药学视觉下抗菌药物 临床应用与管理现状 药剂科 许继华

细菌耐药已成为全球关注的焦点 在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1 新药数量 2011年，世界卫生日主题为”抵御耐药性”2 1983-1987 1988-1992 1993-1997 1998-2002 2003-2007 1. Rice LB et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:1079–81 2. http://www.who.int/world-health-day/zh/ 3. Boucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1–12

非人用抗生素使用 ANTIBIOTICS:TAKING IT , PROMOTING YOUR GROWTH & PREVENTING YOU FROM DISEASES, DON’T CARING HUMAN-BEING’S HEALTHY.

耐药性 滥用 Result of antibiotic abuse 二重感染 过敏反应 感染未有效控制,反而加重 我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。

不合理使用抗菌药物的危害 1 细菌产生耐药性 2 菌群失调，导致二重感染 3 药不对症，感染加重恶化 1 细菌产生耐药性 2 菌群失调，导致二重感染 3 药不对症，感染加重恶化 4 引起药源性不良反应, 轻者感到不适, 不便, 重者致残, 死亡 5 浪费药物资源, 增加医疗费用负担

中国细菌耐药性问题的严重程度 已经位居世界前列! 加强细菌耐药的研究已经十分紧迫 也许明天我们将这样生活!

抗菌药物的使用状态 全国抗生素几乎处在放任的无序状态（生产无序、使用无序）。 西方发达国家医院抗菌药物的使用率为30%，美国是20%、英国是22%，我国规定为60％以下。但是： 我国医院抗菌药物的使用率，中国药学会的统计是： 三级医院70%； 二级医院80%； 一级医院90%。

抗 菌 药 物 应 用 现 状 1．抗菌药物应用指针太松 2．过度应用 重复使用 过大剂量使用 过长时间使用 过多联合使用 3．对抗菌药物了解不足 抗菌活性 抗菌谱 药代药效特征 毒副反应 4．受不良社会风气影响 抗 菌 药 物 应 用 现 状

滥用抗菌药物表现种种：资料 WHO的统计结果表明，中国有二分之一的儿童一旦出现咳嗽、流鼻涕的症状，就使用抗生素进行治疗。就整个国家来说，有50%的人生病时使用抗生素。 全国儿科哮喘协作组于1998-1999年对全国83万名0-13岁儿童支气管哮喘患病情况调查显示，94%以上的哮喘儿童应用抗菌药物治疗。其中除部分哮喘患者合并感染为必须用药外，多数为盲用或滥用。

抗菌药物滥用的最主要领域 内科抗菌药物使用 外科抗菌药物使用（未执行围术期用药） 无指征预防使用：病毒性感染，无细菌感染征象的预防用药，化、放疗病人的常规预防，免疫功能受损患者的常规预防 超广谱抗菌药物及不合理联合用药 外科抗菌药物使用（未执行围术期用药） 手术前常规预防用药 手术后使用率几达100%，且长期预防用药为主 围术期使用广谱抗菌药物

滥用抗菌药物后果： 上海统计医院院内感染中,耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）的发生率,70年代为5%,80年代为24%, 90年代为60%。 在MRSA中： 90％—100％的对青霉素耐药 对氨基苷类和喹诺酮类耐药达到90％以上 对四环素耐药率达90～100%； 对氯霉素耐药率达50～80%； 对头孢噻吩耐药率为24～44%。 医院感染的问题越趋严重，而更严重的是医院感染造成的严重后果。

滥用抗菌药物表现种种：资料 国内每年有20万人死于药品不良反应 其中的40％死于抗生素滥用

新型抗菌药物研发 当前细菌耐药性的迅速上升和新抗菌药的不断减少形成了鲜明的对比，新抗菌药物研发进入瓶颈阶段。 抗菌新药研发周期10—12年；研发费用超过10亿美元；耐药菌产生周期约为2年。 抗菌药物使用量逐年增长，但市场份额增长不明显，制药企业更热衷于慢性病药物开发；仿制产品不断出现，价格降低、利润下降；为防止细菌耐药性产生，不鼓励抗菌药的应用。

1983—1987年，美国批准上市的新抗菌药物16种，2008-2012年仅有3种。 上世纪90年代，全球有20家制药巨头涉足抗菌药物研发，21世纪，曾一度仅剩葛兰素史克及阿斯利康。 21世纪以来上市十多种抗菌新药，多种药物还处于研发阶段；大多数为亚型、异构体、衍生物。

