-2008年大型临床研究回顾看ACEI的地位 郑州大学第二附属医院心内科 张丽华

2008年发布的大型循证医学研究 ONTARGET/TRANSCEND HAVYT I-PRESERVE ACCOMPLISH

ONTARGET – 研究概述 Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint (ONTARGET) 替米沙坦单药治疗与同雷米普利联用对终点事件的影响 随机、双盲研究评估替米沙坦80mg单药治疗、雷米普利10mg或两者合用对高危心血管因素患者的心血管保护作用 来自40个国家的25,620 例患者随机分组，随访3.5 至5.5年 主要联合终点：心血管死亡率、卒中、急性心梗和心衰住院率的减少 主要步骤： 2001年11月第一例患者随机分组 2003年7月最后一例患者进行随机分组 2008年3月ACC会上公布主要试验结果 N Engl J Med 2008;358:1547-59.

ONTARGET－研究背景 在基础降压治疗的基础上加用雷米普利较加用安慰剂可降低心血管事件危险22% (p <0.001) ONTARGET研究以HOPE研究的阳性结果为基础，HOPE研究目的为评估雷米普利对9500例心血管高危因素患者心血管事件发生率的影响。 在基础降压治疗的基础上加用雷米普利较加用安慰剂可降低心血管事件危险22% (p <0.001) ONTARGET研究假设：替米沙坦与雷米普利联合治疗： 避免了雷米普利治疗所致的血管紧张素II逃逸现象带来的后果 防止血管紧张素与II与AT1受体相结合 保留缓激肽对组织的潜在保护作用 N Engl J Med 2008;358:1547-59.

ONTARGET－研究目的 研究目的： 比较替米沙坦与雷米普利对心血管发病率和死亡率的影响 替米沙坦与血管紧张素受体抑制剂（ACEI）雷米普利联合应用与ACEI单药治疗相比是否有进一步的疗效 对ACEI不能耐受的患者，平行研究TRANSCEND 比较替米沙坦与安慰剂在常规治疗的基础上对心血管发病率和死亡率的影响 ONTARGET: PRIMARY OBJECTIVES: To determine if (a) Telmisartan 80 mg daily and Ramipril 10 mg daily combination therapy is more effective in reducing the composite endpoint of CV death, MI, stroke or hospitalisation for CHF, compared with Ramipril 10 mg alone; and (b) Telmisartan 80 mg daily is at least as effective as (i.e. not less effective than) Ramipril 10 mg daily, for this endpoint.   SECONDARY OBJECTIVES: To determine and compare the effects of the treatments on incidence of newly diagnosed CHF, revascularisation procedures, newly diagnosed diabetes mellitus, cognitive decline and dementia, and new onset of atrial fibrillation.   OTHERS: To determine incidence of all-cause mortality, non-CV death, LV hypertrophy (with ECG), changes in BP, acute ischaemic syndrome, transient ischaemic attack, nephropathy, microvascular complications of diabetes, and changes in ankle-arm BP ratio.   TRANSCEND: This parallel trial is to determine if telmisartan 80 mg daily is superior to placebo in reducing the composite endpoint of cardiovascular death, MI, stroke or hospitalisation for CHF. The secondary objectives are similar to those in ONTARGET, but comparing the effects of telmisartan 80 mg daily with placebo. Unger T., Am J Cardiol 2003;91 (suppl):28G–34G

ONTARGET 研究 主要终点*三组无显著差异 替米沙坦 雷米普利 替米沙坦+雷米普利 累积发生率(%) 随访时间（年） 高危患者 替米沙坦 8542 8177 7778 7420 7051 1687 雷米普利 8576 8214 7832 7472 7093 1703 替米沙坦+雷米普利 8502 8133 7738 7375 7022 1718 *心血管死亡、心梗、卒中、心衰住院 N Engl J Med 2008;358:1547-59.

