AD 的诊断标准新进展 1 复旦大学附属华山医院神经科 王 毅

AD 的诊断标准 1. 世界卫生组织国际疾病分类的诊断标准 (ICD-10) 2. 美国国立神经病学、语言障碍和卒中老年性痴呆和相关疾病学会诊断 标准 （ NINCDS-ADRDA ） 3. 精神障碍诊断和统计工作手册诊断标准（ DSM-lll/R ， DSM-IV/R ） 4. 美国神经病学、语言障碍和卒中老年性痴呆和相关疾病学会研究诊 断标准 （ NINCDS-ADRDA-Research ），美国神经病学、语言 障碍和卒中老年性痴呆和相关疾病学会研究小组于 2007 年 8 月 Lancet 发表的最新 AD 诊断标准，强调了 AD 诊断的客观依据 2

定 义 痴呆是一种渐进式的认知衰退，进而 造成多方面的认知、行為的功能失常， 而影响到日常生活的人际关係或工作能 力。

定 义 认知功能的衰退，包括 – 记忆 – 定向 – 判断 – 计算 – 抽象 – 注意 – 视觉空间 – 语言

定 义 并可能出现下述症状 – 行為 – 情绪 – 人格 – 妄想 – 幻觉 故痴呆并不是单一疾病，而是一群症状的组合，即所谓的「综合 征」（ syndrome ）

回顾与解读 Review: Dementia – 进行性认知功能 – 可以从任何认知领域损害起病，并且扩展到别认知领域损害 ，表现出智能的全面衰退 – 并不与意识水平和运动机能改变有关 – 并非由于应激或情绪障碍所致。并且是一种稳定的状态 – 除外：单次脑卒中，脑炎，脑外伤

精神疾病统计诊断手册（ DSM-IV ） 有多领域的认知缺损，显示出记忆（ 1 ）的损害。包括无法学习的 新事物，或回忆起已学会的事物 且至少存在以下认知障碍的一种（ 1+1 ）： 失语症（语言障碍） 失用（虽然运动功能良好，但执行上出现困难） 失认症（虽然感官功能良好，仍无法认识或辨认物体） 执行功能（计划、组织、排序、抽象思考）的障碍 认知障碍必须严重地造成社会或职业功能损害，并显示出这些功能 的显著下降 症状非仅出现於譫妄的病程中

DSM-IV 对痴呆的描述 Dementia in DSM-IV – DSM-IV 的定义中要求必须有记忆的功能障碍 但是 – 认知功能的全面衰退，并不意味着必须有记忆 障碍 – 还有其他很多类型的痴呆患者相对保留了学习 与记忆功能

NINCDS-ADRDA 阿兹海默病临床诊断标准 1. 从患者行为、临床和神经心理测验发现其认知衰退 2. 排除谵妄（ delirium ）、嗜睡（ drowsiness ）、僵 直（ stupor ）、昏迷（ coma ）等状态对认知功能对 影响 3. 痴呆的诊断以患者的行为表现为核心

痴呆的核心诊断标准 社会和职业功能出现大幅度下降，严重受损 认知损害的型态：患者至少要记忆、语言、视觉 空间、执行能力、情感人格的五种认知功能中， 至少出现三种以上的缺损（ 1 （记忆）？＋ 2 ） 症状是一种渐进式衰退，与谵妄区别

2007 年修订的 NINCDS-ADRDA 标准 Probable AD : A+B 、 C 、 D 或 E 中至少一（ 1+1 标准） 核心症状 A. 早期、显著的情景记忆障碍，包括以下特点 – 逐渐出现的进行性的记忆功能下降，超过 6 个月（时间标准） – 客观检查发现显著的情景记忆损害，主要为回忆障碍，在提示或再认试验中 不能显著改善或恢复正常（表明记忆的性质及损害的模式） – 情景记忆障碍可在起病或病程中单独出现，或与其它认知改变一起出现 （表明记忆损害可以有规律，也有一定的变异） Lancet Neurol. 2007, 8:

2007 年修订的 NINCDS-ADRDA 标准 Probable AD : A+B 、 C 、 D 或 E 中至少一 支持特征 B. 存在内颞叶萎缩 – MRI 定性或定量测量发现海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小（参考同年 龄人群的常模） C. 脑脊液生物标记异常 – Aβ 1-42 降低、总 tau(t-tau) 或磷酸化 tau(p-tau) 增高，或三者同时存在 D. PET 的特殊表现 – 双侧颞叶糖代谢减低 – 其它有效的配体，如 FDDNP 预见 AD 病理的改变 E. 直系亲属中有已证实的常染色体显性遗传突变导致的 AD Lancet Neurol. 2007, 8: 这些支持特征大家做过吗？ 国内有几家医院做了？ 这些支持特征大家做过吗？ 国内有几家医院做了？