抗感染治疗选择是 临床上最困难的用药决策 要不要进行抗感染治疗？（是感染性疾病吗） 用那一类抗感染药物？（是细菌、真菌或其他病原体感染） 用哪一种抗菌药物？（是什么细菌引起的感染） 细菌对所选药物敏感吗？（近期当地耐药性监测结果如何） 用药剂量足够吗？每天一次还是分次给药？（药物PK/PD） 静脉用药还是口服治疗？（药物的生物利用度） 药物能达到感染部位如肺脓肿内部吗？（药物的组织浓度） 药物作用够强大吗？（杀菌或抑菌，要联合用药吗） 病人的身体状况能承受这种药物吗？（肝肾功能等副作用） 没有更便宜但效果仍良好的药物？（药物经济学分析） 用1周就停药感染会复发吗？（用药疗程问题） 会引起二重感染吗？（对正常菌群的影响） 会出现耐药菌吗？（防细菌耐药突变浓度） …………

抗菌药物临床应用管理体系架 构、 技术支持体系与策略

抗菌药物管理的定义与目标 广义的定义：是指医疗机构为改善疾病结局、保证良好费用-效益比而实施的优化抗菌治疗，以及为减少药物不良反应或不良后果（包括耐药）所做的努力及其措施。它涵盖抗菌药物政策、管理计划、细菌耐药监测和感染控制等。 抗菌药物管理计划的目标： 1、优化临床疗效，并使非期望后果降至最低。非期望效果含药物毒副反应、某些病原菌被选择和出现病原菌耐药等。 2、降低医疗费用而不影响医疗质量。 主要目标、次要目标划分不同，但大多将减缓耐药列为后续目标。

合理使用抗菌药物 卫生行政管理 人员 临床医师 临床微生物工作者 临床药师 医院感染控制专业人员 共 同 努力 ！ 需要

抗菌药物管理的组织架构与技术支持体系 医院抗菌药物管理工作组（AST） 核心：感染医师；临床药师 *制定适合医院实际情况的管理细则（指南或处方集修订、处方权限认定办法、处方点评实施办法等） *制定教育培训计划和负责实施，探索与设计干预和效果评价方法 *开展微生物学监测，包括按感染性疾病分类的病原谱和细菌耐药率的系统监测，以及重点科室、多重耐药菌的目标监测。 *建立同药治会、院感、护理、临床科室协调原则和机制 *制定资料管理制度，设计实现信息化管理

按抗菌药物处方过程设计的管理策略 抗菌药物选择 患者评估 处方/医嘱 调配 教育/指南 抗菌药物循环使用 处方集/限制 计算机辅助处方 核查和反馈 处方过程 管理策略

抗菌药物管理计划主要策略的评价 策略 措施 人员 优点 缺点 教育/指南 制订指南对临床医师培训（团体或个体） 抗感染委员会制订指南；教师（医师、药师） 可以改变处方行为，避免处方者失去自主性 被动接受教育，可能无效 处方集/限制 对于批准指征的目标抗菌药物实施配药限制 抗感染委员会制订指南；资格认可人员（医师、感染病研究员、临床药师） 最直接地控制抗菌药使用；个体化的受教育机会 处方医师失去自主性；全部时间需要咨询医师 处方点评/反馈 每日点评目标抗菌药物使用是否恰当；联系处方医师推荐另选治疗 抗感染委员会制订指南；点评人员（通常对临床药师） 避免处方者失去自主性；个性化的受教育机会 推荐意见的可接受性与依从性 计算机辅助处方 应用信息技术完善上述措施 抗感染委员会制订计算机系统的规则；计算机程序 提供所在治疗医院可能最为重要的患者指定资料；有助于其他方法实施 完善复杂的计算机系统需要时间和资源 抗菌药物循环使用 在医院或单元（如ICU）按时间表执行药物轮换 抗感染委员会制订轮换方案；强化管理涉及人员（医师、药师） 改变选择性压力可以减少耐药 很难坚持；理论上存在争议

优化抗菌治疗策略 可以借鉴和研究的策略 抗菌药物干预 1 2 3 4 转换治疗 循环治疗 降阶梯策略 5 短程治疗

一、转换治疗 先予静脉给药，一旦病情改善即改为口服给药，习惯称为序贯治疗。 从药理学上按静脉转为口服后血药浓度的变化可以区分为：1、血清浓度降低，称为降级治疗。2、血清浓度基本不变，称为序贯治疗。 优点： 节约费用，减少医院感染机会，患者早日回归家庭和社会。目前抗菌治疗中最肯定而无争议的策略。

