硝酸酯类药物的规范化应用 南京医科大学第一附属医院 黄元铸 2010.11.22.

报 告 提 纲 硝酸酯类药物的药理学特性简介 硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位 - ACS - 慢性稳定性心绞痛 临床使用应注意的问题 报 告 提 纲 硝酸酯类药物的药理学特性简介 硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位 - ACS - 慢性稳定性心绞痛 临床使用应注意的问题 长效硝酸酯药物依姆多的治疗优势

硝酸酯类药物的药理学特性简介

硝酸酯类药物的历史 1846年：意大利的化学家Ascanio Sobrero首先合成NTG -1867年： 瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的化工厂 -1867年 爱丁堡的T.Lander Brunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛 作用（Lancet July27,1867） - 1879年： 伦敦的William Murrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛 （Lancet Jan128,1879） 1947年：第一个ISDN在瑞典上市 1978年：第一个5-ISMN ”elantan ” long 上市 1987年：才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用

硝酸酯的作用机制: 外源性的NO供体 R-O-NO2 NO R-S-N=O 有机硝酸盐 L-精氨酸 NO 亚硝基硫醇 GTP NO受体 内皮细胞 谷胱甘肽转移酶的催化 血管平滑肌细胞 L-精氨酸 NO 与巯基-SH结合 NO （内源性） 亚硝基硫醇 R-S-N=O GTP 可溶性鸟苷酸环化酶活性中心铁离子，cGMP抑制PKC磷酸化：抑制钙离子内流，降低细胞内钙离子释放，增加胞内钙离子排出，最终降低细胞内钙离子浓度，同时收缩蛋白对钙离子敏感性减弱，肌细胞膜上K离子通道活性降低，血管舒张。 　硝酸酯是一种原药，进入血管平滑肌细胞（VSMCs）内于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮（NO）。目前对催化硝酸酯代谢生物转化形成NO的多步酶促反应尚不清楚。形成NO的可能步骤为[5]：首先由单硝酸基分子进入平滑肌膜，与肌膜内的巯基（-SH）结合形成亚硝基硫醇（S-nitrosothiols），然后形成NO。NO是一种强力扩血管物质，与肌膜上可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的血红素上活性位点的Fe2+结合形成复合物，从而激活sGC,催化三磷酸鸟苷（GTP）生成环磷酸鸟苷（cGMP）使细胞内cGMP增加，后者加速Ca2+从细胞内释放，抑制Ca2+内流，加速肌浆网对细胞内Ca2+的摄取，导致VSMCs胞浆内Ca2+减少，血管平滑肌松弛。cGMP依靠什么机制降低胞浆内Ca2+浓度，这可能涉及到肌浆网Ca2+泵-ATP酶活性的改变。 　　最近，Cohen研究组提出，NO的扩张血管作用并非依赖 cGMP，而是直接激活VSMCs的钙-依赖性钾通道（KCa2+）。Bany的实验研究证实，在内皮细胞完整的冠状动脉，TNG的松弛血管作用明显受到Iberiotoxine（一种KCa2+特异性抑制剂）的抑制，而对剥去内皮的冠状动脉无抑制作用，进一步表明TNG主要是激活内皮的KCa2+致平滑肌松弛。也有少数研究资料表明TNG的扩血管作用是通过促进前列环素（prostacyclin,PGI2）合成进行调节，因为环氧化酶（cyclooxygenase）抑制剂预处理，TNG的扩血管效应减弱。 　　正常血管内皮细胞舒张因子源NO（EDRF/NO，或内源途径）与硝酸酯源NO（nitrate/NO,即外源途径）产生的NO，虽然都能激活cGMP和扩张血管，但两者的联系甚少。前者是通过NO合酶催化使L-精氨酸转化为胱氨酸而形成，在冠心病中释放减少，仅有局部性作用，对循环影响短暂，未证明有耐药性；后者是通过多步酶催化脱硝基后而形成，在冠心病中活性增加，具有全身性作用，有长期的循环影响，对血液动力学的效应容易产生耐药[6]。 （外源性） 鸟苷酸 环化酶 NO受体 抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放 增加细胞内 Ca2+排出 cGMP ↑ 血管平滑肌细胞内Ca2+↓

Nitrates are endothelium-independent vasodilators 硝酸酯类药物是非内皮依赖性的血管扩张剂 - 正常血管 - 内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管

小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP 中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A） 大剂量：阻力小动脉扩张 BP  硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应 小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP 中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A） 大剂量：阻力小动脉扩张 BP  Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.

