Intravenous thrombolysis of acute ischemic stroke 陳龍 臺北醫學大學-部立雙和醫院神經科 2016.08.14 1

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TIME IS BRAIN 3 Lancet 2010

靜脈血栓溶解劑治療急性缺血性腦中風 之收案及排除條件

收案條件（必須均為“是＂） -2003 是 否 □ 臨床懷疑是急性缺血性腦中風，中風時間明確在3小時內 腦部電腦斷層沒有顱內出血 年齡在18歲到80歲之間

收案條件（必須均為“是＂） -2008 收案條件（必須均為“是”） 臨床懷疑是急性缺血性腦中風，中風時間明確在3 小時 內 腦部電腦斷層沒有顱內出血

排除條件 2003-1 輸注本藥前，缺血性發作的時間已超過3小時或症狀發作 時間不明。 輸注本藥前，急性缺血性中風的症狀已迅速改善或症狀 輕微。（例如NIHSS＜6分） 臨床（例如NIHSS＞25 ）及/或適當之影像術評估為嚴重 之中風（電腦斷層大於1/3中大腦動脈灌流區之低密度變 化）。 中風發作時併發癲癇。 最近3個月內有中風病史或有嚴重性頭部創傷。 過去曾中風且合併糖尿病。

排除條件 2003-2 中風發作前48小時內使用heparin，目前病人活化部份 凝血酶原時間（aPTT）之值過高。 血小板＜100,000 / mm3。 活動性內出血。 顱內腫瘤、動靜脈畸形或血管瘤。 收縮壓＞185 mmHg或舒張壓＞110 mmHg，或需要積 極的治療（靜脈給藥）以降低血壓至前述界限以下。 血糖＜50mg/dl或＞400 mg / dl。

排除條件 2003-3 目前或過去6個月內有顯著的出血障礙、易出血體質。 病人正接受口服抗凝血劑，如warfarin sodium（INR＞ 1.3）。 中樞神經系統損害之病史（腫瘤、血管瘤、顱內或脊柱 的手術）。 懷疑或經證實包括蜘蛛膜下腔出血之顱內出血或其病 史。 嚴重且未被控制的動脈高血壓。 過去10天內曾動過大手術或有嚴重創傷（包括最近之急 性心肌梗塞所伴隨的任何創傷）、最近頭部或顱部曾發 生創傷。

排除條件 2003-4 過久的或創傷性的心肺復甦術（超過2分鐘）、分娩、過去10 天內曾對無法壓制之部位施行血管穿刺（如鎖骨下靜脈或頸靜 脈穿刺）。 嚴重肝病，包括肝衰竭、肝硬化、肝門脈高壓（食道靜脈曲 張）及急性肝炎。 出血性視網膜病變，如糖尿病性（視覺障礙可能為出血性視網 膜病變的指標）或其他出血性眼疾。 細菌性心內膜炎，心包炎。 急性胰臟炎。 最近3個月內曾患胃腸道潰瘍。 動脈瘤，靜/動脈畸形。 易出血之腫瘤。 對本藥之主成份Actilyse或賦型劑過敏者。

排除條件 2003-5 其他（例如在排除條件未提到但會增加出血危險的狀 況，如洗腎患者、嚴重心衰竭或身體太衰弱者）

排除條件 2008-1 1. 過去病史（必須均為“否＂） 過去曾有顱內出血病史。 過去對本藥之主成份Actilyse 或賦型劑過敏者。 最近3 個月內有中風病史 最近3 個月內有嚴重性頭部創傷。 最近3 個月內發生過急性心肌梗塞 最近21 天內曾有胃腸道或泌尿系統出血 最近14 天內曾動過大手術或有嚴重創傷 過去10 天內曾對無法壓制之部位施行血管穿刺（如鎖骨 下靜脈或頸靜脈穿刺）。