二、应用药动学/药效学（PK/PD）原理制定给药方案 PK: Cmax. AUC 二、应用药动学/药效学（PK/PD）原理制定给药方案 PK: Cmax.AUC.T1/2 PD: MIC PK/PD结合点: AUC/MIC Cmax/MIC T>MIC

药动学/药效学（PK/PD）理论 ●药动学（Pharmacokinetic，PK）与药效学（Pharmacodynamic, PD）是药理学与临床药理学中两个重要组成部分。 ●PK/PD结合模型是抗生素新药开发与临床药理学制订最佳治疗方案备受关注的热点研究领域之一。

药代动力学 （Pharmacokinetic，PK） 经典定义：是机体对药物的作用（What the body does to the drug）即药物体内过程，A.D.M.E。 Distribution IV Oral Ingestion Metabolism Blood Absorption Excretion

药动学基本参数 吸收参数：生物利用度（F）、吸收率、蛋白结 分布参数：表观分布容积（Vd）、组织分布、 合率、血药浓度…… 分布参数：表观分布容积（Vd）、组织分布、 组织药物浓度…… 清除参数：清除途径、清除半衰期（T1/2）……

药效动力学 （Pharmacodynamic,PD） 定义：是药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。 主要参数：MIC、MBC、PAE、PALE、MPC等

药效动力学参数 最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。 最小杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBC）指能使活细菌减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标 MIC和MBC参数的不足;反应体外抗菌活性，不能真实反应体内的时间过程

血药浓度与疗效及毒性关系 血 药 浓 度 时 间 最高安全浓度 最小有效浓度 ∞ 毒性作用 治疗作用 无效作用

抗生素后效应 (Postantibiotic effect,PAE) 指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或清除后，细菌的生长仍然受到 持续的抑制效应。 即细菌暴露于抗菌药物后，洗去抗菌药物后，数量增加十倍（1log10单位）所需的时间与对照组的差值。 反应抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称持续效应（persistent effect） 对G+菌，所有抗生素都有PAE. 对G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。故β-内酰胺类对该类菌无PAE或很短，但碳氢酶烯类对绿脓杆菌的PAE较长

抗菌素后白细胞活性增强效应 （Postantibiotic leukocyte enhancement,PALE） 在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，可看作另外一种形式的PAE，表现为PAE延长（体内和体外）。 有较长PAE的抗菌药倾向于显示最较的PALE，如阿奇霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAE延长一倍（对G-菌）

防突变浓度（MPC）与耐药问题 Drlica在1999年提出抗菌药物的防突变浓度（mutant prevention concentration,MPC）的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长的最低药物浓度。 MPC：即在接种菌量1010 CFU/ml琼脂平板上作药敏试验，不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度。 MIC与MPC之间的浓度范围称为抗菌药物的突变选择窗（mutant selection window,MSW）

耐药菌 可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出现

MPC (防突变浓度) 既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度 能防止突变发生的浓度 耐药菌的MIC ¿ 选择窗 ? 那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？ MPC (防突变浓度) 既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度 能防止突变发生的浓度 耐药菌的MIC ¿ 选择窗 ?

Concentration (µg/ml) Time post administration (h) MIC MPC (MIC of mutants) Resistant mutant Susceptible bacteria Concentration (µg/ml) Time post administration (h) Cmax MPC Tmax MIC 选择窗 Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33 Cantón et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)

防突变浓度 (MPC) MPC 18-24h 培养 (≥3 x 108 UFC/ml) ≥1010 CFU/ml 0.5 µg/ml 离心浓缩 ≥1010 CFU/ml 0.5 µg/ml 1 µg/ml 2 µg/ml 4 µg/ml 8 µg/ml 16 µg/ml 200 µl 24-48 h 35-37º 0.5 µg/ml 1 µg/ml 2 µg/ml 4 µg/ml 8 µg/ml 16 µg/ml MPC

药物的防突变浓度 ——selection index,SI SI:即MPC/MIC，值越大，说明抗菌药物防突变能力越低；反之，越小，说明抗菌药物防突变能力越强。 根据MPC和MSW理论，通过选择SI值小的药物、调整剂量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭MSW,从而减少耐药菌的产生。

