清 )GH 测定 一般在清晨起床前 安静平卧时，从预置的保留式导管采血检测 GH 作为基础值。现临床实验室都用免疫法 测定血浆或血清中 GH 浓度，二者间有一定 差异。 血浆 GH 血浆 GH 参考值：婴幼儿为 15 ～ 40 ／ L ， 2 岁儿童约 4g ／ L ， 4 岁以上儿 童及成人为 0-5ug ／ L ，女性略高于男性。

2 ．血清 ( 浆 )IGF-1 及 IGFBP-3 测定 前已介绍， IGF-1 为 GH 作用下主要由肝细胞合成释放的介 导 GH 作用的细胞因子。虽然游离 IGF-I 半寿期仅 10min ，但因其几乎全部和血浆蛋白结合，故血 液中总 IGF-1 的半寿期长达 2h 左右。 IGFBP-3 为 分子量约 45 kD 的一种糖蛋白，与其他 IGFBP 不 同， IGFBP-3 和 IGF-1 一样，亦是在 GH 作用下 由肝细胞合成的。由于 IGF-1 和 IGF-BP-3 的合成 均呈 GH 依赖性，并且血中半寿期长，不会呈脉 冲式急剧改变。因此单次检测其血清 ( 浆 ) 浓度可 了解一段时间内的 GH 平均水平。现均推荐以免 疫法检测血清 ( 浆 ) 工 GF—1 或 IGF-BP-3 ，作为 GH 紊乱诊断的首选实验室检查项目。

IGF-1 或 IGFBP-3 显著降低，应考虑 GH 缺乏症，异常升高则应考虑巨人症或肢端肥 大症。比较研究证实，该两项指标的诊断灵 敏性和特异性均优于后面介绍的动态功能试 验。在诊断青春期前 GH 缺乏症上， IGFBP-3 优于 IGF-1 。 IGF-1 测定配合 GH 测定，可直接 诊断遗传性 IGF 生成障碍。当然，营养不良、 严重肝功能损害及消耗性疾病可致 IGF-1 、 IGFBP-3 降低，但对 ICFBP-3 影响较小。

3 ．动态功能试验 刺激试验用于 GHD 诊断，抑制 试验则供巨人症或肢端肥大症的确诊。 (1) 运动刺激试验：可合作年龄儿童分别抽取空腹 基础血及剧烈运动 20min 后 20min 左右的血样，比 较血浆 GH 变化。由于剧烈运动及可能存在的低血 糖均可刺激垂体迅速释放 GH ，正常儿童运动后 GH 水平 >7ug ／ L 。若运动后 GH 7ug ／ L 。若运动后 GH<3ug ／ L ，应考虑 为 GHD 。运动后 GH 介于 3 - 7ug ／ L 之间为可疑，应 进一步作其他刺激试验排除。 (2) 药物刺激试验： (3) 抑制试验：对 GH 基础水平高，疑为巨人症或肢 端肥大症者，应进行高血糖抑制 GH 释放试验。

四、催乳素瘤的生物化学诊断 催乳素瘤 (prolactinoma) 是功能性垂体腺 瘤中最常见者。好发于女性，多为微小腺瘤， 以溢乳、闭经及不育为主要临床表现。男性 则往往为大腺瘤，以性欲减退、阳痿及不育 为主要症状。血清 PRL 显著升高为该类患者 突出的实验室检查所见。 PRL 多以免疫法检 测，由于血液中 PRL 以单体、二聚体、三聚 体 3 种型式存在，后二者活性极低。因此以聚 乙二醇沉淀除去多聚体或用仅和单体 PRL 反 应的抗体，与用和 3 种 PRL 形式均结合的抗体 检测，结果有较大差异。

清晨 8 点血清 PRL 参考值男性 200ug ／ L 者，应高度怀疑本病，若血清 PRL>300ug ／ L 即可确诊。对血清 PRL 介于 ug ／ L 者，为鉴别本病与功能性高催 乳素血症，可以 TRH 、氯丙嗪或甲氧氯普胺 兴奋试验协助诊断。功能性高泌乳素血症者， 上述兴奋试验可导致数倍升高；本病患者因 腺瘤分泌 PRL 呈自主性，故反应低下。 清晨 8 点血清 PRL 参考值男性 200ug ／ L 者，应高度怀疑本病，若血清 PRL>300ug ／ L 即可确诊。对血清 PRL 介于 ug ／ L 者，为鉴别本病与功能性高催 乳素血症，可以 TRH 、氯丙嗪或甲氧氯普胺 兴奋试验协助诊断。功能性高泌乳素血症者， 上述兴奋试验可导致数倍升高；本病患者因 腺瘤分泌 PRL 呈自主性，故反应低下。