排除條件 2008-2 2. 臨床觀察病人現況（必須均為“否＂） 輸注本藥前，缺血性發作的時間已超過3 小時或症狀發作 時間不明。 輸注本藥前，急性缺血性中風的症狀已迅速改善或症狀輕 微。（例如NIHSS＜4 分） 中風發作時併發癲癇﹙但若影像檢查能確定為缺血性中風 則不在此限﹚。 收縮壓＞185 mmHg 舒張壓＞110 mmHg

排除條件 2008-3 顱內腫瘤、動靜脈畸形或血管瘤。 出血性視網膜病變，如糖尿病性（視覺障礙可能為出血性 視網膜病變的指標）或其他出血性眼疾。 細菌性心內膜炎，心包炎。 有懷疑主動脈剝離之證據：急性胸痛或背痛，理學檢查有 低血壓、末梢動脈搏動減弱、或大動脈有逆流性雜音，胸 部X 光檢查有縱隔腔擴大 嚴重肝病，包括肝衰竭、肝硬化、肝門脈高壓（食道靜脈 曲張）及急性肝炎。 急性胰臟炎。 身體任何部位有活動性內出血。 其他（例如在排除條件未提到但會增加出血危險的狀況， 如活動性肺結核、洗腎患者、嚴重心衰竭、身體太衰弱 者、嚴重失智症者或其他）

排除條件 2008-4 3. 血液生化所見（必須均為“否＂） 中風發作前48 小時內使用heparin，目前病人活化部份 凝血酶原時間（aPTT）之值過高。 病人正接受口服抗凝血劑（如warfarin sodium）且INR ＞1.7。 血小板＜100,000 / mm3。 血糖＜50mg/dL 或＞400 mg / dL。﹙但血糖>200 mg/dL 即應非常小心﹚

排除條件 2008-5 4. 影像所見（必須均為“否＂） 影像評估為嚴重之中風（電腦斷層大於1/3 中大腦動脈 灌流區之低密度變化，或中線偏移）。

排除條件 2008-6 5. 慎重考慮之情況(因風險增加，施打與否需與病患與 家屬做充分溝通) 年齡在18 歲以下，或80 歲以上 臨床判斷為嚴重之中風（例如NIHSS＞25） 過去10 天內分娩 控制不良之糖尿病

後續照顧 24小時內禁用heparin, coumadin, antiplatelet agents Complete bed rest for 24 hours Avoid folley Avoid A-line Avoid N-G Monitor V/S Q15min for 2hours; Q30min for 6hours; then Q1H for 16hours Record NE & NIHSS 2hours and 24 hours after Tx

BRAIN IMAGE Routine Brain CT/MRI 24 hours after Tx Emergent image study: NIHSS increase >4 Highly suspect of ICH—同時check CBC/DC, PT/aPTT， 準備4U PRBC, or 6U cryoprecipitate, 2-4U FFP, and 12U platelet，並知會NS

一般處置原則

血壓 此時建議使用labetalol (10-20 mg)IV注射，可以每十分鐘 追加劑量，總劑量以150 mg為上限。 急性缺血性腦中風時，75%病人會有高血壓。 如收縮壓在220 mm Hg以下且舒張壓在130 mm Hg以下時，可以不需要 立即藥物治療，首先考慮急性腦中風之壓力(stress)反應，排除膀胱尿 脹，治療疼痛或顱內壓升高。 降低血壓可能使腦部的灌流壓力不足，更加重腦缺血，所以一般建議， 血壓在220/130 mm Hg以上才考慮給予降血壓治療。 除非病人在發作三小時內需血栓溶解治療，或血栓溶解治療當中或之 後，而血壓仍在180/105 mm Hg以上時可根據NINDS的治療建議來處理 高血壓： 此時建議使用labetalol (10-20 mg)IV注射，可以每十分鐘 追加劑量，總劑量以150 mg為上限。 若效果不好，或舒張壓大於140 mm Hg，則用 nitroprusside 0.5-10 ug/kg/minute IV infusion。 避免給病人服用短效性鈣離子阻斷劑nifedipine。 腦中風病情穩定以後(大約為一星期左右) ，再開始給予長期降血壓藥 物，但仍需以單一藥物開始，逐漸調降血壓 。