抗菌药的PK/PD参数 AUC0-24/MIC Cmax/MIC T>MIC%（药物浓度高于MIC时间占给药间隙的百分比）

药动学/药效学相关性模式图 0 12 24 Cmax 10 血 药 浓 度 Cmax/MIC AUC/MIC MIC 1 Sub-MIC 0 12 24 1 10 Cmax Cmax/MIC AUC/MIC MIC T＞MIC Sub-MIC PAE （mg/L） 时间（h）

抗生素PK/PD结合模型与临床应用研究 过去十多年通过动物、人体的试验与体外抗菌作用相结合的试验已证明只有游离的抗菌药物才有作用，其杀菌作用有两种模式： 1. 时间－依赖性(Time-dependent) 。如-内酰胺类、红霉素、克林霉素、TMP/SMZ等 2. 浓度－依赖性(Concentration-dependent)。如氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等。

依据PK/PD抗菌药物分类 浓度依赖性 时间依赖性 T>MIC AUC>MIC 与时间有关，但抗菌活性持续时间较长 时间依赖且 抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关 时间依赖且 PAE或T1/2较长 对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素B、 daptomycin、甲硝唑 多数β-内酰胺类、 林可霉素类 恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、 碳青霉烯类、糖肽类、 大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC 主要参数 T>MIC AUC>MIC 主要参数 T>MIC,, PAE T1/2 AUC/MIC

时间与浓度依赖性抗菌药物的区分 特点与分类 代表药物 投药方法 时间依赖 杀菌作用非浓度依赖 无PAE 青霉素类 第一、二、三代头孢 菌素，氨曲南 缩短投药间隔，尽量 延长药物浓度超过 MIC时间 浓度依赖 杀菌作用浓度依赖 有较好PAE 氨基糖苷类 喹诺酮类 提高血药浓度，延长投 药间隔时间，可每日应 用一次（氨基糖苷类） 介于二者之间 有一定PAE 碳青霉烯类，第四代 头孢菌素，大环内酯，林可霉素，万古霉素

-内酰胺类PD特性与给药方案 这类抗生素的PD参数为T>MIC，其超越MIC或MBC的时程。 本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。 多无PAE，浓度降至<MIC细菌恢复生长。 T>MIC时间至少是给药间隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-4个半衰期给一次药。 头孢曲松例外，半衰期较长8.5小时，故12-24小时给药一次即可，而不降低疗效。 碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取1-2次/日的给药方案

基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。 大环内酯类的PD特性与给药方案 基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。 红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与-内酰胺类相似符合T>MIC, T>MIC%期望值为40-50%,应多次给药。 克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PD模型为AUC24/MIC，期望值应大于30，只需一次/日给药。

氨基糖苷类的PD特性与给药方案 氨基糖苷类为浓度-依赖性的抗生素，它们的浓度越高杀菌作用越强。 持续长久的药效及PAE及PALE PK/PD评价参数为Cmax/MIC, 对常见细菌的期望值应在8-10以上。 PAE也具有浓度依赖性 建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静滴时，尽管Cmax相对低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒

氟喹诺酮类的PD特性与给药方案 浓度依赖性抗生素，PAE较长。 PK/PD评价参数为AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC， 毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。 FDA通过左氧、莫西、加替、环丙沙星申请。

三、降阶梯治疗 在临床诊断建立后1小时内开始经验性抗菌治疗，要求覆盖前3~4位主要病原菌。48~72小时病原学诊断报告后，结合临床治疗反应重新进行一次病情评价。倘若病原学诊断结果具有较高特异性或者能确认诊断时，则可将最初的广谱治疗方案改为针对性的窄谱抗菌药物。也称“流线型治疗”。 此策略是为改善预后采用广谱联合治疗与为避免耐药而尽可能缩短广谱药物使用时间两者之间目前所找到的一个平衡点或妥协方案，也是基于目前病原学诊断时间滞后而采取的抗感染两阶段（经验治疗和靶向治疗）设计。

短程治疗 临床治疗中抗菌药物暴露时间过长是造成选择性压力增加的重要因素之一。短程治疗的必要条件是宿主免疫机制健全、单一敏感菌感染、不存在影响抗菌药物作用的局部组织因素以及选择快速起效和穿透强的杀菌剂。 缩短抗菌药物暴露时间以减少耐药值得重视。

