抗生素的临床应用 北京友谊医院 张淑文

临床感染是常见病症，也是危重病人死亡的主要原因之一 其诱发的Sepsis, Septic Shock, MOF是临床一个棘手的难题

Sepsis（脓毒症）—感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS） Severe Sepsis（重度脓毒症）—有器官功能损害的Sepsis Septic Shock→MODS→MOF

全身炎症反应综合征（SIRS） 体温>38.3。C或<36 。C 心率>90次/min RR>25次/min，Paco2<32mmHg WBC>12000/mm3或<4000/mm3

Sepsis发生率— 从每年3‰的发病率起，以1.5%的比率增加。 Sepsis病死率— 地球上每天约1400人死于该症

医院内感染发生率 普通病房：6-17% ICU：25-40%

巴塞罗纳宣言→向Sepsis宣战 —2002.10.2. 西班牙 ——呼吁全球各层人士支持，力图在5年内将Sepsis的死亡率减少25%

Sepsis的治疗 1.抗生素控制感染 避免Severe Sepsis的发生 经验性→目标性 2.目标指导下的血流动力学监测 3.控制血糖 4.适当的营养 5.支持治疗：呼吸机，肾替代，免疫调理

抗生素药物分类（按功能） 繁殖期杀菌剂 静止期杀菌剂 快速抑菌剂 慢速抑菌剂 青霉素类，头孢 氨基糖 四环素类， 如磺胺药 繁殖期杀菌剂 静止期杀菌剂 快速抑菌剂 慢速抑菌剂 青霉素类，头孢 氨基糖 四环素类， 如磺胺药 菌素类，-内酰 甙类， 氯霉素， 类，环丝 胺酶抑制剂，单 多粘菌 大环内酯 氨酸等 环类，头霉素类 素类 类，林可 衍生物，青酶烯 霉素类等 类，头孢烯类， 磷霉素，多肽类

长半衰期的抗菌药 短半衰期的抗菌药 大多数青霉素：1h 泰能：1h左右 个别三代头孢 四代头孢 1-2h 宜一日量分多次给 1-2次/天给药即可 短半衰期的抗菌药 大多数青霉素：1h 泰能：1h左右 个别三代头孢 四代头孢 1-2h 宜一日量分多次给

阿莫西林，头孢拉丁，氯霉素，克林霉素，青霉素V 易通过血脑屏障的药： 磺胺类，青霉素，头孢呋辛，氨曲南，林可霉素，磷 易穿透细胞膜的药： 口服制剂吸收率>80%的药： 阿莫西林，头孢拉丁，氯霉素，克林霉素，青霉素V 氟喹诺酮，甲硝唑，复方四 素，复方新诺明 易通过血脑屏障的药： 磺胺类，青霉素，头孢呋辛，氨曲南，林可霉素，磷 霉素，万古霉素，甲硝唑，氟喹诺酮类 易穿透细胞膜的药： 氟喹诺酮，异烟肼，吡嗪酰胺

骨组织浓度高的药—氯霉素，林可霉素，头孢 肝胆汁中浓度高的药—菌必治，哌拉西林，头 尿液浓度高的药—哌拉西林，头孢呋辛，头孢 胃肠浓度高的药—萘啶青霉素，氨基糖甙类 骨组织浓度高的药—氯霉素，林可霉素，头孢 孟多 肝胆汁中浓度高的药—菌必治，哌拉西林，头 孢派酮，盖保世灵 尿液浓度高的药—哌拉西林，头孢呋辛，头孢 西丁，头孢美唑，菌必治， 头孢噻肟，氟喹诺酮类，氨基甙类 万古霉素，氟康唑等

抗生素后效应Post-antibiotic effect， PAE 指体内药浓度虽已<MIC,仍在一定时间内发挥持续抑菌作用 氨基甙类：体内4-8h对金葡，肺炎克雷伯 铜绿假单胞仍有作用 大环内酯类：体内3-3.5h，对流感杆菌， 肺炎链球菌，化脓链球菌仍有作用

