13级七临8班 华宇婷、周雨婷、刘畅 陈梦捷、杨怡婷、漆苏婉、周振华

认识冠心病 全名：冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD） 也称缺血性心脏病。 病理基础是：动脉粥样硬化（AS） 由于冠状动脉发生粥样硬化病变，引起血管管腔狭窄甚至堵塞，引起心肌缺血、缺氧和影响心脏的功能，从而产生的心脏病。 主要表现：心绞痛、心律失常、心力衰竭，可能猝死。

发病机制概要 从发生机制上看，动脉粥样硬化(AS)其实是一种血管壁的慢性炎性反应性疾病，是由内皮细胞功能失调和活化及白细胞在内皮下层聚集引起。 内皮功能损伤是动脉粥样硬化发生的早期事件，导致动脉粥样硬化的危险因素均可引起冠状动脉内皮细胞损伤。 内皮功能障碍可以导致血栓形成及脂质沉着，脂质氧化，形成 ox-LDL，在动脉壁内沉积，水解内皮细胞内膜上的氧化卵磷脂为溶血卵磷脂和氧化型游离脂肪酸，刺激产生CK和CAM。促进单核细胞向内膜凝聚并转变为巨噬细胞，吞噬ox-LDL 。吞噬后的巨噬细胞即为泡沫细胞，泡沫细胞聚集成硬化斑块，是疾病发生早期脂质条纹期的特征之一。 继续被募集的单核细胞，继而凋亡并在募集处形成了坏死核，引起血管平滑肌细胞的聚集和细胞外基质的沉积，进一步加重了动脉管腔的狭窄。坏死核表面的纤维帽变薄并最终引起斑块糜烂或破裂，产生栓子并导致急性动脉栓塞性疾病。

目录 巨噬细胞 CD40/CD40L 血管生长因子 氧化应激

巨噬细胞 巨噬细胞是冠状动脉粥样硬化的形成和发展中具有核心作用的细胞。它参与了泡沫细胞的形成、炎症因子和基质降解酶的释放、胆固醇的逆向转运和斑块的消退等多个方面。根据局部细胞因子环境的不同，单核细胞能够分化为不同谱系功能迥异的巨噬细胞．从而在动脉粥样硬化的发生发展中发挥完全不同的作用。有的研究通过逆转录PCR技术检查血液CDl4(+)单核细胞中与胆同醇摄取、胆同醇逆向转运和炎症相关基因的转录差异。发现在冠心病患者中与胆固醇摄取 相关的CD36的mRNA表达水平比对照者显著升高，提示单核细胞上的CD36可能是冠心病的一个标示。

目录 巨噬细胞 CD40/CD40L 血管生长因子 氧化应激

CD40/CD40L CD40/CD40L在AS的发生发展以及斑块破裂等诸多环节中发挥重要作用。 AS形成早期： 高血压、高血糖、ox-LDL、感染等引起的内皮损伤可激活抗原呈递T细胞，进而激活CD40/CD40L信号通路，引起内皮细胞和平滑肌细胞活化，诱导细胞黏附分子的表达，促进免疫活性细胞黏附到受损血管内皮。 CD40/CD40L激活后与IFN-γ相互促进，共同诱导AS进程中Th1介导的细胞免疫反应，招募各种免疫细胞透过血管内皮进入AS斑块。CD40/CD40L激活后还可诱导化学趋化物，如IL-12，MIP-1α，MIP-1β等在人AS斑块的过表达和释放。这些趋化因子牵引T淋巴细胞和巨噬细胞移向AS斑块，维持慢性炎症反应。

CD40/CD40L AS进展期： CD40/CD40L通过上调MCP-1的表达，促进血管平滑肌细胞分裂增殖以及向内膜的迁移，使得原来静止的中层平滑肌细胞迁移到血管内膜形成纤维性脂斑；CD40/CD40L通过增加IL-1，IL-6，IL-12，IFN-γ，TNF-α和MIP-1等炎性因子的释放，进一步促进炎症反应。随着炎症细胞的大量聚集，Th1免疫反应的广泛传播，平滑肌细胞的不断增殖和新生血管的逐步形成，AS斑块不断扩大，向着易损、易破裂方向发展。

CD40/CD40L AS斑块的破裂： CD40/CD40L信号通路可上调人MMP表达，降解间质胶原，使AS斑块的纤维帽变薄,可触发细胞凋亡，促 进人AS斑块坏死核的形成和发展，AS斑块破裂后，CD40/CD40L进一步激活，巨噬细胞和内皮细胞上组 织因子的表达增加，血栓调节蛋白的表达减少，进而促进血小板的活化，凝血和血栓的发生。血小板活化后，sCD40L释放入血，循环中增加的sCD40L通过抑制内皮细胞依赖的NO生物利用度进一步加速局部的血栓栓塞。CD40/CD40L的激活还可阻止斑块破裂处内皮细胞的迁移，封闭再内皮化进程。