2007 年修订的 NINCDS-ADRDA 标准 Lancet Neurol. 2007, 8: 排除标准 病史 – 突然起病 – 早期出现下列症状：步态不稳、癫痫、行为异常 临床特点 – 局灶性神经系统症状体征：偏瘫、感觉缺失、视野损害 – 早期的锥体外系体征 其它疾病状态严重到足以解释记忆和相关症状 – 非 AD 痴呆 – 严重的抑郁 – 脑血管病 – 中毒或代谢异常（要求特殊检查证实） – MRI 的 FLAIR 或 T2 加权相内颞叶信号异常与感染或血管损害一致

2007 年修订的 NINCDS-ADRDA 标准 Lancet Neurol. 2007, 8: 确诊标准 – 临床和组织病理（脑活检或尸检）证实为 AD ，病理须满足 NIA-Reagan 标准 – 临床和遗传学（染色体１, 14, 21 突变）证实为 AD

CRITERIA FOR AD DEMENTIA – June 11, 2010

Alzheimer’s Disease Dementia Workgroup Guy McKhann, Johns Hopkins University (Chair) Bradley Hyman, Massachusetts General Hospital Clifford Jack, Mayo Clinic Rochester Claudia Kawas, University of California, Irvine William Klunk, University of Pittsburgh David Knopman, Mayo Clinic Rochester Walter Koroshetz, National Institute of Neurological Disorders and Stroke Jennifer Manly, Columbia University, Sergievsky Center Richard Mayeux, Columbia University, Sergievsky Center Richard Mohs, Eli Lilly and Company John Morris, Washington University School of Medicine Sandra Weintraub, Northwestern University Medical School

2007 年前诊断标准的不足之处 1) 缺乏区别于其它类型痴呆的特征性描述 （发生于相同年龄层人群，但是在 25 年前尚未被充分认识 的其他类型痴呆） 2) 标准中不包括 MRI 、 PET 及脑脊液检查 （接下来将会提及的生物学标记） 3) 在所有 AD 患者中，记忆缺陷常常是早期的认知缺陷 （记忆问题泛化，不去探讨更早的指标） 4) 缺乏 AD 的遗传学信息

引言 美国国立神经病学及语言障碍和卒中研究所及阿尔茨海默病和 相关疾病协会制定的阿尔茨海默病的诊断标准 NINCDS- ADRDA criteria （ July 1984 ）已经被使用了 25 年余的时 间. 这一标准在诊断可疑的 AD 方面已经被证实了其可靠性 ( 敏感 性 80%, 特异性 70%) 传统的诊断标准缺乏进展 目前对 AD 的生物学基础有了长足的认识 传统标准的某些不足之处需要修订 !

传统标准 — 不合适之处 1) Proposed age cutoffs for the diagnosis of AD dementia 2) 所包含的神经心理学测试可能并不适用于临床 3) 对 “ 可疑（ Possible ） ”AD 的过度诊断，这其中 的某些病人现在可能仅被诊断为 “ 轻度认知损害 ”

NINCDS-ADRDA 修订标准 （ – June 11, 2010 ） 采用更现代化的临床、影像学、实验室诊断 计划 1. 全病因所致痴呆的诊断标准（适合所有病因的痴呆） 2.AD 的诊断标准（仅仅是 AD ） 目的 1. 更适用于一般的保健医疗提供者 2. 取消了神经心理学评估，增加了影像学和脑脊液检查 3. 同时适用于科研及临床

I. 全病因所致痴呆的诊断标准 II. AD 的诊断标准

I. 全病因所致痴呆的诊断标准（ cont. ） 日常工作及社会能力受损 与前期相比表现出功能衰退，而无法用谵妄或其他精神异常来解释 认知损害经由病史采集（来自患者本人与家属），结合客观的认知测 量来诊断（床旁精神状态检查或者神经心理学测试），并至少包括以 下两方面： – 学习及记忆新信息功能受损 – 推理及应对复杂任务的能力受损 、判断力受损 – 空间结构受损 – 语言功能受损 ( 说, 读, 写 ) – 人格改变 / 主动性改变

I. 全病因所致痴呆的诊断标准（ cont. ） 学习及记忆新信息功能受损 – symptoms: （ 不强调神经心理评估，下同） 1. 重复性问题及对话 2. 放错个人物品 3. 忘记重要事情及约会 4. 在熟悉的路途上迷路 推理及应对复杂任务的能力受损 、判断力受损 - symptoms: 1. 对安全风险的理解力减弱； 2. 不能胜任财政管理 3. 决策制定能力受损 4. 不能完成复杂计划 5. 连续性活动