體溫 急性腦中風初期體溫上升對預後不好 臨床研究發現，急性腦中風病人的體溫超過 37.5℃者，死亡率增加1%，整體不良影響約10% 故病人若有發燒情形，應儘速給予acetaminophen 退燒。 同時注意有無感染，以及檢查白血球數目及其分 類，必要時提早使用抗生素治療

血糖 急性腦中風時血糖太高，會影響腦中風病人的預後 血糖每增加100 mg/dl時，復原機會減少24%，出血 性腦梗塞的機會也會增加，且容易引發電解質不平 衡及其他的併發症 所以腦中風病人血糖在200 mg/dl以上時，可以重覆 注射低劑量的Insulin將血糖控制在150 mg/dl以內。 血糖太低也會加重病情或與腦中風病情混淆，此時 可用口服或注射10-20%葡萄糖

輸液 在急診室即需建立靜脈輸液注射管線 最好不用只含葡萄糖的溶液，不宜注射低張性 5% dextrose in water，以避免血糖增加及加重腦 水腫。 建議使用等張性液體，如生理食鹽水注射。 意識障礙或吞嚥困難者，可先用鼻胃管餵食及補 充水分，視病況需要，應定期監測血中電解質

顱內壓升高的處理 大腦梗塞之後的腦水腫及顱內壓升高可能在約3-5天出現，一般 發生率為10-20%，是導致病人在第一星期死亡的主要原因。 若病人有腦水腫或顱內壓升高之神經學症狀或有其影像證據 時，可先將頭抬高20-30度、注意水份過度補充、注射glycerol 或mannitol等高滲透性利尿劑，維持滲透壓在300-320 mOsm/L。 Glycerol或mannitol皆不宜例行使用，無臨床證據顯示腦水腫 或顱內壓升高時，更不需使用。 雖然Glycerol的臨床試驗較mannitol多，兩者的臨床效果背未 加證實，Glycerol僅有短期些微療效(3%)，mannitol的臨床証 據更少。在國內很少給病人口服glycerol，靜脈注射glycerol 則需注意溶血(hemolysis)之副作用。

顱內壓升高的處理 必要時可使用furosemide 40 mg IV 須定期追蹤檢查腎功能、鉀、鈉等電解質 病況危急時才使用過度換氣法(hyperventilation)，PaCO2降 低5-10 mm Hg可降低25-30%的顱內壓，PaCO2維持在25- 30 mm Hg間，然後接著使用其他治療方法。 針對大腦半球之大梗塞，可施行開顱減壓術(decompressive craniectomy) 。較大的小腦梗塞，可同時做後顱窩開顱減 壓術及直接切除部份小腦梗塞，以解除腦幹壓迫。 不建議使用類固醇來治療腦水腫及降低顱內壓 26

Initial Management-Conclusions BP-220/130mmHg observation BP-below 180/105mmHg for iv r-tPA Prevent fever 血糖每增加100 mg/dl時，復原機會減少24%，出血性腦梗塞 的機會也會增加，且容易引發電解質不平衡及其他的併發症 腦中風病人血糖在200 mg/dl以上時，可以重覆注射低劑量的 Insulin將血糖控制在150 mg/dl以內。 iv hydration with normal saline IICP Head elevation 30 Osmotic agent Hyperventilation with ET intubation- PaCO2降低5-10 mm Hg可降低25-30%的顱內壓 Decompressive craniectomy 3% normal saline

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The evidence indicates that intravenous rt-PA increased the proportion of patients who were alive with favourable outcome and alive and independent at final follow-up. The data strengthen previous evidence to treat patients as early as possible after acute ischaemic stroke, although some patients might benefit up to 6 h after stroke. LANCET 2012 33

For Better Outcome mRS 0-1 mRS 0-2 OR 1.3 (p=0.56)-Stroke 2000 44% vs 32% (p=0.18)-ACTA Scand 2012 mRS 0-2 40% vs 25.9% (p=0.0001)-JNNP 2006 OR 0.49 in 80+y/o -JNNP 2010 90+y/o 9%-Mayo 2010 Thrombolysis vs non=20% vs 17.1% (p=0.75)-Eur Neurol 2011 34