目录 巨噬细胞 CD40/CD40L 血管生长因子 氧化应激

血管生长因子 血管生长因子(VEGF、bFGF、IGF-1)通过作用于血管内皮细胞、平滑肌细胞，刺激内皮细胞迁移、分化、增殖，通过新生毛细血管出芽的方式使血管生成。内皮细胞、平滑肌细胞在血管生成、血管病变过程中具有重要作用。 研究发现，miR-126位于内皮特异性基因Egfl7的内含子区，是胚胎干细胞来源的内皮细胞中含量最丰富的一类miRNA。miR-126具有维持血管完整性，促进血管生成的功能。miR-126的缺失能够影响内皮细胞分泌血管生成因子。miR-126通过对靶基因Spredl和PIK3R2的调控影响MAPK及P13K等信号通路，并且参与对血管新生的调节。 miR-143和miR-145能够调节血管平滑肌细胞表型的改变。miR-143和miR-145的失调可以引发血管病变。miRNA-221、miRNA-222通过调节p27和p57基因，抑制血管平滑肌细胞的增殖效应。而且miRNA-221、miRNA-222的增加能够间接的减少eNOS的表达，使NO的产生减少及生物用度降低，导致动脉粥样硬化的发生。

目录 巨噬细胞 CD40/CD40L 血管生长因子 氧化应激

氧化应激 氧化应激存在于As从脂纹病变到斑块破裂的整个发展过程中，并介导了血管内皮细胞、平滑肌细胞及单核巨噬细胞功能改变及损伤。 1、活性氧（ROS）对血管内皮细胞的损伤 （1）损伤内皮依赖的血管扩张：氧化应激时，由于NOS表达减少或活性降低、生成底物或辅因子减少及活性氧降解NO等均可导致NO生物活性下降甚至丧失，导致内皮依赖的血管舒张功能异常 （2）血管内皮细胞的凋亡：氧化应激可通过以下几个通路引起内皮细胞的凋亡。①活化核转录因子NF-KB②激活SAPK通路③线粒体介导的细胞凋亡 （3）诱导血管内皮细胞黏附分子表达：单核细胞黏附于血管内皮是AS病变的起始事件，黏附分子在其中发挥关键作用。氧化应激下ROS可直接刺激血管内皮细胞，上调这些黏附分子基因的表达，促进单核细胞黏附及炎性分子释放，加重局部炎 症反应。

氧化应激 2、活性氧对血管平滑肌细胞的损伤 血管平滑肌细胞（VSMC）和成纤维细胞的迁移、增殖与其他几种血管壁细胞相互作用共同参与AS的病理过程，其中VSMC的迁移与增殖起着至关重要的作用。而VSMC的迁移和增殖反应是以ROS依赖的方式完成的。 （1）VSMC迁移：正常情况下，动脉壁中层的VSMC处于分化状态，呈收缩表型，没有增殖和迁移的能力。在ROS作用下，VSMC可由分化状态转变为去分化状态，表型从收缩型转变为合成型，并从中膜迁移至内膜进行大量增殖。 （2） VSMC增殖：VSMC本身就可以产生02-和H202，其中02-能促进VSMC增殖，而H202则诱导VSMC凋亡。凋亡的VSMC具有产生凝血酶的能力，后者刺激p47phox调控的NADPH氧化酶产生ROS，进而激活JAK/STAT途径，促进细胞增殖。凝血酶还刺激 ERKl/2、p38-MAPK和JNK信号通路，诱导c-Fos和Jun-B的表达，共同激活AP-1介导的基因表达导致VSMC的增殖。

氧化应激 3、活性氧诱导的LDL氧化修饰对单核巨噬细胞的作用 早期阶段，LDL在内皮下间隙被活性氧轻度氧化形成弱氧化LDL(mm-LDL)。mm-LDL与重度氧化的LDL(ox-LDL)成分不同，其氧化程度较轻，只是形成大量不饱和脂肪酸自由基和过氧化脂质，尚未分解产生大量活跃的反应性醛类物质，不致引起LDL受体结合活性改变，因此仍受LDL受体所介导的负反馈调节。 然而，在mm-LDL胆固醇脂和磷脂中不饱和酰基链被氧化成具有强大生物活性的H202 、异前列腺素、断链醛类，可刺激促进单核细胞趋化的MCP-1、单核细胞集落刺激因子等表达，进而导致单核细胞粘附于内皮细胞并迁移到内膜下分化为巨噬细胞。ox-LDL在脂质过氧化的链式反应中大量生成的醛、酮等高反应的氧代谢中问物与载脂蛋白B100中的赖氨酸残基结合，使其LDL受体结合位点丧失，不能经LDL受体途径进行负反馈性代谢，反而激活巨噬细胞、VSMC表面的CD36、清道夫受体-A(SRA)等清道夫受体，使得这些细胞对ox-LDL大量摄取，且不存在负反馈调节机制，致使ox-LDL和胆固醇酯在细胞内大量蓄积，成为泡沫细胞和脂质斑块，促进AS的发生发展。