硝酸酯：剂量依赖性的舒血管效应 静脉 (容量血管) 动脉 (传导血管) 小动脉 (阻力血管) 基线 小剂量硝酸酯静脉或容量系统的舒张效应已接近最大,随着剂量增加,静脉系统的舒张效应不会再额外增加; 在小剂量时亦舒张大动脉或传导动脉.随着剂量增加到高浓度水平,小动脉或阻力动脉扩张,导致体循环和局部血管阻力的下降. 小动脉 (阻力血管) Nitrate dose Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985 8

硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应 心肌供氧量提高↑↑ 小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP - 回心血量下降 - 心室容积下降 - 左心室灌注压、收缩压下降 - 心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素） - 心肌前负荷下降 心肌氧需求量（MVO2）↓↓ 心肌供氧量提高↑↑

硝酸酯: 剂量依赖性的血管舒张效应 中剂量：选择性扩张心外膜下大的冠脉输送血管 - 心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张 - 有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧 - 扩张侧枝血管 - 有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区 - 避免“窃血”现象 血流的重新分布: 改善缺血区灌注

硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应 大剂量：阻力小动脉扩张 BP  - 心脏后负荷下降 - 心肌氧需求量进一步下降（MVO2） 伴随的负效应 - 反射性心动过速和心肌收缩力增加 - 增加氧耗量

硝酸酯发挥抗缺血作用的机理 抗动脉粥样硬化作用 舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷：氧需求量（MVO2 ↓↓） 改善大动脉的顺应性 改善LV 重塑 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力 抗LDL脂蛋白的氧化作用 抗动脉粥样硬化作用 Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90

硝酸酯类药物的分类 硝酸甘油（nitroglycerin, NTG） 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN） - 消心痛、异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN） - 依姆多、 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐啶 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.

ISDN和5-ISMN的药代动力学区别 生物利用度 20-25% 100% 半衰期 30-60 min 4-5 h 生物利用度 20-25% 100% 半衰期 30-60 min 4-5 h 活性代谢产物 2-ISMN, 5-ISMN 无 血浆水平 低 高 剂 型 IV, SL, oral, SR, ointment, spray# oral, SR # 美国只有口服及舌下含服剂型 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.

常见硝酸酯类药物的药理学特性 药物名称 常用剂量(mg) 起效时间(min) 药效维持时间 舌下含服NTG 0.3-0.6 2-5 20-30 min 舌下含服ISDN 2.5-10.0 5-20 45-120 min 口服ISDN 10 - 60 bid, tid 15-45 2-6 h 口服ISDN-SR 80 -120 qd 60-90 10-14 h 口服ISMN 20 bid 30-60 3-6 h 口服ISMN-SR 60 -120 qd 60-90 10-14 h Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.

硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位 - 急性冠脉综合征（ACS） - 稳定性心绞痛

AHA/ACC/ESC关于ACS 的分类 Myocardial Infarction Unstable Angina Acute Coronary Syndrom No ST Elevation ST Elevation NSTEMI Myocardial Infarction Unstable Angina NQMI QwMI ACC/AHA/ESC Guidelines

ACS 的病理生理共性 冠脉内急性血栓形成是ACS发病的中心环节，好发于易损斑块处 动脉粥样硬化斑块的破裂或熔蚀（erosion）促就急性血栓和远端 血管栓塞 STEMI：富含纤维蛋白的红血栓造成血管的急性完全闭塞 NSTE-ACS：富含血小板的白血栓碎解为更小的颗粒，栓塞下游 的微动脉或毛细血管，造成血管的急性部分或短暂闭塞，相应辖区 的心肌形成小面积坏死 结果：突然和剧烈的心肌低灌注状态 ACC/AHA/ESC Guidelines

ACS 的治疗原则 STEMI：获得迅速、完全和持续的心肌再灌注 手段：直接经皮冠脉成形术或溶栓治疗 非ST段抬高型（NSTE-ACS） - 抗缺血 - 抗凝和抗血小板 - 在高危病人中实施冠脉血管重建术 ACC/AHA/ESC Guidelines

AHA/ACC的ACS 治疗指南 急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐： - 进行性缺血：舌下含服 NTG: 0.4mg 0.4mg 0.4mg 然后评估静脉用药的必要性 - 对持续性缺血、高血压和肺瘀血的病人予以NTG静脉治疗 起始剂量：5-10g/min(非吸附性输液器)； 25g/min(聚乙烯输液器) 递增剂量：5-20g /min（每3-5min递增一次） 剂量上限： 200 g /min (微动脉扩张，“冠脉窃血”现象） 剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应 5min 5min AHA/ACC Guidelines