值得重视和研究的新策略 一、处方多样化策略 相对于处方集/限制策略的类同化用药提出的意指同一病房、单元或跨机构的不同患者应用全部抗菌药物中的不同种类药物。 二、多元干预和集束化策略 理论上多要素的组合、设计可能较单项干预更有效。

抗菌药物应用与医疗质量控制

抗菌药物不合理应用原因与现状 药品管理制度的不完善、监管力度不够 医疗卫生行业存在的原因（经济利益） 临床医师不合理用药 患者的认知误区 临床药学人员未发挥作用 医疗机构不合理应用现象 药物选择与给药方式不合理 围手术期预防用抗菌药物不合理 预防用药范围过广、时间过长、起点偏高 忽视特殊人群的合理用药

国家宏观调控与行政干预策略 2004年《抗菌药物临床应用指导原则》 2008、2009年卫生部就进一步加强抗菌药物临床应用管理相继发出通知 2012年《抗菌药物临床应用管理办法》 2011年始全国抗菌药物专项整治活动持续开展

建立健全管理组织和制度 一、医疗机构负责人是本机构抗菌药物临床应用管理的第一责任人。二级以上医院设立抗菌药物管理工作组。 二、明确各部门分工与职责 1、抗管组职责： 贯彻执行医疗机构药事管理和抗菌药物使用管理相关的法律、法规、规章。制定本机构抗菌药物管理制度，并监督实施。 制订本机构抗菌药物供应目录，推动抗菌药物临床应用相关技术性文件的制定与实施。 对本机构抗菌药物临床应用与细菌耐药情况进行监测，定期分析、评估监测数据并发布相关信息，提出干预和改进措施。 对医务人员进行有关抗菌药物管理法律、法规、规章制度和技术规范和教育培训，组织合理使用抗菌药物知识的公众宣传教育工作。

2、各临床科室“抗菌药物临床应用指导小组”根据《指导原则》制定本科抗菌药物临床应用基本原则。 3、医疗机构要重视病原微生物检测、监督与反馈。二级以上医院应建立临床微生物室，开展微生物培养、分离、鉴定和药物敏感试验等工作，为病原学诊断提供技术支持，负责本机构常见致病菌分布和耐药菌监测工作。检验科定期公布临床常见耐药菌株及药敏试验结果。 4、药剂科定期公布抗菌药物使用金额比例、抗菌药物使用率、抗菌药物相关不良反应、抗菌药物信息及总结用药方案的规范情况。 5、医务科负责定期检查运行病历抗菌药物使用情况，负责汇总全院抗菌药物使用情况，加强合理用药管理，探索有效管理对策。

建立和完善各种规章制度 一、建立抗菌药物检查制度 二、建立抗菌药物使用制度 1、抗菌药物使用权限 2、医务科组织调查门诊处方和运行病历抗菌药物使用情况，对不合理情况进行分析通报。 3、抗菌药物合理应用的综合评价标准 适应证明确：必须是细菌感染，明确感染部位、性质和诊断。 住院患者应用抗菌药物治疗或更换时应有病程记录、有分析、有依据。 有细菌培养和药敏试验结果支持。 用药剂量及使用方法正确、疗程适当。 联合用药适应证准确 经验治疗

细菌耐药性 概念：指致病微生物对于抗菌药物的耐受性或对抗性。是抗菌药物、细菌本身及环境共同作用的结果。 分类 天然耐药：染色体DNA突变所致 交叉耐药：细菌对同一作用机制药物中不同种类的药物同时耐药 多重耐药：细菌对不同作用机制药物同时耐药

细菌耐药机制 产生一种或多种水解酶、钝化酶和修饰酶 对抗菌药物作用的靶位改变，包括青霉素结合蛋白位点和DNA解旋酶的改变 细菌膜的通透性下降，包括细菌生物膜的形成和通道蛋白丢失 细菌主动外排系统的过度表达等 缓解耐药措施 规范合理使用抗菌药物是根本且有效的办法。特别是限制第三代头孢菌素的使用、合理使用碳青霉烯类药物对避免G-耐药菌的产生至关重要。

继发感染 机体长期使用抗菌药物，敏感菌会被杀灭，而不敏感菌乘机繁殖，未被抑制的细菌、真菌及外来菌也可能乘机而入，诱发又一次感染，严重者甚至可以致命。 耐药菌增加的原因： 1、耐药菌产生增加（抗生素选择性压力），由于过度使用，造成对基因突变及耐药菌基因转移的耐药菌进行了筛选。 2、传播增加。医护人员—病人---医院---社区