ONTARGET 研究 停药原因分析 替米沙坦 N=8542 组间比较 RR P 低血压 149 229 1.54 0.0001 晕厥 15 雷米普利 N=8576 替米沙坦 N=8542 组间比较 RR P 低血压 149 229 1.54 0.0001 晕厥 15 19 1.27 0.4850 咳嗽 360 93 0.26 <0.0001 腹泻 12 1.59 0.20 血管神经性水肿 25 10 0.40 0.0115 肾损伤 60 68 1.14 0.46 其他 2099 1962 0.94 0.02 N Engl J Med 2008;358:1547-59.

TRANSCEND 研究 替米沙坦主要终点*与安慰剂无差异 风险比0.92（95%CI 0.81-1.05); P=0.216 累积发生率(%) 替米沙坦 随访时间（年） 高危患者 替米沙坦 2954 2807 2699 2577 2278 1091 安慰剂 2972 2839 2713 2575 2253 1069 主要终点 替米沙坦 安慰剂 风险比(95%CI) P值 心血管死亡 227（7.7%） 223 （7.5%） 1.03 （0.85-1.24） 0.778 心肌梗死 116（3.9%） 147 （5.0%） 0.79 （0.62-1.01） 0.059 卒中 112 （3.8%） 136 （4.6%） 0.83 （0.64-1.06） 0.136 因心衰入院 134 （4.5%） 129 （4.3%） 1.05 （0.82-1.34） 0.694 *心血管死亡, MI,卒中或因心衰住院 www.thelancet.com Published online August 31, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242-8

TRANSCEND 研究 绝大部分二级终点均无显著性差异 www.thelancet.com Published online August 31, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242-8

TRANSCEND研究 停药原因分析 替米沙坦 安慰剂 组间比较 RR P 中断治疗总人数 1090 1143 0.96 0.215 永久中断治疗人数 639 705 0.91 0.055 低血压症状 29 16 1.82 0.049 晕厥 1 咳嗽 15 18 0.84 0.613 腹泻 7 2 3.52 0.094 血管水肿 3 0.67 0.660 肾脏病变 24 13 1.86 0.067 www.thelancet.com Published online August 31, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242-8

www. thelancet. com Published online August 31, 2008 DOI:10 www.thelancet.com Published online August 31, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242-8

评论 www.the lancet .com Published online August 31, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)61243-X

HYVET 研究 The HYpertension in the Very Elderly Trial (HYVET)老老年高血压患者研究 试验目的：研究80岁及以上的老老年高血压患者致死性和非致死性卒中的预防。 试验设计：国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验 Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.

HYVET研究－试验设计 时间（月份） +培哚普利 4mg +培哚普利 2mg 吲达帕胺 缓释片1.5mg 目标血压 < 150/80 mmHg 安慰剂 安慰剂 +安慰剂 +安慰剂 Inclusion Criteria: Exclusion Criteria: Aged 80 or more, Standing SBP < 140mmHg Systolic BP; 160 -199mmHg Stroke in last 6 months + diastolic BP; <110 mmHg, Dementia Informed consent Need daily nursing care Primary Endpoint: All strokes (fatal and non-fatal) -2 -1 3 6 9 12 18 24 60 时间（月份） Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.

Reported serious adverse events (after randomisation) HYVET－研究结果 安慰剂组 事件发生率（%） P=0.06 有效治疗组 卒中 降低30% Reported serious adverse events (after randomisation) 448 in the placebo group vs. 358 in active (p=0.001) Only 5 categorised by the local investigator possible SADRs (3 in placebo group, 2 being in active) In 2 year cohort there were no significant differences between the groups with regard to change in serum…. Potassium Uric acid Glucose Creatinine At 2 years 73.4% on combination treatment in active group (85.2% placebo) 随访时间（年） 高危患者 安慰剂组 1912 1484 807 374 194 有效治疗组 1933 1557 873 417 229 Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.

