第二十一章 经皮给药制剂

美国1979上市的第一个TDDS产品东莨菪碱贴剂。截至2009年有20种药物获批硝酸甘油贴剂 第二十一章 经皮给药制剂 第一节 概述 经皮给药系统或称经皮治疗系统（transdermal drug delivery systems TDDS ， transdermal therapeutic systems TTS）系指药物以一定速率透过皮肤由毛细血管吸收进入体循环的一类制剂。TDDS一般指新剂型贴剂，广义的有软膏、硬膏、巴布剂、涂剂、气雾剂等。 美国1979上市的第一个TDDS产品东莨菪碱贴剂。截至2009年有20种药物获批硝酸甘油贴剂

全纱布消炎贴 聚合物骨架透皮贴剂 薄膜类创可贴 鸡眼膏 眼罩 储库透皮贴剂

二、TDDS的特点 1. 直接作用于靶部位发挥疗效 2.避免肝脏首过作用及胃肠因素干扰（pH、食物、酶），提高疗效。 3.避免药物对胃肠道的副作用。 4.长时间维持恒定的血药浓度（避免峰谷）。 5. 减少给药次数，自主用药，改善用药依从性。 6.通过改变给药面积调节给药剂量，可随时中断用药（撕去即可）。 缺点：不适于剂量大(≯5mg)或对皮肤有刺激的药物；起效慢(几小时后)；个体差异和给药部位差异较大。

第二节 药物经皮吸收 一、皮肤的构造及药物经皮吸收途径 （一）皮肤构造 皮肤主要分为两层：表皮层、真皮层 表皮层：角质层、透明层、颗粒层、棘层和基底层，后四层统称为活性表皮。 角质层由死亡的角质化细胞和纤维化蛋白组成，结构致密，是药物吸收的主要屏障。表面偏酸。真皮由疏松结缔组织构成，含丰富毛细血管、毛细淋巴管、毛囊和汗腺。在此层药物吸收迅速。

皮肤附属器：毛囊、汗腺、皮脂腺。皮脂腺与毛囊共存，开口于表皮，并从表皮一直到达真皮层底部。汗腺处于皮下脂肪内，开口于表皮。开口只占皮肤总面积的1%以下。开口处无表皮屏障，由于面积小，不作为药物的主要吸收途径。

皮脂腺 汗腺

1.经表皮途径 (主要途径) 分为细胞途径和细胞间质途径。 制剂药物 角质层 活性表皮 真皮 毛细血管吸收 体循环 （二）药物经皮吸收途径 1.经表皮途径 (主要途径) 分为细胞途径和细胞间质途径。 制剂药物 角质层 活性表皮 真皮 毛细血管吸收 体循环 2.经附属器途径 药物通过毛囊、皮脂腺、汗腺等吸收。吸收快仅占皮肤1%，初期首先通过附属器吸收，当第一途径吸收达平衡时，此途径可忽略。但离子型或极性强大分子药物此途径为主要途径。

二、影响药物经皮吸收的因素 （一）生理因素 1.种属：家兔、大鼠、豚鼠皮肤通透性比猪皮大，猪皮接近于人皮。 2.性别：男性比女性皮肤厚，女性年龄不同角质层脂质含量不同，而男性变化不大。 3.年龄：年龄不同含水量、血流量不同，老年人通透性显著低于年轻人。

二、影响药物经皮吸收的因素 （一）生理因素 4.部位：角质层的厚度：足底和手掌>腹部>前臂>背部>前额>耳后和阴囊 角质层的厚度差异与年龄、性别有关。 有的药物渗透有部位选择性。 5.皮肤状态：皮肤破损。皮肤水化(软化、膨胀、致密度降低)。角质层受损屏障功能破坏，湿疹、溃疡或烧伤渗透显著增加。角化病减少渗透。 6.皮肤温度：升高，药物渗透增加。 7.代谢作用：皮肤内酶含量很低，血流只为肝脏7%，制剂面积很小，皮肤吸收不会产生首过。