重点监测： VRE耐万古霉素肠球菌 MRSA耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MDR-AB多重耐药鲍曼不动杆菌 ESBL产超广谱β内酰胺酶 MRSCON耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌

建立抗菌药物临床应用预警机制 对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应及时将预警信息通报本机构医务人员。 对主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应慎重经验选择。 对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用。 对主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用。

抗菌药物分级管理目录由各省级卫生行政部门制定，报卫生部备案。 第六条　抗菌药物临床应用实行分级管理。根据安全性、有效、细菌耐药性、价格等因素，将抗菌药物分为三级：非限制使用级、限制使用级与特殊使用级。具体划分标准如下： （一）非限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物； （二）限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较大，或者价格相对较高的抗菌药物； （三）特殊使用级抗菌药物是指具有以下情形之一的抗菌药物： 　　1.具有明显或者严重不良反应，不宜随意使用的抗菌药物； 　　2.需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药的抗菌药物； 　　3.疗效、安全性方面的临床资料较少的抗菌药物； 　　4.价格昂贵的抗菌药物。 　　 抗菌药物分级管理目录由各省级卫生行政部门制定，报卫生部备案。

(二)分级管理办法 1. 临床选用抗菌药物应遵循本《指导原则》，根据感染部位、严重程度、致病菌种类以及细菌耐药情况、患者病理生理特点、药物价格等因素加以综合分析考虑，参照“各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗”，一般对轻度与局部感染患者应首先选用非限制使用抗菌药物进行治疗；

严重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌只对限制使用抗菌药物敏感时，可选用限制使用抗菌药物治疗; 特殊使用抗菌药物的选用应从严控制。

2. 临床医师可根据诊断和患者病情开具非限制使用抗菌药物处方; 患者需要应用限制使用抗菌药物治疗时，应经具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师同意，并签名; 患者病情需要应用特殊使用抗菌药物，应具有严格临床用药指征或确凿依据，经抗感染或有关专家会诊同意，处方需经具有高级专业技术职务任职资格医师签名。

紧急情况下临床医师可以越级使用高于权限的抗菌药物，但仅限于1天用量。

抗菌药物的联合应用 按抗菌药的作用性质—分四类： 第一类为繁殖期杀菌剂,如青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类。 第二类：静止期杀菌剂,如氨基苷类、多粘霉素类。 第三类：快效抑菌剂,如大环内酯类、四环素类、氯霉素类。 第四类：慢效抑菌剂,如磺胺药。

抗菌药物的联合应用 第一类与第二类合用常可获得协同作用 第三类与第一类合用有导致后者活性减弱的可能 第三类与第二类可获得累加或协同作用 第三与第四类可获得累加作用 药物剂量和给药顺序也会影响结果

抗菌药物联合应用的适应证 病因未查明的严重感染，多见于有基础疾病和免疫缺陷者。 单一抗菌药物不能控制的严重感染，见于感染性心内膜炎或败血症等重症感染。 单一药物不能控制的需氧菌和厌氧菌混合感染，2种或2种以上的病原菌感染，常见于胃肠穿孔引起的腹膜炎及胸腹部严重创伤后并发的感染。 长期用药易产生耐药的细菌感染，主要见于结核病、慢性尿路感染、慢性骨髓炎。 降低药物毒性，如隐球菌脑膜炎，两性霉素B与氟胞嘧啶合用时抗菌活性增强，前者剂量可相应减少。

以严格控制Ⅰ类手术切口预防用药为重点，进一步加强围手术期药物预防性应用的管理。 Ⅰ类手术切口一般不预防使用抗菌药物，确需使用的，应严格掌握适应证、药物选择、用药起始与持续时间。 术前0.5~2小时内或麻醉开始时首次给药，手术时间超过3小时或失血量大于1500ml，术中给予第二剂，总预防用药时间一般不超过24h,个别情况可延长至48h。 Ⅰ类手术切口常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定，对β -内酰胺类过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染。要严格控制喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。

2012整治方案要点 I类切口手术 使用抗菌药物比例不超过30%， 用药时机：术前30分钟至2小时（剖宫产手术除外：断脐后即给予抗菌药物 ）， 药物品种：腹股沟疝修补术（包括补片修补术）、甲状腺疾病手术、乳腺疾病手术、关节镜检查手术、颈动脉内膜剥脱手术、颅骨肿物切除手术和经血管途径介入诊断手术患者原则上不预防使用抗菌药物；。 ２０１２年标准：以上７个手术使用率〈５％，２０分；〉１０％，０分。