HYVET－研究结果 HR 95% 可信区间 P 值 全部卒中 - 34% 0.46 - 0.95 0.025 全因死亡率 - 28% 0.59 - 0.88 0.001 致死性卒中 - 45% 0.33 - 0.93 0.021 心血管死亡率 - 27% 0.55-0.97 0.029 心衰 - 72% 0.17-0.48 <0.001 心血管事件 - 37% 0.51-0.71 Per Protocol Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.

HYVET－研究结果 平均随访 1.8 年 血压（mmHg） 高危患者 安慰剂 吲达帕胺 缓释片+/-培哚普利 随访时间（年） 安慰剂 1912 1468 701 330 191 116 吲达帕胺 缓释片/培哚普利 1933 1540 754 373 207 118 Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.

HYVET－总结 以吲哒帕胺1.5mg(维持量) ±培哚普利为基础的抗高血压治疗降低了老老年患者卒中的病死率和总病死率 在减少心衰事件和复合心血管事件方面有非常明显的益处 早期即可看到疗效 所用的治疗方案是安全的 Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.

I-PRESERVE研究 Irbesartan in heart failure with PRESERVEed systolic function （I-PRESERVE）厄贝沙坦治疗舒张性心力衰竭（HFPEF）的临床研究 试验目的：厄贝沙坦治疗HFPEF，是否可以减少死亡率和心血管发病率；更好的了解HFPEF的特点、自然病程和发病机制

I-PRESERVE－研究背景 HFPEF发病率高：30%-50%的心衰患者的射血分数(EF)>40%-50% RAS和HFPEF：RAS在血管和心肌重塑过程中起着主导作用，并参与了HFPEF的病程进展 缺乏循证医学证据：既往阻断RAS治疗HFPEF显示了一定的疗效（CHARM-Preserved，PEP-CHF），但仍缺乏确切的循证医学的证据

I-PRESERVE－入组标准 年龄 60 岁 心衰症状 LVEF 0.45 NYHA class II - IV ６个月内心衰住院史 无住院史 NYHA class II - IV NYHA Class III/IV 心衰症状 CXR 肺充血 ECG (LVH, LBBB) Echo (LVH, LAE)

I-PRESERVE－排除标准 对ARB类不耐受 其他原因引起的类似症状，如严重的肺部疾病 既往LVEF<40% 既往急性冠脉综合征，冠脉成形及3个月内卒中史 瓣膜异常，肥厚或限制性心肌病 心包疾病 肺源性心脏病或其他原因引起的独立右心衰竭 收缩压<100 mm Hg，或服用抗高血压药物收缩压仍>160 mm Hg和/或 舒张压>95 mm Hg 其他系统性疾病致预计生存期<3 年 实验室检查异常 (如血红蛋白<110g/L,肌酐>221μmol/L, 或肝功能异常) 其他可能影响试验依从性的情况

随访结束至1440 例发生主要终点事件，平均随访时间49.5个月 I-PRESERVE－试验设计 随机，双盲，安慰剂对照 厄贝沙坦 N=4128，1:1 75 mg 150 mg 300 mg 入组 R 单盲 2 周 Forced titration Maintenance From June 2002 through April 2005, 20080417 A forced titration protocol Interractive voice response systemN-terminal pro- B–type natriuretic peptide (NT-proBNP) 1/3 患者服用 ACEI W 2 W 4 W 8 M 6 M 10 M 14 to end 每四个月随访 安慰剂 随访结束至1440 例发生主要终点事件，平均随访时间49.5个月

I-PRESERVE－主要终点 死亡或特定的心血管原因住院 40 - HR (95% CI) = 0.95 (0.86-1.05) Log-rank p=0.35 安慰剂 30 - 厄贝沙坦 累计主要终点事件发生率 (%) 20 - 10 - 0 - 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 No. at Risk Months from Randomization Irbesartan 2067 1929 1812 1730 1640 1569 1513 1291 1088 816 497 Placebo 2061 1921 1808 1715 1618 1539 1466 1246 1051 776 446