I. 全病因所致痴呆的诊断标准（ cont. ） 空间结构受损 - symptoms: 1. 面孔识别困难、普通物品识别困难、找物困难 2. 使用简单工具困难或者衣物与躯体关系定向困难 语言功能受损 ( 说, 读, 写 ) - symptoms: 1. 找词困难，讲话犹豫 2. 说话、拼写、书写错误 人格改变 / 主动性改变 - Symptoms: 1. 逐渐发展的淡漠、主动性丧失 2. 社交回避、兴趣减退

II. AD 的诊断标准 起病隐袭 – 并非发生于数小时或数天 – 症状缓慢进展，数月乃至数年 有明确的认知功能恶化史 认知缺陷已经确认 – 临床水平的认知损害 – 认知检查的认知损害 在标准中提出了临 床中的认知 不仅仅是认知检查 在标准中提出了临 床中的认知 不仅仅是认知检查 遗忘性质 非遗忘性质

遗忘症状 遗忘：为 AD 最常见的症状 学习以及回忆新近习得知识的功能受损 还应包括其他方面认知功能受损的证据 (1)

(2) 非遗忘症状 语言 : – 找词困难是最突出的表现 – 同时存在其他认知功能的损害 视觉 : 最常见的是空间结构知受损，包括 – 失认、面孔识别困难、动作失认、失读 – 同时存在其他认知功能的损害 执行功能 : – 推理、判断、解决问题能力受损是最突出的表现 – 同时存在其他认知功能的损害

1. AD 的病理诊断 : – 生前，符合 “ 可能的 ”AD 的临床及认知诊断 – 死后，依靠病理学检查确诊 2. 临床诊断 – 把握度 （确定度 Degrees of Certainty ） – 仍然使用 1984 年的诊断标准将其分级为 可能（ Probable ） 可疑（ Possible ） – 并对两种分级分别作出规定

分级诊断 A. 可能（ Probable ） AD B. 可疑（ Possible ） AD C. 不能诊断为 AD

A. 可能（ Probable ） AD “ 可能 ”AD – 符合 “II. AD 的诊断标准 ” – 不存在其他疾病诊断的证据 – 尤其不存在脑血管疾病 无明显脑血管疾病证据 1.<2 处的腔隙性梗塞灶 2. 无大血管梗死 3. 无广泛严重的脑白质病变

以下三个方面的因素可以加强对 “ 可能 ” 的 AD 的诊断 力度 1) 有记录的功能衰退 : or 2) 生物学标记阳性 : or 3) 转运子突变 :

1) 有记录的功能衰退 : 连续评估证实存在进展性功能衰退的证据 病史收集以及认知评估（简单精神状态检查或者正 式的神经心理学评估）：以下两者具备其中一项 1. 标准神经心理学评估 : 显著衰退. 2. 衰退程度与临床相关衰退标准一致

以下三个方面的因素可以加强对 “ 可能 ” 的 AD 的诊断 力度 1) 有记录的功能衰退 : or 2) 生物学标记阳性 : or 3) 转运子突变 :

2) 生物学标记阳性 : 1.CSF : – Aß42 – tau or 过磷酸化 tau 2. PET ： – 淀粉样蛋白阳性 (PIB) – 颞顶叶皮质 FDG 摄取下降 4. MRI ：不对称性萎缩 – 内侧颞叶（尤其是海马） – 基底节 – 外侧颞叶 – 内侧顶叶

Positron Emission Tomography (PET): Glucose Metabolism NormalEarly Alzheimer’sLate Alzheimer’sChild

PET AND GENETIC RISK FOR AD No APOE-4 PET Imaging  Lower inferior parietal metabolism in non-demented persons with a single copy of APOE-4 Genetic Risk: APOE-4 Small et al, PNAS 2000; 97: % -22% -12%-18% NORMAL MEMORYDEMENTIA

FDDNP PET in AD, FTD and normal aging

FDDNP in AD, MCI and NC

PIB and FDG Distribution From Klunk et al 2004 Annals of Neurology

Alzheimer disease (AD), healthy control subjects (HCS), subjects with non-AD dementias (DEM), and subjects with other neurological disorders without dementia (OTH)

以下三个方面的因素可以加强对 “ 可能 ” 的 AD 的诊断 力度 1) 有记录的功能衰退 : or 2) 生物学标记阳性 : or 3) 转运子突变 :