For ICH 80- vs 80+ 9% vs 7% (p=0.99)-Stroke 2000 10.8% vs 14.4% (p=0.1)-JNNP 2006 5.1% vs 4.3% (p=0.33)-Age 2012 0% vs 5.2% (p=0.09)-ACTA Scand 2012 14% in 80+ -Mayo 2010 80+ increase 2.87x -AJEM 2010 OR 1.31 -JNNP 2010 Thrombolysis vs non=16.7% vs 2.4% (p=0.08) -Eur Neurol 2011 35

For Mortality 80- vs 80+ 8% vs 20% (p=0.04)-Stroke 2000 18.2% vs 35.3% (p=0.001)-JNNP 2006 36.1% vs 70.6% (p=0.005)-Age 2012 10% vs 18% (p=0.17)-ACTA Scand 2012 80+ OR 2.77 -JNNP 2010 81-90y/o OR 1.34; 90+ OR 2.7 Thrombolysis vs non=3.3% vs 7.3% (p=0.63) -Eur Neurol 2011 36

rt-PA治療對年齡超過80歲之証據 對於高齡中風患者是否接受靜脈注射rt-PA治療,目前 仍有爭議,原因之一 在於過去研究發現,接受rt-PA治療 的高齡(大於80歲)中風患者,其死亡率及預後 比非高 齡之中風患者差 (B, Level 2++),且先前的rt-PA研究年 齡超過80歲之患 者個案數不多,因此各國家對於高齡 患者的建議也不相同。 37

rt-PA治療對年齡超過80歲之証據 高齡中風患者,即使沒有接受rt-PA治療,其預後本來就比非高齡 患者差, 因此年齡超過80歲是否接受rt-PA治療,其證據必須是 比較未接受rt-PA治療之同 樣高齡患者。在NINDS隨機雙盲的 研究中,共有44位中風患者年齡超過80歲,接 受與沒有接受rt- PA治療者之預後沒有明顯的差異(C, Level 1-)。成大醫院之 觀察性研究發現,80歲以上的中風患者接受rt-PA治療(30人)與 沒有rt-PA治療組 (41人),兩組在預後及症狀性腦出血都沒有明 顯差異(C, Level 2+)。 38

rt-PA治療對年齡超過80歲之証據 在IST-3隨機試驗之收案,rt-PA治療可使用到中風發生後6小時 內,80歲以上之次族群分析發現,接受rt-PA治療比沒有rt-PA治療 組的預後並未達到統計顯著 差異(B, Level 1+)。而在包含IST-3 試驗在內共12個研究的統合分析,80歲以上患者接受rt-PA治療比 安慰劑組雖然症狀性腦出血會明顯增加,但在3小時內接受rt-PA 之治療組的預後較佳(effect per 1000 patients treated 96, OR= 1.68, 95% CI= 1.20-2.34)。另外,該統合分析也顯示,在3小時內 給予rt-PA治療,高齡患者與非高齡患者的治療效果相當(A, Level 1+)。 39

Effect of rt-PA on alive and independent at the end of follow-up, subgrouped by age and time to treatment 40

rt-PA治療對年齡超過80歲之証據 中風超過3小時之80歲以上患者的統合分析,3-6小時接受rt-PA之治療組的預 後與安慰劑組相當(A, Level 1+)。值得注意的是隨機雙盲試驗ECASS-III顯示 3.0-4.5小時之rt-PA治療對於預後較佳,但此一研究收案並未包含80歲以上之患者(A, Level 1+)。在中風發生之後,高齡患者不論是否接受rt-PA治療,其預後皆比非高齡患者差,接受rt-PA治療所得到的好處也不如非高齡患者。但高齡中風患者的健康狀態差異很大,80 歲國人的平均餘命仍有9.27年,在評估是否給予 rt-PA 治 療時也必須考慮個人的健康狀態。 41

rt-PA治療對年齡超過80歲之建議 目前歐盟靜脈注射rt-PA之年齡上限仍建議為80歲,但 美國並無年齡上限之限制。日本於2012年公布之rt- PA靜脈注射治療指引認為超過80歲之患者是否給予 tPA治療需慎重考慮。 42