I-PRESERVE－次要终点事件 全因死亡 心衰死亡或心衰住院 安慰剂 累计事件发生率 (%) 厄贝沙坦 Months from Randomization 累计事件发生率 (%) No. at Risk 1404 1187 1622 901 557 2067 1966 1869 1806 1727 0 - 5 - 10 - 15 - 20 - 25 - 30 - HR (95% CI) = 0.96 (0.84 – 1.09) Log-rank p=0.51 厄贝沙坦 安慰剂 1669 36 24 12 48 60 54 42 30 6 18 Placebo Irbesartan 1353 1146 1579 859 503 2061 1951 1857 1777 1702 1645 心衰死亡或心衰住院 全因死亡 1569 1334 1784 1026 634 2029 1976 1949 1893 HR (95% CI) = 1 (0.88 – 1.14) Log-rank p=0.98 1833 1521 1298 1761 980 579 2020 1974 1929 1877 1827

I-PRESERVE－次要终点事件 心血管死亡，心梗或卒中 心血管死亡 累计事件发生率 (%) Placebo Irbesartan Months from Randomization 累计事件发生率 (%) No. at Risk 1504 1277 1726 974 589 2067 2007 1941 1908 1846 0 - 5 - 10 - 15 - 20 - 25 - 30 - HR (95% CI) = 0.99 (0.86 – 1.13) Log-rank p=0.84 Irbesartan Placebo 1777 36 24 12 48 60 54 42 30 6 18 1461 1239 1695 932 546 2061 2006 1949 1891 1823 1764 1569 1334 1784 1026 634 2029 1976 1893 HR (95% CI) = 1.01 (0.86 – 1.18) Log-rank p=0.92 1833 1521 1298 1761 980 579 2020 1974 1829 1877 1827

I-PRESERVE－停药和不良反应 安慰剂 (N=2061) 厄贝沙坦 (N=2067) P值 停药病人数（％） 总数 684(33.2) 702(34.0) 0.60 不良反应 288(14.0) 331(16.1) 0.07 病人选择 223(10.8) 208(10.1) 0.43 严重不良反应数（％） 低血压 62(3.0) 60(2.9) 0.84 肾衰竭 57(2.8) 69(3.3) 0.29 高钾血症 9(0.4) 12(0.4) 0.34

I-PRESERVE－结论 在I-PRESERVE试验中， HF-PEF患者存在潜在的死亡及心血管病的风险。 该试验显示厄贝沙坦对HF-PEF患者无显著益处，与既往两个关于ARB类药物的试验结果一致 。 HF-PEF占心衰患者的50%，然而目前却没有以循证医学为基础的针对性治疗。 对HF-PEF发病机制的深入了解将有利于该领域的发展及制定有针对性的治疗方法。

I-PRESERVE－研究者讨论 目前无明确的诊断标准 不清楚 HF-PEF的诊断？ HF-PEF的发病机制？ 厄贝沙坦的剂量不够大？ 其他影响试验效力的因素：停药率高？试验起始ACEI类药物服用率高，ARBs显效余地小？

ACCOMPLISH 研究 ACCOMPLIS 研究(Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension)， 是第一个大型、随机、比较两种联合治疗方案对CVD发病率和病死率影响的临床试验。 ACCOMPLIS研究将患者随机分组，初始即接受固定复方制剂联合治疗，目的是评估固定复方的ACEI/CCB联合是否比ACEI/利尿剂联合能显著降低高危患者CVD的发病率和病死率。 Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428

ACCOMPLISH－目标入组人群 年龄≥ 55 岁，不分性别和种族 SBP ≥ 160 mmHg 或目前正接受降压治疗 有心血管、肾脏或靶器官损害的证据 Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428