外科感染预防与治疗的区分 一些医院对预防用药与治疗性用药混淆 对预防用药的各环节认识不足 用药时机 用药品种的针对性 预防采用高档、三代，疗程长，有“一包统揽”之嫌 把SSI与院内感染混淆 I、II、III类切口划分不清 对预防用药的各环节认识不足 用药时机 用药品种的针对性 简单定义：在切皮前使用为预防；切皮后使用都为治疗用药

结论：抗生素应该在皮肤切开前半小时或麻醉诱导开始时！ 围术期预防性用药 2782例SSI的样本分析 给药时间 定义与描述 SSI发生率 早期 手术前2-24小时 3.8% 术前 手术前2小时 0.6 术中 手术开始后0--3小时 1.4% 术后 手术开始后3--24小时 3.3% 0.6% 结论：抗生素应该在皮肤切开前半小时或麻醉诱导开始时！

手术预防用药基本原则 1）清洁手术范围： 手术野为人体无菌部位，局部无炎症、无损伤，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官。通常不需预防用抗菌药。 仅在下列情况时可考虑预防用药 ①手术范围大、时间长、污染机会增加；② 手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者；③ 异物植入手术；④高龄、或免疫缺陷者等高危人群。

外科手术预防用药基本原则 2）清洁-污染手术范围： 上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手术，或经以上器官的手术。由于手术部位存在大量人体寄殖菌群，手术时可能污染手术野引致感染，故此类手术需预防用抗菌药。 3）污染手术范围： 由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。此类手术需预防用抗菌药。 4）术前已存在细菌性感染的手术，属抗菌药治疗性应用，不属预防应用范畴。

外科预防用抗菌药的选择及给 方法 1）抗生素的选择： ①为预防术后切口感染，应针对金葡菌选用药物。 ②预防器官－腔隙感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用，如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药。 ③选用的抗菌药必须是疗效肯定、安全、使用方便及价格相对较低的品种。

外科预防用抗菌药的选择及给 方法 2）给药方法： ①接受清洁手术者，在术前0.5～1小时内给药，或麻醉开始时给药(静脉给药可在术前0.5小时，肌注在术前0.5～1小时)。 ②如果手术时间超过3小时，或失血量大(>1500ml)，可在手术中给予第2剂(使用长半衰期抗菌药者除外)。 ③总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。

外科预防用抗菌药的选择及给 方法 3）用药疗程： ①手术时间较短(<2小时)的清洁手术，术前用药一剂即可。 ②接受清洁－污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。 ③污染手术可依据患者情况酌量延长。对手术前已存在感染者，抗菌药使用时间应按治疗性应用而定

根据卫生部卫办医发【2008】48号文件《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》 手术部位 抗菌药物选择 头颈外科手术 第一代头孢菌素+甲硝唑 神经外科手术 第一、二代头孢菌素，头孢曲松 腹外疝手术 第一代头孢菌素 骨科手术(包括用螺钉、钢板、 金属、关节置换) 第一、二代头孢菌素 胆道手术 第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松，头孢哌酮，头孢哌酮／舒巴坦

手术部位 抗菌药物选择 阑尾手术 结、直肠手术 妇产科手术 泌尿外科手术 第二代头孢菌素+环丙沙星 第二代头孢菌素或三代头孢：头孢噻肟；+甲硝唑 结、直肠手术 第二代头孢菌素或三代头孢：头孢曲松或头孢噻肟；+甲硝唑 妇产科手术 第二代头孢菌素或（三代）头孢曲松或头孢噻肟；+甲硝唑 泌尿外科手术 第二代头孢菌素+环丙沙星

抗菌药物管理是一个全国性、世界性的难题，在我国更有其特殊性，长期积累、欠债太多、基础薄弱、微生物试验室建设滞后，相反药物生产和流通快速发展、社会对于健康的需求某种不适当释放而又缺少引导、医疗队伍建设不能满足社会需要，还有文化背景和生活习性的因素等等。 我们应当认识抗菌药物管理的重要性、紧迫性、长期性、艰巨性、社会性，加强学习，借鉴国际国内经验，更需要实践、研究与创新。

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