（二）药物理化性质 1.分配系数与溶解度：分配系数主要因素之一。 最好油相及水相中均有较大溶解度。 2.分子量及形状：分子量<500，分子量大，较难透过角质层。线型分子通过细胞间隙的能力明显大于非线型分子。 3.pKa：离子型药物不易透过角质层。表皮内pH4.2~5.6，真皮内pH7.4。根据药物pKa值调节介质的pH值。 pH值>9皮肤不能耐受。 4.熔点：熔点低易透过，因晶格能小热力学活度大 5.分子结构：具氢键供体或受体，与角质层类脂形成氢键，不易吸收，手性药左旋或右旋透过性不同

（三）剂型因素 1.剂型：半固体剂型比骨架型贴剂释放快 2.基质：基质与药物亲和性大，释放慢。 3.pH值：影响药物解离程度 4.药物浓度与给药面积：药物透过量与膜两侧 浓度差和给药面积成正比。不宜超过60平方厘 米。 5.透皮吸收促进剂：提高吸收速率。

月桂氮卓酮（Azone ）：强亲脂性，浓度1%~5%。起效缓慢，常与丙二醇合用。 油酸：<10%，常与丙二醇合用。 三、 药物经皮吸收的促进方法 （一）化学方法 1.经皮透过促进剂 月桂氮卓酮（Azone ）：强亲脂性，浓度1%~5%。起效缓慢，常与丙二醇合用。 油酸：<10%，常与丙二醇合用。 肉豆蔻酸异丙酯:刺激性小，皮肤相容性好 N-甲基吡咯烷酮：较广泛促渗透作用，促进作用强 醇类：低级醇增加药物溶解度，能溶胀和提取角质层中的类脂。 丙二醇作保湿剂，乙醇作溶剂。

薄荷醇：具清凉、止痛作用，常与丙二醇合用 二甲基亚砜：刺激性大 表面活性剂：阳离子优于阴离子和非离子，但对皮肤有刺激。 三、 药物经皮吸收的促进方法 （一）化学方法 1.经皮透过促进剂 薄荷醇：具清凉、止痛作用，常与丙二醇合用 二甲基亚砜：刺激性大 表面活性剂：阳离子优于阴离子和非离子，但对皮肤有刺激。 2.离子对：离子型药物难以透过，加入带相反电荷物质形成离子对，易透过角质层类脂。当到达水性的活性表皮层内解离成带电荷的分子扩散到真皮。

（二）物理方法（自学） 1.离子导入技术 离子导入技术是利用电流将离子型药物经电 极定向导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血液循 环的一种生物物理方法。此外，在电场作用下， 皮肤水合作用增加。 2.超声波导入 3.微针 （三）药剂学方法 微米或纳米药物载体制剂改善透皮吸收。

第三节 经皮给药贴剂设计与生产工艺 一、选择药物的原则 1.剂量：日剂量<10mg 2.物理化学性质：分子量<500，分配系数1～2；熔点<200℃，药物在液体石蜡和水中的溶解度均应 >1mg/ml，饱和水溶液pH值5～9，分子中氢键受体或供体<2个为宜。 3.生物学性质：半衰期短，对皮肤无刺激，不过敏

二、经皮给药制剂的种类 经皮给药贴剂的组成： 背衬膜、含药基质、 胶粘剂、防粘层。 按其结构分为储库型和骨架型； 按基质分为贴剂(压敏胶为基质)和巴布剂(水溶性高分子材料为基质)。

1.粘胶分散型贴剂： 将药物分散在压敏胶中，涂在不渗透的背 衬层上，加防粘层而成。通过含药胶层向皮肤 表面扩散，为保证恒速，可将含药粘胶层按照 适宜浓度梯度制备成多层含不同药量及致孔剂 的压敏胶层。 背衬层 药物粘胶层 防粘层

2.周边粘胶骨架型贴剂：含药骨架周围涂 上压敏胶，贴于背衬层上，加防粘层即可。通 常使用亲水性聚合物为骨架材料，加润湿剂如 水、丙二醇、PEG等。与皮肤接触紧密。 3.微储库型贴剂：用高分子包裹材料将药物和透皮吸收促进剂包裹成储库，利于包裹材料性质控制释药。把药物分散或溶解在半固体基质中组成药物储库。由背衬膜、药物储库、控释膜、 胶粘层、保护层组成。工艺复杂，顺应性较差。