终点事件 主要终点: 次要终点： 独立事件： 心血管事件死亡 致死性和非致死性心肌梗死 致死性和非致死性卒中 不稳定性心绞痛住院 冠脉重建 复合心血管事件和死亡 独立事件： 心血管事件死亡 致死性和非致死性心肌梗死 致死性和非致死性卒中 不稳定性心绞痛住院 冠脉重建 猝死后复苏 次要终点： 复合心血管事件 由心血管事件，非致死性心梗，非致死性卒中引起的死亡 任何原因的死亡 充血性心衰住院 Kenneth Jamerson, Michael A. Weber, George L. Bakris, et.al. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE. 2008; 359:2417–28 33 33

ACCOMPLISH－试验设计 强制性滴定 随机分组 *β阻滞剂; a阻滞剂;可乐定; (袢利尿剂). 14 天 第1天 1月 2月 5年 筛选 贝那普利 20 mg + 氨氯地平 5 mg 随机分组 贝那普利 40 mg + HCTZ 12.5 mg 贝那普利 40 mg + HCTZ 25 mg 自由加药* 3月 贝那普利 40 mg+ 氨氯地平 5 mg 贝那普利 40 mg + 氨氯地平 10 氢氯噻嗪（HCTZ） 12.5 mg 滴定至血压 BP<140/90 mmHg; <130/80 mmHg（糖尿病或肾病患者） 强制性滴定 Patients will be randomized to amlodipine/benazepril 5/20 mg or benazepril/HCTZ 20/12.5 mg, and will have their doses force-titrated to standard maintenance doses of amlodipine/benazepril 5/40 mg, and benazepril/HCTZ 40/12.5 mg during the first 2 months. The doses can be increased to 10/40 mg or 40/25 mg, respectively, and after 3 months other antihypertensive agents (excluding the drug classes involved in the primary treatments) may be added to achieve blood pressure <140/90 mmHg (<130/80 mmHg for patients with diabetes or renal insufficiency). Investigators will be strongly encouraged to reach target blood pressure in all patients. Patients will be seen at 3 months, 6 months, and thereafter at 6-month intervals until the end of the trial.1 (Jamerson et al. Am J Hypertens. 2004;17: Page 796-A) ACCOMPLISH is an event-driven trial: patients will be treated until 1,642 primary cardiovascular events have been reported. It is estimated this will take approximately 5 years, including the 18 months of recruitment. 1. Jamerson KA, Bakris GL, Wun CC, et al. Rationale and design of the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial: the first randomized controlled trial to compare the clinical outcome effects of first-line combination therapies in hypertension. Am J Hypertens. 2004;17:793–801. Kenneth Jamerson, Michael A. Weber, George L. Bakris, et.al. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE. 2008; 359:2417–28 34

ACCOMPLISH－试验设计 符合入组条件的患者在最初2个月内要达到ACEI的最大剂量：即贝那普利/氨氯地平 40/5mg, 贝那普利/氢氯噻嗪40/12.5mg 在最初3个月内，两组剂量可分别增至40/10mg，40/25mg，并允许增加其他种降压药以使血压达标 在最初3个月后，患者于第6个月时进行复查，此后的3到5年，每6个月随访一次。 Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428

血压随时间变化曲线 血压（mmHg） 收缩压 舒张压 贝那普利+氨氯地平组 贝那普利+氢氯噻嗪组 时间（月份） 高危患者 5740 5517 5404 5178 5010 4866 4298 2804 1074 贝那普利+氢氯噻嗪组 5757 5537 5408 5222 5033 4825 4299 2529 1042 Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428