台灣腦中風學會對年齡超過 80 歲之急性缺血性腦中風患者靜脈注射 rt-PA 治療之建議 在衛生主管機關尚未修正相關治療規定前,年齡(>80歲)不須成為不予rt-PA 治療的單一排除因素,還需整體考量其他的指標。考量指標包含到院治療時間(最好於3小時內給予治療)、患者的健康狀態、家屬或患者之意願強度、以及其他排 除條件(如嚴重失智..等)。因此,年齡不應單獨成為排除rt-PA治療的指標,而應 綜合其他指標做整體評估。 43

Extending the time-window All Studies ECASS 2 3:00 SITS-MOST < 3 h (PMS 4) 3-4:30 h ECASS III (RCT 3b) 4:30

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Distribution of Scores on the mRS The distribution of scores is shown for the intention-to-treat po2npdulation REG F FIGURE: 2 of 2 (Panel A) and the per-protocol population (Panel B) at the 3-m3ordnth visit CASE Revised (90 days plus or minus 14 days). In both the intention-to-treat population EMail Line 4-C and the per-protocol ApRoTpISuTla: tiotsn, stratified analysis of the score distribution H/T H/T showed a significant difference betweeCnomthbeo study groups (P = 0.02 for both Enon 22p3 comparisons by the Cochran–Mantel–Haenszel test, with adjustment for the baseline scoreontheNationalInstitutesofHealthStroke Scale and for the interval between the onset of symptoms and the initiation of treatment). In the intention-to-treat population, the number of deaths recorded at the JOB: 35913 ISSUE: 09-25-08 3-month visit (59) was different from the overall number of deaths (66), since 7 deaths occurred after 90 days. The scores on the modified Rankin scale indicate the following: 0, no symptoms at all; 1, no significant dis- ability despite symptoms (able to carry out all usual duties and activities); 2, slight disability (unable to carry out all previous activities but able to look after own affairs without assistance); 3, moderate disability (requiring some help but able to walk without assistance); 4, moderately severe disability (unable to walk without assistance and unable to attend to own bodily needs without assistance); 5, severe disability (bedridden, incontinent, and requir- ing constant nursing care and attention); 6, death. 1324 n engl j med 359;13 www.nejm.org september 25, 2008 Downloaded from www.nejm.org at FAR EASTERN MEMORIAL HOSPITAL on September 28, 2008 . Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 47

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台灣腦中風學會對發生 3.0-4.5 小時急性缺血性腦中風靜脈注射 rt-PA 治療之建議 急性缺血性腦中風的患者若符合靜脈注射rtPA治療規範,可於發 生3.0-4.5小時內接受 rt-PA治療(A, Level 1-);其符合與排除條件 大致和原先急性缺血性腦中風發生 3小時內之治療規範相同,需 特別注意的是,若急性缺血性腦中風發生 3.0-4.5小時內且具有 以下任一情況者,則不適宜施打rt-PA: 年齡大於 80歲,使用口服抗凝血劑,起始NIHSS分數大於25 分,影像學檢查顯示中風範圍超過中大腦動脈灌流區域1/3 以上,或先前已同時有中風及糖尿病病史者。 49

台灣腦中風學會對發生 3.0-4.5 小時急性缺血性腦中風靜脈注射 rt-PA 治療之建議 在衛生主管機關尚未修正相關治療規定前,急性缺血性 腦中風發生 3.0-4.5小時內的病患若符合條件,須告知 風險和效益,考慮家屬或病患之意願,可選擇性給予rt- PA治療。若決定接受治療,則須遵照 ECASS-III的排 除條件並取得家屬或 病患之同意書後方可施打。 50

