nonsteroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs 非甾体抗炎药研究进展 nonsteroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs

引言 NSAIDs（非甾体类抗炎药）的发展、适应症和副作用 环氧化酶生理病理作用研究的新进展 临床试验总结 常用NSAIDs的评价

NSAIDs的药理作用 解热 镇痛 抗炎

NSAIDs的适应证 各种非感染性急慢性关节炎 非关节风湿病 癌性疼痛 牙痛 痛经 胆、肾绞痛 运动性损伤 术后疼痛 发热

NSAIDs的发展 古希腊、罗马用柳树皮叶等 1860 合成水杨酸 1899 阿司匹林 1950s 保泰松 1960s 消炎痛 1860 合成水杨酸 1899 阿司匹林 1950s 保泰松 1960s 消炎痛 1970s 布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康 1980s 舒林酸、阿西美幸 1990s 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、 特异性 COX-2 抑制剂

NSAIDs的副作用 上消化道反应 肝脏毒性 肾脏损害 血液系统损害 过敏性反应 神经系统损害 其它

NSAIDs作用机理的研究 还氧化酶理论的提出 1971年，Jon Vane 环氧化酶（Cyclooxygenase, COX）理论 还氧化酶同功酶的发现 20世纪90年代初 Xie et al., Proc Natl Acad Sci 1991 Kujubu et al., J Biol Chem 1991 O‘Banion et al., J Biol Chem 1991 COX-1 生理性酶 看家酶 COX-2 病理性酶 诱导酶 COX理论的新认识 20世纪90年代末本世纪初 不能将COX-1和COX-2的生理和病理作用绝对分离

花生四烯酸代谢 感染或理化因素 细胞膜 磷酯酶A2 皮质激素 脂氧合酶 花生四烯酸 NSAIDs 白细胞 环氧化酶 血小板 内过氧化物合酶 （PGG2 PGH2） 白三烯(LTs) 羟基二十碳四烯酸 前列环素 ( PGI2 ) 前列腺素 ( PGE1 , PGE2 ) 血栓素A2 ( TXA2 )

环氧合酶的生理病理功能 花生四烯酸 抑制 激活 内毒素 细胞因子 分裂素 COX-1 生成 COX-2 产生 糖皮质激素 NSAIDs 胃黏膜 小肠 肾脏 血小板 炎症部位 －巨噬细胞 －滑膜细胞 －内皮细胞 －软骨细胞 －肠癌细胞 生理作用 炎症反应

COX 概念 ( 1995 ) COX-2 炎性前列腺素 COX-1 花 生 四 烯 酸 促发炎症 非甾体类药物 生理保护功能 副 作 用 内毒素 , 细胞因子 , 有丝分裂原 激 活 花 生 四 烯 酸 COX-1 COX-2 抑 制 抑 制 血栓素 A2 前列环素 前列腺素 E2 (血小板) (胃肠粘膜) (肾) 炎性前列腺素 促发炎症 非甾体类药物 生理保护功能 副 作 用 抗炎镇痛作用

COX同功酶理论的临床价值 解释了NSAIDs抗炎的机制及其副作用的机制 全面评价了既往NSAIDs 根据对COX-1和COX-2抑制程度的不同（COX-1/COX-2）将NSAIDs分为： COX-1特异性抑制剂（SCOX-1I） COX非特异性抑制剂（NSCOXI） COX-2倾向性抑制剂（PCOX-2I） 特异性COX-2抑制剂（SCOX-2I） 研究新型NSAIDs药物的设想 SCOX-2I ：Celecoxib Rofecoxib 等昔布类药物的诞生

COX同功酶的新认识 COX-1参与炎症 COX－1和COX－2同时存在于 类风湿性关节炎患者的滑膜组织及 体外培养的类风湿滑膜细胞 （巨噬、纤维母、内皮及单核）

COX同功酶的新认识 COX-2具有生理作用 COX-2具有促进组织修复作用 鼠急性胃黏膜损伤有高表达的 COX－2ｍRNA 梗塞心肌的内皮和肌细胞 扩张心肌病纤维化的心肌细胞 内皮细胞中防护血管损伤 保护心肌 敲出COX－2的鼠发生心肌纤维化 特发肺纤维化患者不表达COX－2 （致纤维化）

COX－1 COX－2 病理的 内环境稳定 炎症 保护胃黏膜 疼痛 调节血小板 发热 巨噬细胞分化 异常调节的增殖 组织修复 生理的 生殖 　炎症 　疼痛 　发热 　异常调节的增殖 组织修复 生理的 　生殖 　肾功能 　其他 发育 　肾 内环境稳定 保护胃黏膜 调节血小板 巨噬细胞分化 Crofford LJ. Arth Rheum 2000, 43: 4-13