慢性肾病患者的血压下降曲线 贝那普利+氨氯地平组 贝那普利+氢氯噻嗪组 血压（mmHg） 时间（月份）

血压控制率 Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428 安全人数 基线水平 随访3年后 最后一次随访 平均血压控制 滴定后结果 (≥6mo) 全部(<140/90 mmHg) 贝那普利/氨氯地平 贝那普利/氢氯噻嗪 5740 (37.7) 5757 (37.0) 2604 (79.0) 2529 (75.2) 5693 (72.1) 5698 (69.9) 5466 (75.4) 5471 (72.4) 糖尿病 <140/90 mmHg <130/80 mmHg 3473 (38.8) 3473 (16.7) 3466 (37.4) 3466 (15.6) 1536 (81.0) 1536 (51.7) 1507 (76.3) 1507 (47.2) 3445 (73.1) 3445 (43.0) 3430 (69.9) 3430 (41.6) 3289 (75.6) 3289 (46.0) 3294 (72.2) 3294 (43.7) 慢性肾病 1049 (40.1) 1049 (18.8) 1028 (37.5) 1028 (18.1) 455 (74.3) 455 (45.3) 407 (71.0) 407 (39.3) 1042 (67.9) 1042 (39.2) 1009 (65.1) 1009 (37.2) 989 (72.8) 989 (42.2) 953 (69.5) 953 (39.7) Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428

ACCOMPLISH: 血压控制率高达-75% 90 75.4 80 72.4 70 60 控制率 (%) 50 40 基线控制率 37.2 37.9 30 20 10 ACEI / HCTZ N=5471 ACEI / CCB N=5466 P<0.001（平均血压控制率，滴定后结果） 控制定义为血压 <140/90 mmHg

安全性分析结果 N Engl J Med 2008;359:2417-28.

主要终点事件 结果 风险比（95%CI） P值 0.5 1.0 2.0 因心血管原因或心血管事件 所致的各种死亡 0.80（0.72-0.90） <0.001 组成 心血管原因所致死亡 0.80（0.62-1.03） 0.08 心肌梗死（致死性或非致死性） 0.78 （0.62-0.99） 0.04 卒中（致死性或非致死性） 0.84 （0.65-1.08） 0.17 因不稳定心绞痛住院 0.75 （0.50-1.10） 0.14 冠脉血运重建手术 0.86 （0.74-1.00） 心脏骤停后复苏 1.75 （0.73-4.17） 0.20 0.5 1.0 2.0 贝那普利+氨氯地平组更好 贝那普利+氢氯噻嗪组更好 41 41 41

主要终点的Kaplan Meier分析 20% p = 0.0002 ACEI / HCTZ 650 ACEI / CCB 累积事件率 526 20% 累积事件率 p = 0.0002 第一个CV事件/死亡出现的时间 (天) HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428 42

总结 ACEI / CCB 联合优于ACEI / 利尿剂联合 CV 发病率/病死率减少20% (p=0.0002) 共11,506名高危高血压患者初始接受了联合治疗 在平均随访35.7个月后， ACEI / CCB 联合优于ACEI / 利尿剂联合 CV 发病率/病死率减少20% (p=0.0002) CV硬终点(CV死亡、中风和心梗)减少 20% (p=0.007) 入组前，97.2%的患者接受降压治疗，且74.7%接受2种及2种以上降压药治疗 在平均随访30个月后： 总BP控制率从37%增加至75.4% 平均SBP从145mmHg降低到132 mmHg 50%的患者仅接受试验药物治疗

ACCOMPLISH：结论 ACCOMPLISH研究： 证实以贝那普利为基础的联合治疗能显著提高血压控制率，为高血压患者降低心血管风险提供了新选择。 为贝那普利/CCB联合方案作为2，3期高血压和/或高危高血压患者的起始治疗提供有力的循证医学证据。

？ 循证医学证据如何指导临床实践

ACEI vs ARB, 虽近犹远 如果ACEI和ARB同样都对RAS产生抑制, 则二者应该很容易相互替代使用 但由于结构上的细微差别，二者有着不同的药理作用！ 那么, 两类药物在机制和作用上到底有何不同？应当如何区别使用呢？

药理作用机制的差异?