Patients presenting with acute stroke while on NOACs Acute haemorrhagic stroke Discontinue NOACs. Limited data to support use of a specific procoagulants e.g. PCC, aPCC and aFVII. Use PCC or fresh frozen plasma as discussed in slides about measures in case of major bleeding. Same poor prognosis as for warfarin. 1 1. Hart et al. Stroke 2012;43:1511-7 www.escardio.org/EHRA 54

Patients presenting with acute stroke while on NOACs Acute ischaemic stroke Assess the time window since last intake of NOAC: thrombolytic therapy is associated with increased bleeding risk within 48h of last NOAC dose. In case of uncertainty regarding last dose, prolonged aPTT (dabigatran) or PT (FXa inhibitors) indicates that thrombolysis should not be given. If NOACs have been given within 48h and coagulation tests not available or abnormal, consider recanalization of occluded vessels. www.escardio.org/EHRA 55

練習 53

練習-1 一名89歲男性患者早上3點起床尿尿，當天早上5點在客廳被 家屬發現右手腳無力，失語，嗜睡，05:30抵達急診室血壓 210/100mmHg，下列敘述何者最不恰當： A.發生時間是05:00 B.立即給予降血壓用藥 C.符合iv-rtpa的inclusion criteria D. A、B、C都很恰當 E. A、B、C都不恰當 E 54

練習-2 一名60歲女性患者早上5點起床運動，當天早上6點頭暈但仍 可去上班，早上8點在工廠被同事發現四肢抽搐，眼睛上 吊，口吐白沫、失禁，10分鐘後抽搐停止、昏迷不醒，言語 不清，9點抵達急診室血壓186/110mmHg，Brain CT-無出 血。請問下列敘述何者最恰當： A. 發病時間是05:00~06:00之間 B. 發病時間是06:00 C. 發病時間是08:00 D. 因為懷疑有癲癇，所以在iv rtpa exclusion criteria 中被排 除 E. 因為不符合iv rtpa，可以立即給予降血壓用藥 D 55

練習-3 一名78歲女性患者平常早上5點起床運動，當天早上6點在客 廳被家屬發現左手腳無力，言語不清，稍微嗜睡，7點抵達 急診室血壓195/90mmHg，下列初步措施何者最不恰當： A.給予降血壓用藥 B.測血糖 C.安排頭部斷層掃描 D.啟動中風小組 E.馬上給予Normal Saline iv infusion 。 A 56

練習-4 接上題，頭部斷層掃描只有陳舊性腦中風(小洞型)，接下來那 些醫療檢查或治療是不適當的： A.檢查NIHSS B.安排Brain MRI C.完成靜脈血栓溶解治療篩檢 D.若接受靜脈血栓溶解治療前，血壓仍200/100mmHg時， 應積極降壓 E. 以上皆對 B 57

練習-5 一名50歲男性患者下午5點與女友通電話時仍正常，之後繼續 工作，6點在家床上被送外賣的小妹發現呼吸急促、左手腳 無力、意識不清，30分鐘後抵達急診室，7點時頭部斷層掃 瞄顯示無異狀，接下來之處置何者最不恰當： A.評估NIHSS中風量表 B.因為發作時間不明，不需栓溶治療 C.評估病患有無栓溶治療之禁忌症 D.預定加護病房病床 E.立刻聯絡中風小組醫師。 B 58

練習-6 一名急性缺血性中風患者至急診時NIHSS中風指數為16分， 經栓溶治療後住到加護病房，NIHSS中風指數進步至9分，5 小時後患者血壓突然昇至190/110 mmHg，此時NIHSS中風 指數為13分，接下來之處置何者最不恰當： A.馬上安排頭部斷層掃描 B. 因為血壓未超過220/120 mmHg，暫不給予降血壓藥物 C. 給予Trandate(labetalol) 降血壓 D.抽血檢驗CBC，PT/PTT等 E.備血如PRBC及FFP。 B 59

常見不符合iv rtpa治療的原因 發現時間≠發病時間 到院前延誤 到院後延誤 家屬因素 …… 60