第十三章 半固体制剂
第四节 栓 剂
一、概 述 栓剂（Suppositories）系指药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂。 局部作用：消炎药、局部麻醉药、杀菌剂等 一、概 述 栓剂（Suppositories）系指药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂。 局部作用：消炎药、局部麻醉药、杀菌剂等 全身作用：解热镇痛药、抗生素类药、副肾上腺皮质激素类药、抗恶性肿瘤治疗剂等。
肛门栓、阴道栓、尿道栓、喉道栓、 鼻用栓、耳用栓 鱼雷形 圆锥形 圆柱形 鸭嘴形 球形 卵形 棒状
栓剂的要求： ①栓剂应有适宜的硬度和韧性，无刺激性。 ②引入腔道后，在体温条件下应能融化、软化或溶解，并易与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用。
新型栓剂 中间空心部分可填充各种不同类型的固体或液体药物，药物的释放不依赖基质的性质。 中空栓剂 能适应临床治疗疾病的需要或不同性质药物的要求。 双层栓剂 微囊栓剂、 渗透泵栓剂、 缓释栓剂、 凝胶缓释栓剂等可缓慢释放药物。 其他栓剂
二、栓剂的基质及附加剂 可可豆脂 全合成脂肪酸酯 半合成脂肪酸酯 水溶性基质 基质不仅赋予药物成形，且可以影响药物局部作用和全身作用。
（一）理想基质的要求 ①在室温下应有适宜的硬度，塞入腔道时不致变形或碎裂，在体温下易软化、融化和溶解，熔点与凝点之差要小； ②对黏膜无刺激性、毒性及过敏性，其释药速率应符合治疗要求； ③本身性质稳定，贮藏中不发生理化性质的变化，也不影响药物生物利用度，油脂性基质酸价在0.2以下，皂化值应在200-245间，碘价低于7； ④具有润湿或乳化的能力，能混入较多的水； ⑤适用于热熔法及冷压法制备栓剂。
（二）油脂性基质 可可豆脂： ①为白色或淡黄色、脆性蜡状固体。 ②主要含硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸和月桂酸的甘油酯。 ③熔点为30-35℃，25℃时即开始软化，体温下能迅速熔化，10-20℃时易粉碎成粉末，是较适宜的栓剂基质。 缺点： 同质多晶性及含油酸具有不稳定性，渐渐被半合成或全合成油脂性基质取代。
（二）油脂性基质 概念： 种类： 半合成或全合成脂肪酸脂： 天然植物油水解、分馏所得C12-C18可游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而得的三酯、二酯、一酯的混合物，即称半合成脂肪酸酯。 所含的不饱和碳链较少，化学性质稳定，成形性能良好，具有保湿性和适宜的熔点。 种类： ①椰油脂 ②棕榈酸脂 ③脂肪酸甘油酯 ④硬脂酸丙二醇脂
(三)水溶性基质 甘油明胶(gelatin glycerin) 明胶、甘油、水制成，有弹性，不易折断，塞入腔道后可缓慢溶于分泌液中，延长药物疗效。 溶出速率可随水、明胶、甘油三者的比例改变而改变，常用水：明胶：甘油=10:20:70。 贮存时注意失水性和霉菌的污染，因此需要加入抑菌剂。 多用于阴道栓剂基质。 明胶是胶原的水解产物，不能用于与蛋白质能产生配伍变化的药物，如鞣酸、重金属盐等。
(三)水溶性基质 聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG) 通常将两种或以上的不同分子量的聚乙二醇加热熔融，混匀，得到要求的栓剂基质。 本品吸湿性较强，对黏膜产生刺激性，加入约20%的水，可减轻刺激。 PEG基质不宜与银盐、鞣酸、奎宁、水杨酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。
(三)水溶性基质 聚山梨酯61 非离子型表面活性剂，为淡琥珀色可塑性固体，熔距35-39℃，有润滑性，与水性溶液可形成稳定的水包油乳剂。 可与多数药物配伍，且无毒性、无刺激性，在水中能自行乳化，贮藏时不易变质。
（四）附加剂 表面活性剂 抗氧化剂 硬度调节剂 吸收促进剂 ①能增加药物的亲水性，对覆盖在直肠黏膜上的水性黏液层有胶溶、洗涤作用； ②造成有空隙的表面，增加药物的穿透性； ③有助于水相与油脂性基质的乳化。 叔丁基羟茴香醚(BHA)、叔丁基对甲酚(BHT)、没食子酸酯类等，当主药对氧化作用特别敏感时加入抗氧剂。 ①硬化剂：白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡等，若栓剂在贮藏或使用过程中发软，可加入硬化剂调节其硬度； ②增稠剂：氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯等可调节药物释放。 通过阴道或直肠吸收的药物，而且起全身治疗作用的栓剂可利用吸收促进剂，以增加药物的吸收。①非离子型表面活性剂；②脂肪醇和脂肪酸酯类；③尿素；④水杨酸钠；⑤苯甲酸钠；⑥羧甲基纤维素钠；⑦环糊精类衍生物等。