ACEI双系统保护作用: RAS/KKS ACEI ACE 抑 制 激肽原 血管紧张素原 激肽释放酶 肾素 缓激肽 Ang I Ang II 肽链 内切酶 Ang II Ang-(1-7) BK B2受体 AT(1-7)受体 AT1受体 AT2受体 AT3受体 AT4受体 无活性肽 血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF 无活性肽 血管舒张 抗增殖 血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌 血管舒张 抗增殖 凋亡 ？ 血管完整性 PAI-1 Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.

ACEI和ARB对RAS和KKS不同效应 Renin Angiotensin II AT1 AT2 AT4 AT1-7受体 Bradykinin Epstein BJ, Gums JG. Ann Pharmacotherapy. 2005;39:470-480

缓激肽促使NO释放, 保护内皮功能; 此外,改善纤溶系统和缺血预适应,均有利于稳定易损斑块 1. ACEI抑制缓激肽降解曾被忽略 ACEI增强缓激肽 一氧化氮↑ 改善纤溶 缺血预适应 稳定易损斑块 缓激肽促使NO释放, 保护内皮功能; 此外,改善纤溶系统和缺血预适应,均有利于稳定易损斑块

促使NO释放, 保护内皮功能 内皮细胞 ACE ACE 其它: ADP 5HT 组胺 血管切应力 凝血酶 儿茶酚胺 平滑肌细胞舒张 血管 缓激肽 血管紧张素 I 活性 血管紧张素 II 乙酰胆碱 B2 ACE 其它: ADP 5HT 组胺 血管切应力 凝血酶 儿茶酚胺 M 内皮细胞 PGl2 EDHF NO 在内皮细胞产生的众多活性因子中，我们今天讨论的是 EDRF，即内皮衍生舒张因子。它主要包括一氧化氮（NO）、内皮衍生超极化因子（EDHF）和前列环素（PGI2)。它们的产生都与内皮细胞膜上的受体有关，其中最主要的是缓激肽的B2受体以及乙酰胆碱的M受体，还有前列环素的血管切应力的受体。这些内皮衍生舒张因子控制着血管平滑肌细胞的舒张与增生抑制。 血管 紧张素 II ACE GMPc AMPc 超极化作用 平滑肌细胞舒张

内皮细胞 一氧化氮和前列环素协同作用防止血小板聚集和粘附 R1 R2 抗血小板聚集 增强 NO PGl2 内皮细胞 NO PGl2 内皮衍生舒张因子由内皮细胞产生。 如图所示，一氧化氮和前列环素不仅可以作用于血管中层的平滑肌细胞，产生平滑肌细胞舒张以及增生抑制的作用,而且它们还可以分泌进入血管腔内，防止血小板的聚集和粘附，防止动脉粥样硬化的形成。 平滑肌细胞 cGMP cAMP 舒张

ACEI vs ARB对血管内皮功能的影响 BANFF实验: 血流介导血管扩张(FMD)的绝对变化 2.8 *p<0.02 2.4 2.0 1.6  平均血流介导舒张 (%) 1.2 0.8 0.4 组织ACE亲和力的不同究竟有什么临床意义呢？请看以下几个试验：首先，讨论BANFF试验。这是一项单盲、交叉对照试验，80名冠心病患者随机先后接受喹那普利20 mg、依那普利10 mg、氨氯地平5 mg的治疗各8周，测量依赖内皮的肱动脉血流导致的血管扩张 (FMD)作为内皮功能的评价指标。 0.0 -0.4 -0.8 -1.2 喹那普利 (20mg) 氯沙坦 (50mg) 氨氯地平(5mg) Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A): 327A.1147-54.