抗生素药物作用部位及机制 细胞壁 核糖体 核酸 细胞膜 叶酸合成 作用部位 机制 抗菌药物 主要靶位 阻断细胞壁合成 青霉素类 头孢菌素类 转肽酶 核糖体 阻止核糖体 蛋白合成 糖肽类 磷霉素类 环丝氨酸 杆菌肽 氯霉素类 大环内脂类 林可霉素类 四环素类 氨基糖甙类 乙酰-D-丙氨酰-丙氨酸多聚酶 丙酮酸UDP-NAG转移酶 丙氨酸消旋酶/合成酶 异丙基磷酸酶 肽链转移酶 转位酶 伸长因子G 核糖体亚基A位 核酸 阻断DNA,RNA合成 喹诺酮类 利福霉素类 呋喃类 初始合成阶段和转运过程 DNA旋转酶 RNA聚合酶 DNA支架结构 细胞膜 叶酸合成 影响细胞浆膜通透性 影响叶酸代谢 多粘菌素 磺胺类 甲氧苄胺嘧啶 磷脂 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶

细菌耐药的现状 40年代 纯化获得青霉素 几十年来抗生素的 进一步开发 60年代研制成 第一代头孢菌素 -内酰胺类抗生素 广泛应用于临床 细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大 对抗耐药的新药 不断研制开发 发现越来越多的针对 各种抗生素的耐药菌 接下来我们进行第二部分的讨论：特治星在抗耐药中的作用 首先我们回顾一下细菌耐药的现状— 这张图上半部分列出了抗生素的发展史，40年代纯化获得青霉素，60年代研制成第一代头孢菌素；随着医学水平的不断提高，近几十年来进一步开发研制出各种新型抗生素，其中-内酰胺类抗生素的研制更是突飞猛进，各种-内酰胺类抗生素（如青霉素类、头孢菌素类）被广泛地应用于临床。 那么细菌的耐药史是如何发展的？这张图的下半部分对此做了简单地描述。从60年代发现第一例耐药酶—-内酰胺酶起，迄今为止已发现越来越多的针对各种抗生素的耐药菌。 图中黄色的箭头提示，抗生素的开发研制与细菌耐药的产生是两个相互作用、相互影响的过程。一种新的抗生素进入市场后不久，就会经细菌优胜劣汰过程筛选出对此种抗生素耐药的细菌，然后此种耐药菌由于缺乏有效的控制药物可进一步引起临床的流行，导致耐药菌队伍的不断壮大；而另一方面，为了控制日益严重的耐药现象，临床不得不继续研制开发对抗耐药的新药，这种新药在刚上市时，能有效地抑制已有的耐药菌，然而过不了多久，又会因新的耐药菌的发生而使这种新药失去临床应用价值。由此可见，广泛的耐药现象使我们临床的治疗工作陷入一个很被动的局面。 60年代分离出 第一例-内酰胺酶 Chenwenbing.Chinese Journal of Internal Medicine Vol 37; 1998,9

抗生素分类及耐药机制 作用机理 耐药机制 ß-内酰胺类 干扰细胞壁合成 产ß-内酰胺酶；LBP改变；过期 氨基糖甙类 作用于菌体内核糖体，抑制蛋白合成，并破坏细胞膜完整性 细菌产生磷酸转移酶，乙酰转移酶，使之磷酸化，乙酰化或腺苷化而失效 大环内酯类 作用与细菌核糖体，抑制蛋白合成 靶位变异，降低药对核糖体的结合力；膜通透性障碍，泵出，水解大环内酯环 糖肽类 药与粘肽合成中的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，生成复合物，阻断C壁粘肽合成 使前式中的D-丙氨酸变异成D-乳酸或D-丝氨酸， 喹诺酮类 抑制细菌DNA促旋酶与DNA拓扑异构酶Ⅱ，Ⅳ 是促旋酶A亚基中的Ser-84或Glu-88改变；外膜通透性降低；外排泵出；过期

什麽是ESBLs？ ESBLs 是“ Extended Spectrum Beta- Lactamases ” 的缩写（超广谱B-内酰胺酶） 革兰阴性需氧菌产生 多为质粒介导 灭活青霉素类，头孢菌素类,单环 B-内酰胺类 一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制 通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类 在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶 在近10多年来，由于三代头孢菌素的广泛使用，出现越来越多的ESBLs，他们对抗革兰阴性菌的青霉素 类，窄谱头孢菌素，三代头孢菌素和单环类抗生素有很高的水解活性。