AHA/ACC的ACS 治疗指南 急性期硝酸酯药物应用的注意事项： - 若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应； - 若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量； - 若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应； - 既往血压正常患者，SBP降至<110mmHg；或基础为高血压者， 平均MBP下降已超过25%，则不应再递增剂量； - SBP<90mmHg或低于基线30mmHg、HR<50bpm或>100bpm 及右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C) AHA/ACC Guidelines

AHA/ACC的ACS 治疗指南 急性期硝酸酯药物应用的注意事项： - 连续静脉给药24小时，即产生耐药性； - 若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药 - 若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的； - 若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可 恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期 - 若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应停用静脉制剂， 并向非耐药剂型的口服药过渡 AHA/ACC Guidelines

AHA/ACC的ACS 治疗指南 急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物在住院治疗中的推荐： - 最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗， 但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和ACEI等（I-B） - 48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部 的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用（II-B） - 24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人， 使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小, 在目前实践中难于 确定（II-b） AHA/ACC Guidelines

ACC/AHA/ESC/中华医学会心血管学分会/中华心血管病杂志编委会 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2003-2006-2007 ACC/AHA/ESC/中华医学会心血管学分会/中华心血管病杂志编委会

AHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南 药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐 - 无禁忌症使用阿斯匹林（I-A） - 无论之前有无MI，只要无禁忌症，-阻滞剂作为首要选择 (I-A) - 糖尿病和/或LV失调的所有CAD病人，用ACEI (I-A) - 有CAD的病人，使用降LDL-胆固醇的药物（I-A） - 舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作 (I-B) - -阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状 (I-B) - 单用-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯 (I-B) - 若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代 (I-C) AHA/ACC Guidelines

硝酸酯类的作用： -受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗 - 血管扩张效应：心脏前、后负荷和LV舒张末期容积 硝酸酯类的副作用 下降，心肌氧耗量下降 - 扩张冠脉，改善侧枝循环 硝酸酯类的副作用 - 增加交感紧张度 - 引起反射性心动过 硝酸酯类的耐药性 -受体阻滞剂可以抵消 www.americanheart.org

-受体阻滞剂的副作用： -受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗 两者相互取长补短，相得益彰 - 显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力 - 心肌需氧量增加 硝酸酯类可以中和 两者相互取长补短，相得益彰 www.americanheart.org

硝酸酯类临床应用中的常见问题 - 头 痛 - 其 他 - 耐药性 硝酸酯类临床应用中的常见问题 - 头 痛 - 其 他 - 耐药性

头 痛

硝酸盐的头痛问题 发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志 为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同时放弃了硝酸盐的抗心绞痛效益 阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害后者的抗心绞痛作用 头痛:剂量正相关，短时性(1周左右)。因此，单硝酸异山梨酯治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量 头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失（NEJM 98, 338:520） Physicians’ Desk Reference. 50 ed, 1996:1323-5

硝酸脂禁忌证 - 重度主动脉瓣狭窄 心室低充盈状态 - 右室梗死 血管过度扩张状态 - 与磷酸二酯酶抑制剂（西地那非等）合用禁忌 - 心包填塞/缩窄性心包炎 - 循环容量不足：低血压等 血管过度扩张状态 - 与磷酸二酯酶抑制剂（西地那非等）合用禁忌 - 颅内压升高 加重梗阻的情形 - 重度主动脉瓣狭窄 - 梗阻型肥厚性心肌病 肺心病合并低血氧症 青光眼

耐 药 性

硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因 巯基耗竭 鸟苷酸环化酶敏感性下降 神经内分泌异常激活 氧自由基的增加破坏NO的生成

a nitrate-free interval 或偏心给药法的不足之处 给药间期： - “反跳性心绞痛 ” - “反跳性血管痉挛收缩” 给药次数过多且不均衡，难于长期坚持 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.