研究已经证实 AD 为常染色体显性突变 1.PSEN1 2.PSEN2 3.APP APOE-4 又如何？

B. “ 可疑 ” 的 AD 1 ) 不典型病程 : 缺乏进展性衰退的证据或者不确定，但是符合 AD 的临床及认知诊断标准 OR 2) 缺乏生物学标记证据 : 生物学标记 ( 脑脊液 结构 or 功能脑影像学 ) 发现不支持诊断 OR 3) 混杂因素 : 存在脑血管共患病，包括 >1 处的腔梗灶，单独一根或更多大血管梗死，严重 广泛的脑白质变性；具有路易小体痴呆的某些特征，但未达到诊断标准的 “ 很 可能的 ”DLB

C. 不能诊断为 AD 不符合 AD 的临床诊断标准 OR 存在充分的其他原发疾病证据，如 – HIV – 亨廷顿病 – 或其他很少与 AD 共患的原发病

AD 的新旧标准 现有的 AD 诊断标准, 主要是在患者具有典型的痴呆症状后, 对患者的功能障碍和病因进行界定 医生可以运用新的诊断标准在患者发生认知功能损害的早 期及早发现和治疗阿尔茨海默病 (AD) 新标准的应用, 将有助于发现患者在疾病的最早期阶段 — 药物对症治疗的最佳时期 但是, 新标准的敏感性、特异性和准确性仍需要现况研究 和前瞻性行队列研究加以证实 Lancet Neurol 2007, 6: 734

卒中与认知：血管性痴呆 Stroke and Cognition: Vascular Dementia

Evolution of the Concept and Treatment of Vascular Dementia (VaD) Senile dementia = normal agingNo need to treat Senile dementia = abnormal Treat with vasodilators process due to arteriosclerosis Senile dementia = ADCholinergic hypothesis  cholinomimetics in AD Arteriosclerotic dementia = MIDTreat by preventing further cerebrovascular damage VaD is more than MIDPrevent/treat risk factors Cholinergic hypothesis of VaDRationale for the use of cholinomimetics in VaD 1860s1890s1970s1970s1990s2000s Francis PT et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry, Román GC. Alzheimer Dis Assoc Disord, 1999 Román GC. Alzheimer Dis Assoc Disord, 1999.

Vascular Disease and End-Organ Damage Stroke, Transient Ischemic Attack, DEMENTIA Cardiovascular disease Atherosclerosis Modifiable risk factors Diabetes Smoking Obesity Hypertension Hypercholesterolemia CAD, Heart attack, Heart failure Adapted from Nyenhuis DL et al. J Am Geriatr Soc, 1998.

The brain as a cognitive organ is a major target for vascular risk factors

VaD Risk Factors Demographic Age Sex Ethnicity Stroke factors Previous/recurrent cerebrovascular accident (CVA)/TIA Pratt RD. J Neurol Sci, Skoog I. Neuroepidemiology, Vascular risk factors Hypertension Cigarette smoking Atherosclerosis Hypercholesterolemia Diabetes mellitus Ischemic heart disease Low blood pressure Atrial fibrillation Coagulopathies Elevated homocysteine Peripheral vascular disease Myocardial infarction (MI)/angina CHF CABG

Diagnosis of VaD: The NINDS-AIREN Criteria Diagnosis of dementia – Cognitive decline ( 记忆 + 其他 2 个领域 ) – 认知衰退导致的功能障碍 脑血管病的证据 – Focal neurological signs consistent with stroke – Brain CT or MRI required 痴呆与脑血管病间存在关系 – Temporal association between the two – abrupt onset of dementia after CVD event – Sudden stepwise cognitive deterioration Román GC et al. Neurology, 1993 Román GC et al. Neurology, 1993.

Diagnosis of VaD: The Hachinski Ischemia Score Feature Score Abrupt onset2 Stepwise deterioration1 Fluctuating course2 Nocturnal confusion1 Relative preservation of personality1 Depression1 Somatic complaints1 Emotional incontinence1 History of hypertension1 History of strokes2 Evidence of associated atherosclerosis1 Focal neurological symptoms2 Focal neurological signs2 Pantoni L, Inzitari D. Ital J Neurol Sci, 1993 Pantoni L, Inzitari D. Ital J Neurol Sci, Score ≥ 7 - VaD Score ≤4 – AD

Distribution of Dementia Canadian Study of Health and Aging. CMAJ, Alzheimer’s disease (AD) 64% VaD Other dementias 17% 19% VaD is the second most common cause of dementia in western countries, and may be the most common elsewhere (e.g., Asia)