ESBL基因型已经发现了150多种 TEM 65 SHV 38 OXA 15 CTX-M 23 其他型 10

北京：CTX-M-3，11 上海：CTX-M-3 广州：CTX-M-3，11 杭州：CTX-M-3， 9，13，14，15，22 中国ESBL的主要基因型 北京：CTX-M-3，11 上海：CTX-M-3 广州：CTX-M-3，11 杭州：CTX-M-3， 9，13，14，15，22 全国四大城市均发现了CTX-M型，这种基因型的出现，提示我们：过去做了些什么？ 可能过度的使用了头孢噻肟和头孢曲松，选择压力下出现了大量的CTX-M型ESBL酶。 现在应该做些什么？限制或停止使用对CTX-M型ESBL高选择的抗生素，恢复细菌的 敏感性非常重要！

易感ESBL阳性菌的危险因素 ICU 儿科 血液科 使用广谱抗生素，尤其是三代头孢菌素 侵入性操作 长期或预防性使用抗生素史 长期住院 (27) The third part of story and newest problem is the emerge of Staphylococcus aureus with reduce susceptibility to vancomycin which we know in Japan in 1996 and in USA in 1997. There are only 3 cases that ccurred in the world. But it is such a potentially, devastating ly big problem that I though we should talk about. The first case occured in Japan in 1996 was reported in 1997 and was in a small baby who was received vancomycin after open heart surgery for ? for a surgical wound infection. After valuated vancomycin to cure the patient, the physician in Japan did MIC determination and found this S. aureus has MIC 8 ug/ml. This strain not tested by disks testing. The only way to test the strains is to doi MICs for 24 hours in incubation period. When investigation in Japan. When look at the serious university hospitals they found in 6 in 10 hospitals up to 22% MRSA showed this 8 ug/ml vancomycin MIC. So this probably a much more common problem than we had particitated? This may explain clinical observation that the vancomycin is often not a very good drug for treating clinical infections with MRSA. 8

ESBL(＋)菌株的治疗建议 加酶抑制剂的复合药：头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/三唑巴坦、安奇 头霉素类：头孢美唑，头孢米诺 严重感染碳青霉烯类：美罗培南，亚胺培南 头孢吡肟和头孢他啶体外显示敏感，国外证明头孢吡肟临床疗效和细菌清除率 >80%。 喹诺酮类：环丙沙星，左氧氟沙星 联合氨基糖苷类：阿米卡星

什么是AmpC酶？ AmpC酶水解以下抗生素： 青霉素类 头霉素类 1,2,3代头孢菌素类 单环类 加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦） AmpC酶可分为诱导型、结构型和质粒型。

如何推测大肠杆菌和肺炎克雷伯菌 产生质粒 AmpC 酶 ？ 头孢西丁或头孢美唑 R 三代头孢菌素 R/I/S 加酶抑制剂类 R/I/S

绿脓杆菌 药物渗透屏障耐药 外膜蛋白高频突变，抗生素屏障 多药泵出系统，至少有 17 种多药泵 绿脓杆菌 药物渗透屏障耐药 天然对抗生素的通透性降低，比大肠杆菌的抑菌浓度高数十或数百倍： 大肠杆菌 绿脓杆菌 庆大 < 1 4 - 8 吡肟 0.12 1 – 8 环丙 0.01 0.25 - 2 外膜蛋白高频突变，抗生素屏障 多药泵出系统，至少有 17 种多药泵 MexAB-OprM， MexXY-OprM MexCD-OprM，MexEF-OprN

绿脓杆菌耐B-内酰胺的机制 头孢菌素酶：ACE 1-4 ,AmpC 产生多种B-内酰胺酶 产广谱酶: 产ESBLs： OXA-11、-14、-15、-16、-17、-18、-19、- 28、-31、PER-1、VEB-1、TEM-24、TEM-42、SHV- 2a、SHV-5 头孢菌素酶：ACE 1-4 ,AmpC 碳青霉烯酶：IMP-1、VIM-1、-2、-3等