采用更先进的剂型：一天一次给药，获得优化血药浓度 有效浓度覆盖期10-12h 低于治疗浓度期 10-12h - 避免耐药性 谷浓度的非零状态 a nitrate-low rather than nitrate-free interval - 避免反跳痛 血浆浓度 nmol/l 2500 1500 500 2 12 24 小时 白天 夜晚

长效硝酸酯：5-单硝酸异山梨酯缓释30, 60mg 片剂 依姆多抗心肌缺血的治疗优势

依姆多：Durules 缓释技术 多孔的基质骨架结构 活性药物5-ISMN非均匀分散在 基质骨架中,透孔向外扩散而释放 骨架外围药物分布浓度高,释放 速度较快,包埋在深层的则相反 药物释放时限10-小时 两个独立骨架单元的复合体

依姆多：更有效覆盖缺血发作 起效快：0.5-1h 峰浓度持续4-6h, 有效浓度 维持12-14h 有效覆盖心绞痛的高发时段 有效避免耐药性 谷浓度非零状态 a nitrate-low rather than nitrate-free interval 有效避免反跳性心绞痛 白天发作型：清晨给药 夜间发作型：傍晚给药 无症状心绞痛 有症状心绞痛

依姆多：更有效覆盖缺血发作 血浆浓度 nmol/l 缺血发作次数 3000 30 2500 25 2000 20 1500 15 1000 2 12 24 小时 白天 夜晚 依姆多 60 mg 长效异乐定 50mg ISMN20mg Bid 无症状的 (n = 12) 有症状的

依姆多血浆浓度不受食物影响 血浆浓度 (nmol/l) 2500 进食 空腹 2000 (n = 8) 1500 1000 500 5 10 5 10 15 20 25 小时 (Nyberg 1985)

依姆多半剂量的灵活性 依姆多 60 mg od 依姆多 30 mg od 血浆浓度 nmol/l 2400 2000 1600 1200 800 400 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 小时 (Jonsson 1990)

AHA/ACC指南推荐的硝酸酯的抗心绞痛剂量 药物名称 给药途径 药物剂量 作用持续时间 NTG 舌下含服 0.3-0.6mg 最大 1.5mg 1-7min 静脉 5-200 mcg/min Tolerance in 7-8h ISDN 口服 5-80mg, 2 or 3 次/天 Up to 8 h 口服，缓释 40mg, 1-2 次/天 1.25-5.0 mg/h ISMN 20mg, 2次/次 12-24 h 60-240mg, 1次/天 12-24h www.americanheart.org

静脉硝酸酯在ACS抗缺血中的正确应用 静脉NTG或ISDN 口服缓释5-ISMN,或偏心法予普通5-ISMN或ISDN 24-48h AHA/ACC Guidelines

依姆多：Durules缓释技术 多孔的基质骨架结构 活性药物5-ISMN非均匀分散在 基质骨架中,透孔向外扩散而释放 骨架外围药物分布浓度高,释放 速度较快,包埋在深层的则相反 药物释放时限10-小时 两个独立骨架单元的复合体

依姆多：更有效覆盖缺血发作 起效快：0.5-1h 峰浓度持续4-6h, 有效浓度 维持12-14h 有效覆盖心绞痛的高发时段 有效避免耐药性 谷浓度非零状态 a nitrate-low rather than nitrate-free interval 有效避免反跳性心绞痛 无症状心绞痛 白天发作型：清晨给药 夜间发作型：傍晚给药 有症状心绞痛

依姆多的抗心肌缺血治疗优势 独特的“Durules ”制剂工艺： 稳定的药代动力学特性： - 可掰开使用的缓释制剂，便于剂量调整，减少头痛发生 - 一天一次用药，极大改善顺应性 稳定的药代动力学特性： - 生物利用度高，个体间血药浓度几近一致 - 不受肠道PH和食物等影响 - 肝肾功能不全时无须调整剂量 - 老年人无须调整剂量 - 与心血管常用药物之间无相互作用

依姆多的抗心肌缺血治疗优势 优化的24-小时血药浓度分布曲线： 突出的治疗效能 - 夜间低至有效浓度以下，但非零状态 - 白天分布在治疗浓度窗：有效控制有症状和无症状心肌缺血 - 夜间低至有效浓度以下，但非零状态 (a nitrate-low interval rather than nitrate-free interval) 突出的治疗效能 - 有效避免耐药性 - 无反跳性血管痉挛、心绞痛 - 利于长期预防和治疗心肌缺血 - 与beta-阻滞剂合用疗效更佳

小 结 硝酸脂类药是临床广泛使用的一类药物 一、抗心肌缺血方面，它是预防和控制心肌缺血不可缺少的药物（不论有无症状） 小 结 硝酸脂类药是临床广泛使用的一类药物 一、抗心肌缺血方面，它是预防和控制心肌缺血不可缺少的药物（不论有无症状） 二、防治心力衰竭方面亦发挥很大作用10-20ug/min开始 三、高血压危象和围手术期高血压5-10ug/min 四、选用合适剂型与合理方法是发挥硝酸酯最大效果的保证

谢 谢！