Prevalence and Epidemiology of VaD Populations at risk for VaD – Post-stroke and TIA – CHF – Post-CABG – Post-MI Secondary Stroke Prevention Clinic vs. Memory Clinic:

Final Common Pathway VaD: A Heterogeneous Disorder Multiple Lacunae Binswanger’s Disease CADASIL Cardiovascular Risk Factors Hypertension Diabetes Genetics Hypercholesterolemia Heart Disease Multiple Distinct Pathologies Large Vessel Infarcts Strategic Single Infarcts Multi-infarct Dementia Small Vessel Infarcts Hemorrhage Chronic SDH SAH ICH Hypoperfusion Global (e.g., cardiac arrest) Hypotension VaD Damage to critical cortical and subcortical structures Damage/interruption of subcortical circuits and projections Ischemic Damage to Cerebral Vasculature  Cholinergic transmission Erkinjuntti T. CNS Drugs, 1999.

Stroke and Dementia Typical cerebrovascular causes of vascular dementia : – Thrombosis – Embolism – Small-vessel disease ~25% of patients may develop dementia within 6 months of a stroke – Location and volume of infarct will influence outcome Sachdev PS, et al. Med J Aust, Hénon H, et al. Neurology, Kurz AF. Int J Clin Pract, 2001.

Stroke and Dementia However, approximately 50% of all post- stroke dementia is due to AD …and, dementia can occur in patients with extensive white matter lesions in the absence of strokes Sachdev PS, et al. Med J Aust, Hénon H, et al. Neurology, Kurz AF. Int J Clin Pract, 2001.

Multiple large vessel infarcts Bilateral strategic thalamic infarcts Binswanger’s disease Brain Imaging of VaD 3 Types of VaD Source: Stephen Salloway, MD

Neurological signs and symptoms VaD: Pathology and Clinical Presentation Large vessel disease Small vessel disease Lesion location Large cortico-subcortical infarcts Subcortical infarcts in strategic locations (e.g., thalamus) Focal 40% No focal signs or mild UMN signs (e.g., arm drift, etc.) Dementia-related changes Pathology Common Classic Preserved until late Personality Insight Affective/mood disturbances Affective/mood disturbances Retained until late Less common (although some depression) Change Executive dysfunction (slowing, initiation, planning, organizing, sequencing, monitoring, set shifting, abstraction, judgement) Depression, apathy, anxiety, emotional lability Memory impairment: cortical dysfunction (aphasia, apraxia, agnosia, visuospatial dysfunction) Cognition Memory impairment Can be impaired Cummings JL. Dementia, 1994.

AD vs. VaD: “Classical” Clinical Features Abrupt“Stepwise”PresentPresent Present (CADASIL, autosomal dominant 19q12) “Spotty deficits”, executive dysfunction often prominent Insidious Slow, gradual Usually absent May be present Present (linked to genes on various chromosomes) Memory, naming − with typical progression OnsetProgression Focal neurological signs or symptoms Vascular risk factors (e.g., hypertension, diabetes, TIA/CVA, CAD) Genetics Cognitive profile VaD AD Román G. Int J Clin Pract, 2001.

ProbableProbable Possible Possible PossiblePossibleProbableProbableMixedMixed Overlap Between Alzheimer’s Disease (AD) and VaD VaDAD Mixed AD/VaD Amyloid plaques Genetic factors Neurofibrillary tangles Stroke/TIA Hypertension Diabetes Hypercholesterolemia Heart disease Kalaria RN, Ballard C. Alzheimer Dis Assoc Disord, Cholinergic deficit Amyloid plaques Genetic factors Neurofibrillary tangles Stroke/TIA Hypertension Diabetes Hypercholesterolemia Heart disease

The continuum of Vascular Dementia (VaD) and Alzheimer’s disease (AD) VaD AD AD + CVD

Emerging view of VaD and AD AD VaD AD w/CVD

血管性痴呆的胆碱能假说 VaD 存在胆碱能功能缺陷的可能原因 :  尸体解剖发现 VaD 可以存在基底节区的胆碱能神经元改变  血管损害可以累积胆碱能通路 Not present in controls Moderate to severe in 66% of VaD patients  VaD 患者有其他胆碱能标志的减少  Binswanger’s 型与小血管型痴呆 CSF 中乙酰胆碱减少 Amenta F et al. Clin Exp Hypertens, Swartz RH et al. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2003.

Cholinergic Deficit in VaD Involvement of cholinergic pathways in VaD patients Selden NR, et al. Brain, Swartz RH, Black SE. J Neurol Sci, With permission from Oxford University Press. Cholinergic pathways in healthy brain White matter hyperintensities in VaD