铜绿假单胞菌经验治疗建议 败血症 肺炎 腹腔感染 尿道感染 头孢吡肟 或 头孢哌酮-舒巴坦 或 哌拉西林－他唑巴坦 或 头孢他啶，头孢哌酮 败血症 肺炎 腹腔感染 尿道感染 头孢吡肟 或 头孢哌酮-舒巴坦 或 哌拉西林－他唑巴坦 或 头孢他啶，头孢哌酮 或哌拉西林或 亚胺培南 ，美罗培南 或 氨曲南 环丙沙星，左氧氟沙星

ESBL与AmpC 的差别 ESBL 高产AmpC 质粒AmpC SSBL 酶＋膜蛋白 碳青霉烯类 S S S S R 头孢吡肟 S/I/R S S S/I/R R 酶抑制复合药 s R r R R 三代头孢菌素 R/I/s R R/I/s R R 头霉菌素 S R R R R 主要 细菌： 肺克 阴沟 肺克 大肠 嗜麦芽 大肠 枸橼酸 大肠 肺克 鲍曼 沙雷 沙门菌 绿脓 绿脓

对肠杆菌属 沙雷菌属 枸橼酸菌属治疗建议 产诱导型AmpC酶：头孢吡肟, 头孢哌酮-舒巴坦 ,哌拉-他唑巴坦, 头孢他啶, 碳青酶烯类.氟喹诺酮类 产结构型AmpC酶：头孢吡肟，碳青酶烯类，氟喹诺酮类 产ESBL：碳青霉烯类，哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦, 头孢吡肟（CTX-M），氟喹诺酮 产SSBL：碳青酶烯类，头孢吡肟，氟喹诺酮类 或联合阿米卡星

头孢菌素类抗生素 Cephlosporins 是一类广谱半合成抗生素，属繁殖期杀菌剂 优点------抗菌作用强，耐青霉素酶，疗效高 毒性低，过敏反应较青霉素少。

头孢菌素类 第一代 第二代 第三代 第四代 头孢噻吩（先锋 头孢羟唑（头 头孢噻肟，头孢 头孢吡肟（马 第一代 第二代 第三代 第四代 头孢噻吩（先锋 头孢羟唑（头 头孢噻肟，头孢 头孢吡肟（马 I号），头孢氨 孢孟多），头 氨噻肟（凯福隆） 斯平），头孢 苄（先锋Ⅳ） 孢呋肟（头孢 头孢哌酮，头孢 克定 头孢唑啉（先锋 呋辛），头孢 氧哌唑，先锋必， Ⅴ）头孢拉啶 替安（头孢噻 头孢唑肟，头孢他 （先锋Ⅵ） 乙胺唑）头孢 啶，头孢曲松（菌 头孢氯氨卡 必治） （头孢克罗）

β-内酰胺酶抑制剂 1 克拉维酸（claiulanicacid，棒酸） 2 舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜） 阿莫西林-克拉维酸（Augmentin，安美汀） 替卡西林-克拉维酸（Timentin，特美汀） 2 舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜） 氨苄西林-舒巴坦(Unasyn,优立新) 头孢哌酮-舒巴坦(Sulperaxon,舒普深) 舒他西林(Sultamicillin) 3 他唑巴坦（Tazobactam，TAZ） 他唑巴坦-哌拉西林(特治星)

其他β-内酰胺类抗生素 (一) 头霉素类 Cephamycins 由链霉素获得的,有A,B,C三型,以C型抗菌作用最强 头孢西丁 Cefoxitin:为半合成头霉素C,抗菌谱广 G+,G-菌,厌氧菌,需氧菌,对质粒或染色体介 导的β-内酰胺酶高度稳定. 头孢美唑 Cefmetasole 头孢替坦 Cefotetam 头孢拉宗 Cerfbuperasone

(二) 碳青霉烯类及青霉烯类 1 碳青霉烯类： 是一种新型β内酰胺类抗生素 抗菌谱广，对G+菌，G-菌，需氧菌，厌氧菌 对β内酰胺酶稳定

硫霉素 Thienamycin 亚胺培南 Imipenem 美罗培南 Meropenem：对人类肾去氢肽 酶-I稳 定，不需酶抑制剂。 帕尼培南 Panipenem