2. ACEI抑制AT4受体, 降低PAI-1 血管紧张素原 缓激肽 AI ╳ ACE ╳ AII ╳ ╳ ACEI作用 ╳ ARB的作用 激肽原 血管紧张素原 缓激肽 AI ╳ ACE ╳ AII 非活性肽 PAI-1 ╳ AT4 AT1 血管内皮细胞 血管平滑肌细胞 ╳ ACEI作用 ╳ ARB的作用

ARB选择性阻滞AT1 , 而不能抑制AT4 ; 还因反馈性AII增加, 反而增强AT4 ARB通过增强的AT4 , 可使PAI-1增高 而ACEI阻滞AII生成，抑制AT4 , 进而抑制PAI-1生成 ACEI和ARB在纤溶方面有重要差别。这些差别可能与我们认识到的二者对心肌梗死发生危险性的影响有关 Doughlas E. Vaughan,2002

ACEI抑制PAI-1强于ARB PAI-1的变化(ng/ml) 周数 1 2 3 4 5 6 ACEI ARB 15 10 5 -5 -5 -10 -15 -20 -25 胰岛素抵抗的 高血压患者 服ACEI和ARB 降压作用相同 随时间延长， ACEI抑制 PAI-1作用更强 周数 1 2 3 4 5 6 Brown N, et al. hypertension,2002,40:859-865

？ 3. 对AT2和AT4受体的新认识 血管紧张素II AT1 AT2 AT3 AT4 PAI-1释放 刺激 ARB 阻滞 刺激 AT1 AT2 AT3 AT4 ？ 胎儿期对血管新生和胎盘形成有重要作用 随心血管病情进展，AT1介入其中，便与炎症和动脉硬化相关：细胞肥大/纤维化/抗血管新生 血管收缩 炎症 细胞肥大 增生 AII的有害作 用大部分与 AT1相关 PAI-1释放 ARB阻滞AT1后，AT2和AT4都将错误地打开通道 ! Circulation,2004,109:9-13

血管紧张素Ⅱ2型受体对心血管疾病具有不良的作用吗？ 阻滞RAS系统的治疗意义 Bemard I,Levy,MD.phD Conclusions The experimental findings reviewed in this article point to a need fore a more in-depth understanding of the role of AT2 in the cardiovascular system. On the one hand, selective block- ade of AT1 and resultant over stimulation of AT2 by ARBs may be predicted to have a beneficial effect in mediating vasodilation and controlling BP in hypertension. However, accumulating evidence now suggests that long-term AT2 stimulation might also exert a hypertrophic and antiangio- genic influence on cardiovascular tissues. Thus the long-term consequences of ARB therapy might beless beneficial than has been previously supposed and could even be harmful in some circumstances. The potential consequences of such effects, if found to be clinically important, might include cardiac hypertrophy, vascular fibrosis, and a decrease in neovascularrization in hypoxic tissues such as the myocardium 长期AT2刺激可能具有促进肥大和抗血管生成的作用。因此，长期的ARB治疗可能不如预期的那样有益，甚至可能是有害的。潜在的临床作用包括心脏肥大，血管纤维化，新生血管生成减少 Circulation,2004, 109: 9-13

4. ACEI使心肌有抗缺血的预适应 正常心脏, 结扎冠状动脉前降支 心肌组织丧失75% 140min 心肌组织丧失25%

ACEI: 药理性缺血预适应剂 缺血预适应是最强大的内源性心肌保护机制 缺血预适应可由ACEI促进的缓激肽水平增高而增强 在ACS后, 缺血预适应是导致近50%心肌被挽救的主要原因

ACEI 的（核心）地位再次得到提升 ESC/ESH 2007 ESC/ESH 2003 JNC7 2003 心力衰竭 心力衰竭 心力衰竭 心肌梗死史 心肌梗死后 心肌梗死后 左室肥厚 左室功能障碍 冠心病高危危险 糖尿病 非糖尿病肾病 糖尿病 肾功能衰竭/蛋白尿 1型糖尿病肾病 慢性肾病 微量白蛋白尿 蛋白尿 中风史 预防中风复发 无症状的动脉硬化 肾功能不全 代谢综合征 心房颤动（复发）

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