三、 栓剂的处方设计 （一）全身作用的栓剂 1. 直肠解剖生理 直肠液pH值为7-8，酶活性较低。 相比于胃黏膜，直肠黏膜对药物的刺激具有更好的耐受性。 2. 直肠吸收途径 ①经直肠上静脉而入肝脏，在肝脏代谢后转入至全身。 ②经直肠中静脉和直肠下静脉及肛管静脉而入下腔静脉，绕过肝脏而直接进入体循环。 ③经直肠淋巴系统吸收，特别是对大分子药物可能是重要的吸收途径。 3.影响直肠吸收的因素 （1）基质的种类 （2）栓剂的种类 （3）栓剂基质老化 （4）栓剂塞入的部位 （5）吸收促进剂 （6）药物的理化性质 4.直肠吸收栓剂的处方设计 根据影响栓剂吸收的因素，充分考虑到基质、促进剂、药物分散程度来进行处方设计。
影响直肠吸收的因素 （1）基质的种类 （2）栓剂的种类 （3）栓剂基质老化 （4）栓剂塞入的部位 （5）吸收促进剂 （6）药物的理化性质 表面活性剂可增加药物的亲水性，提高吸收率。 具有一定溶解度与脂溶性的非解离型药物易透过直肠黏膜吸收入血液，而酸碱性药物的吸收与解离状态有关，完全解离的药物吸收差。 酸性药物pKa值大于4，碱性药物pKa值小于8.5可被直肠黏膜迅速吸收。用缓冲剂以改变直肠部位的pH值，可增加非解离药物的浓度从而提高其生物利用度。 为避免栓剂首过效应，一般加到2cm部位比较适宜。 塞入的栓剂会自动进入深部，可设计成双层栓剂，前端由溶解性高，能迅速吸水膨胀形成凝胶塞抑制栓剂向上移动的基质组成，药物置于后端，可达到避免肝脏首过效应目的。 中空栓中有一空心部分，可供填充各种不同类型的药物，包括固体和液体。 包在中空栓剂中的水溶性药物的释放几乎不受基质和药物填充状态的影响，可起到速效的作用，并有较普通栓剂更高的生物利用度。 为加速药物的释放和吸收，全身作用栓剂一般应选择与药物溶解性相反的基质。药物与基质的性质相反，可减少药物与基质的亲和力，药物易从基质中溶出，从而加速吸收。 为提高药物在基质中的均匀性，可用适当的溶剂将药物溶解或者将药物粉碎成细粉后再与基质混合。 基质在贮存过程中可能发生变质，如油脂性基质的酸值、碘值、皂化值等发生改变，可能导致药物的吸收发生改变。 考察辅料的性质，注意贮存过程中机制的变化对栓剂理化性质及生物学性质的影响。
（二）局部作用的栓剂 1. 特点 1. 特点 2. 处方设计 药物通常不需要吸收，只在用药局部起作用。 应选择熔化或溶解、释药速率慢的栓剂。 水溶性基质制成的栓剂因腔道中液体量有限，其溶解速度受限，释放药物缓慢，较脂肪性基质更有利于发挥局部药效。 1. 特点 药物通常不需要吸收，只在用药局部起作用。 与全身用的药物基质相反，基质熔化速率及药物的释放速率均应较缓慢，也不需要促进药物的吸收。 甘油明胶基质
四、栓剂的制备 栓剂的基本制备方法： (1)冷压法(cold compression method) (2)热熔法(fusion method) 目前热熔法应用较广泛，小量生产热熔后用手工灌模的方法；大量生产则用自动模制机器操作。
1.药物与基质混合方法 油溶性药物 水溶性药物 不溶性药物 可直接加入于油脂性基质使之溶解，但加入的量较大时会使基质的熔点降低或使栓剂过软，此时可加入适量的蜂蜡、石蜡等调节熔距。 可加少量的水制成浓溶液，用适量羊毛脂吸收后再与其他基质混合均匀。 可先把药物制成细粉，再与基质混合均匀。
2.置换价（displacement value，DV） 每个栓剂的 平均含药重量 G 纯基质栓 含药栓 M-W W 纯基质 平均栓重 含药栓 平均重量
n DV y G B · - = ) ( 栓剂基质用量的确定 某药物对某基质的置换价: 用置换价可计算出该种含药栓所需基质的重量B： 药物含量为C%的含药栓，得平均重量为M，每粒平均含药量为W=MC% 某药物对某基质的置换价: 用置换价可计算出该种含药栓所需基质的重量B： y-每枚栓中药物的剂量，n-拟制备栓剂枚数 n DV y G B · - = ) (
3.栓剂的制备 (1)冷压法(cold compression method) 将药物与基质的粉末置于冷却的容器内混合均匀，然后 装入制栓模型机内压成一定形状的栓剂，即得。 (2)热熔法(fusion method) 计算量的基质置水浴或蒸气浴加热熔化，加入药物溶解或均匀分散于基质中，然后倾入冷却并涂有润滑剂模型中至稍为溢出模口为度，放冷，待完全凝固后，削去溢出部分，开启模具，推出栓剂即得。
制备栓剂的各种模具和栓剂
五、栓剂的质量评价 ①外观应光滑、无裂缝，不起霜或变色，纵切面观察应混合均匀。 ②栓剂中有效成分的含量，每个均应符合标示量。 ③其他检查项目： 融变时限、重量差异、溶出度试验。
六、新型栓剂概述 1.中空栓剂 1984年渡边善造首先报道。 2.双层栓剂 分内外两层和上下两层 3.微囊栓剂 1981年日本Chemrphar株式会社研制。 4.渗透泵栓剂 美国Alza公司研制的长效栓剂。 5.缓释栓剂 英国Inversesk研究所研制的长效栓剂。 6.凝胶缓释栓剂
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