压敏胶是对压力敏感的胶黏剂，是一类无需 借助溶剂、热或其他手段，只需轻度指压，即可 实现牢固粘帖，同时又容易剥离的粘胶材料。 三、经皮给药贴剂的辅助材料 （一）压敏胶 压敏胶是对压力敏感的胶黏剂，是一类无需 借助溶剂、热或其他手段，只需轻度指压，即可 实现牢固粘帖，同时又容易剥离的粘胶材料。 作用：①使贴剂与皮肤紧密接触；②作为药 物储库或载体材料；③调节药物释放速度。 应具有良好生物相容性，无刺激，无过敏， 黏附力适宜，化学稳定性好，能容纳一定药量等。

3.硅酮压敏胶：耐热氧化性、耐低温、疏水性和内聚强度低。流动性、柔软性、黏附性较好。 三、经皮给药贴剂的辅助材料 （一）压敏胶 1.聚丙烯酸酯压敏胶：具优良压敏性和粘合性，耐老化，耐光，耐水性，不需加增稠剂、抗氧剂。对各种膜材有较好的涂布性和密着性，剥离强度和初粘性很好。长期贮存稳定。 2.聚异丁烯压敏胶：合成橡胶。稳定，耐热、耐老化、耐水性良好，烃类溶剂中溶解，以溶剂型使用。色浅而透明。对极性膜材的粘性较弱。通常添加增粘剂、增塑剂、填料、软化剂、稳定剂 3.硅酮压敏胶：耐热氧化性、耐低温、疏水性和内聚强度低。流动性、柔软性、黏附性较好。

三、经皮给药贴剂的辅助材料 （一）压敏胶 4.热熔压敏胶：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。加热100℃，呈热可塑性，生产中不需有机溶剂和干燥设备，不出现气泡，粘附性、与药物混合性好，过敏性和刺激性低于天然橡胶。 5.水凝胶型压敏胶：水凝胶型贴剂(巴布剂)用，组成复杂包括凝胶骨架成分、增粘剂、填充剂、保湿剂、成膜剂、交联剂、抑菌剂、水等。骨架成分和增粘剂常用聚丙烯酸及钠盐。

（二）系统组件材料 1.背衬材料：铝-聚酯膜、聚乙烯(或聚酯) -聚 乙烯复合膜、聚乙烯-铝-聚酯/乙烯-乙酸乙烯 复合膜、多层聚酯膜、聚酯-乙烯醋酸乙烯 (EVA)复合膜、无纺布、弹力布等。 2.控释膜：多孔聚丙烯膜、 (EVA)复合膜、聚乙烯膜、多孔聚乙烯膜。

（二）系统组件材料 3.骨架和储库材料：压敏胶、 EVA、胶肽二氧化硅、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甘油酯、月桂酸甲酯、油酸乙酯、HPMC、轻质液体石蜡、乙醇、乳糖、硅油、PEG、卡波普、甘油等。 4.防粘层：硅化聚酯薄膜、氟聚合物涂聚酯薄膜、铝箔-硅纸复合物、硅化铝箔、硅纸。

四、经皮给药贴剂的生产工艺 1. 黏胶分散型贴剂生产工艺 原料药 涂布 烘干 冲切 包装 含药胶液 压敏胶 背衬层 成品 防黏层

四、经皮给药贴剂的生产工艺 2. 储库型贴剂生产工艺 压敏胶 控释膜 原料药 定量注入 成形 包装 成品 含药混悬 混悬介质 防黏层 背衬层

五、典型处方举例 例1：储库型芬太尼贴剂 例2：黏胶分散型奥昔布宁贴剂

第四节 经皮给药贴剂的质量控制 一、体外评价方法 体外经皮吸收试验：装置、试验用皮肤处理、接收液、温度、数据处理 二、体内药物动力学评价 三、贴剂质量要求 1.外观 2.残留溶剂含量测定 3.黏附力的测定：初粘力 、持粘力、剥离强度 4.释放度测定 5.含量均匀度测定 6.微生物限度