2 青霉烯类 抗菌谱广，抗菌活性强。但化学性质欠稳定。有恶臭，难以推向临床使用。

（三）单环β-内酰胺类 氨曲南Aztneonam：对G-菌作用强，对β-内酰酶稳定 卡芦莫南Carumonam：抗菌谱同氨曲南

（四）氧头孢烯类 拉氧头孢Kafamoxef：抗菌谱广，对G-菌活性强 氟氧头孢Flomoxef：对需氧菌，厌氧菌均有作用

碳青霉烯类比较 泰能Imipenem 美平Meropenem 抗菌性强 但对绿脓、 MRSE差 有CNS副作用 可以通过D2通道 绿脓、MRSA感染时可用 少有CNS副作用

各代头孢菌素适应症定位 抗G+菌 抗G－菌 一代 ++++ 二代 ++ 三代 + 四代 ++ + ++ +++ ++++

多肽类抗生素 包括： 特点：抗菌谱窄，抗菌作用强，疗效确切 但毒性突出，尤肾毒性 万古霉素 Vancomycin 属杀菌剂。 其作用于细菌细胞壁，抑制蛋白合成，亦有 抑制DNA合成的作用。 去甲万古霉素 Norvancomyein 多粘菌素 Polymyxins 杆菌肽 Bacitracin 特点：抗菌谱窄，抗菌作用强，疗效确切 但毒性突出，尤肾毒性

喹诺酮类抗生素 是一类全合成的抗菌药 通过干扰拓扑异构酶Ⅱ，Ⅳ及DNA旋转酶，阻碍DNA 的合成 O O F OH OCH 3 N N N

氟喹诺酮类： 环丙沙星 Ciprofloxacin 氧氟沙星 Ofloxacin 左氧氟沙星 Levofloxacin 司帕沙星 四代：莫西沙星（拜复乐） 加替沙星：人工合成的四代，可用于万古 无效的MRSA。

氨基糖甙类抗生素 机制： 作用于细菌体内核糖体，抑制细菌蛋白合成，破坏细胞膜完整性。 抗菌作用： 主要针对G－杆菌。 链霉素 结核 庆大霉素 链霉素 结核 庆大霉素 卡那霉素 大肠杆菌，克雷伯，肠杆菌，变形杆菌， 妥布霉素 志贺，枸橼酸杆菌 丁胺卡那 索替米星

大环内酯类抗生素 作用： 抑菌，杀菌作用 潜在的免疫调理机能（14元环），通过下调致炎细胞因子，促炎症细胞凋亡，抑制炎症反应。

14元环— 红霉素，克拉霉素，罗红霉，地红 霉素 15元环— 阿齐霉素 16元环— 麦迪霉素，螺旋霉素，交沙霉素， 柱晶白霉素，米欧卡霉素

抗菌作用——主要用于需氧G+菌，支原体，衣原体，军团菌，流感杆菌，卡地莫拉菌，淋球菌（新大环内酯药） 16元环一般对耐红霉素的葡萄球菌 仍有效。

大环内酯类抗生素的新用途 肺部和呼吸道炎症。直接抗菌;对哮喘，泛细支气管炎治疗作用 抗肿瘤作用。凋亡与免疫，肿瘤与免疫间相互作用 逆转肿瘤细胞多药耐药。红霉素逆转急非淋白血病对高三尖杉酯碱，阿糖胞苷等体内耐药;预防化疗期间感染发生

近年来出现多重耐药球菌 耐甲氧西林金葡菌（MRSA） 耐甲氧西林肠球菌（MRSE） 耐万古肠球菌（VRE） 耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）