更新的COX概念 COX-1 COX-2 发炎? 前列腺素 PGE2, PGI2, TXA2 前列腺素 PGE2, PGI2, TXA2 疼痛 发热 发炎? 胃粘膜保护 肾功能 血小板功能 调节血流 T细胞发育 骨小梁形成 胃粘膜损伤愈合 肾功能的修复 最初的COX概念 修正后的COX概念

新型NSAIDs临床研究现状 特异性/倾向性COX-2抑制剂（SCOX-2I/PCOX-2I）的疗效并不优于传统NSAIDs SCOX-2I总的副作用发生率与传统NSAIDs无明显差别 SCOX-2I的严重心脑血管副作用发生率高于传统NSAIDs

RA 临床改善率(双盲) **(%) * *ACR 20% ∆ 与celebrex 100 mg 2/日，p<0.05 42*∆ 35* 2/日 500mg 萘普生 36* 38* 400mg celebrex 38*∆ 44* 200mg 30 41* 100mg 24 29 安慰剂 研究７ 研究６

RA患者(12周) 内窥镜胃肠道溃疡发生率(％) celecoxib 100mg 2/日 6.0 200mg 4.0 萘普生 500mg 26.0 安慰剂

RA治疗对比(9个月) ％ 0.4 0.5 死亡 0.1 心梗 1.4 0.6 PUB (每100个病人年 ) 4.5 2.1 胃肠道副作用 (每100个病人年 ) 5.9 6.6 其他 6.5 6.3 无效 16.1 16.4 因副作用 28.5 29.3 撤药率 (n= 4029,1g/d) (n=4047, 50mg/d) 萘普生 Rofecoxib 二组疗效相当 N Engl J Med 2000, 343:1520

OA(骨关节炎)患者 >5 mm 溃疡发生率 (％) 12周 24周 Rofecoxib 25mg/d 1.8 4.6 50mg/d 5.5 11.6 布洛芬 20.6 30.2 安慰剂 8.2 / 1200mg/d

784例OA副反应(％) 0.5 0.7 0.0 0.4 27.4 3.4 3.0 10.4 9.7 7.1 17.9 32.5 n=268 150 diclofenac ( mg / d ) 心梗 0.8 上腹不适 纳差 恶心 因副作用停药 18.4 14.4 化验异常 1.9 3.9 水肿 5.1 5.4 烧心 12.1 6.9 腹泻 7.4 6.2 最常见的胃肠道症状 8.9 副鼻窦炎 25.7 23.9 上呼吸道感染 最常见的 30.4 30.9 与药物相关的 n=257 n=259 25 12.5 Rofecoxib ( mg / d )

Celecoxib和栓塞 +( 肺栓 ) 呼吸困难 右 左 趾溃疡 足紫凉痛 表现 2-5个月 2天 7天 1天 病前疗程 400 Celecoxib减少PGI2有致栓塞倾向 RP：雷诺现象 SLE：系统性红斑狼疮 SD: 硬皮病 +( 肺栓 ) 呼吸困难 右 左 趾溃疡 足紫凉痛 表现 2-5个月 2天 7天 1天 病前疗程 400 200-400 200 剂量mg/d SLE SD RP关节炎 原疾病 4 3 2 1 例 Arth Rheum 2000,43:1891

SCOX-2I 致栓倾向 栓塞 Plt a Plt 聚集 TXA2 收缩血管 SCOX-2I 抑制Plt聚集 PGIb2 扩张血管 a 激活的 b 血管内皮细胞合成

FDA现正调查 与 SCOX－2I 相关的 心梗 脑血管事件 肺栓塞 深静脉血栓

COX-2与SCOX-2I COX－2 亦催化生理性PG形成 随着对 COX－2 正常生理功能了解越多SCOX－2I 的临床意义可能会改变 临床评价 SCOX－2I 与 NSAID 的关键是对关节炎和疼痛的疗效如何？副作用有无差异 SCOX－2I 的胃肠道安全性较高并不证明会显著减少非溃疡病相关的胃肠道症状 有栓塞危险者用 SCOX－2I 时，应给预防性阿司匹林 不宜用 NSAID 的肾病者，不应作为 SCOX－2 I 的治疗对象 Arth Rheum 2000.43:4-13

对COX抑制剂的临床评价 COX－1 特异性 预防心脑血栓，大剂量副作用多 小剂量阿司匹林 COX 非特异性 疗效好，胃肠道副作用多，短程， 适当人群 如吲哚美辛、阿司匹林、炎痛喜康等 COX－2倾向性 疗效好，副作用少，溃疡率低， 罕见心肾事件，宜首选。代表药美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利、双氯芬酸及依托度酸等 COX－2特异性 疗效一般，溃疡率低，警惕肾、心血管、呼吸事件，慎选病例。代表药塞来昔布、罗非昔布等

COX-1 临床 COX-2 保护胃肾 疗效好 缺无胃肾病变 副作用少 参炎 PCOX-2I 致炎 疗效一般 缺有胃肠肾 除比对照溃疡少 心卵巢异常 疗效一般 除比对照溃疡少 总副作用未减 SCOX-2I