治疗G+菌感染可选用的药物 1）主要抗G+阳性菌的抗菌药 青霉素，大环内酯，克林霉素 ， 青霉素类：青霉素G，青霉素V 氨基糖甙：庆大霉素，阿米卡星，阿贝卡星 耐青霉素酶的青霉素：苯唑西林，邻氯西林， ß内酰胺酶抑制剂合剂：阿莫西林/克拉维酸， 氟喹喏酮：环丙沙星，氧氟沙星， 氨苄西林/舒巴坦， 莫西沙星，加替沙星 大环内酯类：一代：红霉素，柱晶白霉素， 磺胺类：磺胺甲恶唑/甲氧苄啶（SMZ/TMP） 二代：罗红霉素，克拉霉素，阿齐 霉素， 林可霉素类：林可霉素，克林霉素 3）抗G+阳性厌氧菌的药物 糖肽类：万古霉素，去甲基万古霉素，替考拉宁 青霉素，大环内酯，克林霉素 ， 2）广谱具有良好抗G+阳性菌作用抗菌药 甲硝唑，替硝唑 广谱青霉素：氨苄西林，阿莫西林 难辨梭菌：甲硝唑（口服），万古霉素（口 头孢菌素：第一，二，四代头孢菌素 服），杆菌肽（口服） 碳青霉烯类：亚胺培南，培尼培南，美落培南 4）抗放线菌药物 青霉素，大环内酯，克林霉素 ，

新靶位筛选 新作用靶位 细菌组氨酸激酶 细菌莽草酸激酶 细菌泛酸激酶 磷酰烯醇丙酮酸:糖磷酸转移 酶(酶-1) 磷酸泛酰巯基乙酰腺苷酰转移 酶(PPAT) 分支酸合成酶 苯丙氨酸-t-RNA合成酶(phe-Rs) 氨基酰-t-RNA合成酶 SAH/MTA核苷酶 二氢新喋呤醛缩酶 ----Abstsacts 42nd(CAAC San Diago) sept.27-30.2002

脂肽(daptomycin):已进入三期临床 寡糖(ziracin) 噻唑基肽(GE-zzfo)

对耐万古霉素的金葡菌(VRSA)新对策 开发了新药---- 达托霉素(在研究中):穿刺C膜释放其内物质 而杀死细菌 奎奴普汀/达福普汀:可杀死99%的细菌

G-菌耐药现状及抗生素选用

1.大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 是产ESRLs的主要菌株，产酶率在逐渐增加 对青霉素类，头孢，单环抗生素治疗效果均差 泰能敏感率在96-99% 头孢他啶居二位 特治星比单哌拉西林要好

2.阴沟肠杆菌 高产头孢菌素酶，亦可产生质粒介导的ESBLs酶 泰能对其最敏感 头孢吡肟（马斯平）居二，头孢他啶 特治星敏感率51% 舒普深为62%

3.非发酵G-杆菌 包括：绿脓假单胞 不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 近年这些菌感染在上升，耐药率也在上升

绿脓假单胞菌 敏感药物 敏感率 泰能 头孢他啶 阿卡米星 特治星 舒普深 头孢吡肟 75% 79% 83% 81% 73% 71%

不动杆菌 耐药率居高不下，敏感率>70%的只有 泰能（85%），舒普深（69%）

嗜麦芽窄食单胞菌 具有多种耐药机制，产生L1金属β-内酰胺酶 , 对泰能天然耐药 敏感性高的药物—替卡西林（10%），舒普深（87%）头孢他啶（85.7%），环丙沙星（35.7%），阿米卡星（21.4%）

当前面对耐药的对策 1 严格掌握适应症。病毒感染不用 预防用药不常规用 2 抗生素的联合应用 3 轮换用药 4 掌握本病区细菌耐药情况

（一）抗菌药物的联合应用 1 病原菌未明的重症感染 2 混合感染 ：如 腹膜炎 3 单一抗菌药不能控制的重症感染：如 败 血症 4 为减少毒性

联合用药时需协同用药 一般二联即可

（二）抗生素的循环使用 经验治疗严重的全身感染 碳青霉烯类 +/-氨基糖甙类 2个月 2个月 三代或四代头孢菌素 2个月 三代或四代头孢菌素 2个月 碳青霉烯类 2个月 +/-氨基糖甙类 2个月 Β内酰胺/酶抑制剂复合药 2个月

Right Antibiotic 正确的抗菌药物 Right time 恰当的时机 Right patient 合适的患者 Right Antibiotic 正确的抗菌药物

谢谢！