老年患者的抗菌治疗 广州军区广州总医院 黄文杰

主要内容 抗菌药物的分类及特点 抗菌治疗的基本原则 老年患者抗菌治疗特点

抗菌药物分类 β内酰胺类 林可酰胺类抗生素 SMZco 糖肽类 氟喹诺酮类 链阳菌素类 氨基糖苷类 脂肽类 大环内酯类 恶唑烷酮类 酮类酯类 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 单环类 SMZco 糖肽类 氟喹诺酮类 链阳菌素类 氨基糖苷类 脂肽类 大环内酯类 恶唑烷酮类 酮类酯类 甘胺酰环素 四环素类

作 用 机 理 抑制细菌核酸形成 氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶） 利福霉素类（抑制mRNA） 氟胞嘧啶（抑制RNA） 丝裂霉素（抑制DNA） 作用核糖体30S亚基 抑制蛋白质合成 氨基糖苷类 四环素类 作用核糖体50s亚基 抑制蛋白质合成 大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类 干扰细菌细胞壁合成 -内酰胺类 磷霉素 万古霉素 杆菌肽 环丝氨酸 损伤细菌细胞膜 两性霉素B、制霉菌素 唑类抗真菌药 多粘菌素B和E 烯丙胺类 其它 磺胺类和对氨基水杨酸 （抑制细菌叶酸代谢） 异烟肼类 （抑制结核环脂酸合成）

抗生素按溶解性及PK/PD分类

一、严格掌握适应证 1、判断是否为感染？ 2、是哪个部位的感染？ 3、感染的严重程度？ 4、有无特殊病原体感染的高危因素？ 5、如为院内感染确定发病的时间？

什么是经验性治疗（empiric therapy） ◆经验性治疗的经验决不是个人的狭溢经验或习惯用药 ◆经验性治疗是指在尚未或不能获得病原学诊断情况下，参考下列信息和知识而实施抗菌治疗 ● 某类（种）感染的病原谱及其流行病学分布规律和相关危险因素 ● 临床病情和病理生理：严重程度、免疫状态、用药限制因素（肝、肾功能）••• ● 抗生素知识 ● 当地耐药情况 ● 指南和循征医学证据

经验性治疗的必要性和合理性 临床微生物诊断技术发展滞后和局限性 某些部位的感染非创伤性手段难以获得无污染诊断标本 临床感染本身的复杂性和某些不确定性 为改善预后，任何感染特别中、重症感染都必须及早抗菌治疗 广谱、强效抗菌药物的发展使经验性治疗的疗效在相当大程度上得以实现或保证

经验性治疗的不足和弊病 临床判断与决策难度高，受医生个人因素影响很大 感染诊断每每不能确立，而病原体及其耐药评估更为困难，容易 形成“广谱覆盖换取疗效”的错误思维，导致抗生素过度使用，驱动耐药，增加医疗负担 给不规范行为留下空隙

CAP：Effect of Early Administration of Antibiotics on Outcomes 变量 总计 4 h内给抗生素 4h 后给抗生素 校正的OR p Value 30-天死亡率 12.0 11.6 12.7 0.85 .005 住院死亡率 7.0 6.8 7.4 .03 住院时间>5天 的百分率 43.3 42.1 45.1 0.90 .003 30天再入院率 13.4 13.1 13.9 0.95 .34 Houck PM et al. Arch Intern Med 2004; 164:637-44

抗菌药物治疗不当对病死率的影响 治疗得当 治疗不当 病死率％ 呼吸机相关性肺炎 Luna C, et al. Chest 1997; 111: 676-685 Álvarez-Lerma F, et al. Intensive Care Med 1996; 22: 387-394 Rello J, et al AmJ Resp Crit Care Med 1997; 156; 196-200 Kollef MH, et al. Ann Inter Med 1995; 122: 743-748 Clec’h C, et al. Intensive Xare Med 2004; 30: 1327-1333 Garnacho-Montero J, et al. Intensive Care Med 2005; 31: 649--55

早期有效的抗生素治疗: 6h黄金时间 time 脓毒症低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者： 存活率 79.9% Mortality risk 12 Crit Care Med 2006; 34:1589–1596

二、尽早确定致病原 1、无菌部位的标本培养阳性对诊断有帮助。来源于污染 部位的标本培养结果有参考价值 2、为流行病学研究提供材料 3、有利于监测细菌耐药情况 4、对初始治疗效果不佳病人调整方案有指导作用

目标性治疗 病原学诊断是目标性治疗的基础 应在抗生素使用前2小时采集标本 尽可能从无污染部位取标本 痰标本要符合质控要求 药敏试验应按规范操作 结合临应床对培养结果及药敏数据进行分析和判断意义

经验性治疗/目标性治疗时抗菌药物的选择 目标性治疗 经验性治疗 经验性治疗：根据患者临床表现及其他证据，参考既往经验及本区域细菌耐药监测数据，推断可能的致病菌，选用合适的抗菌药物进行抗感染治疗 目标性治疗：获取病原学证据后，根据药敏选择抗菌药物进行抗感染治疗 根据流行病学特点 根据临床表现及其他辅助检查等结果作出判断 收集标本送检 培养或药敏结果 患者入院后 经验性治疗 目标性治疗 根据培养或药敏结果判断，考虑继续现有方案或换用抗菌药物 选择抗菌药物

三、将抗菌药最突出的特点用于临床 *抗菌特点 MRSA、MRSE、肠球菌 万古霉素、替考拉宁 产ESBLS 碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂 产氨基苷钝化酶G-杆菌 奈替米星、阿米卡星、异帕米星 嗜麦芽窄食单胞菌 特美汀、舒普深、氟喹诺酮

四、按患者的生理、病理、免疫等状态合理用药 老人 肝功能不全 儿童 肾功能不全 孕妇、授乳妇 免疫缺陷者

免疫缺陷者感染的常见病原 疾病 免疫缺陷 病原 再障，急性白血病 中性粒细胞减低 G-：肠杆菌、绿脓、肺克 疾病 免疫缺陷 病原 再障，急性白血病 中性粒细胞减低 G-：肠杆菌、绿脓、肺克 自身免疫病、肿瘤 G+：金葡、肠球菌 化疗、胶原病 真菌 器官移植、淋巴瘤 细胞免疫缺陷 李斯德菌 肿瘤化疗 胞内病原（军团菌、弓 形体、结核杆菌与其他 分枝杆菌、麻风杆菌等） 真菌、病毒（水痘疱疹 病毒、巨细胞病毒等） 体液免疫缺陷 细菌：肺链、流感嗜血、 支原体、卡他莫拉 真菌：肺孢子菌

病理生理或医源性条件影响药物的分布与排泄

重症病人抗菌药物的药代学特点

五、科学的给药方案与疗程 选对抗菌药物, 不等于取得安全、有效的治疗效果。给药方法也是提高疗效之一, 剂量相同, 改变给药方法, 可迅速改变疗效 了解抗菌药物制剂的生物利用度、药代动力学特征和与临床治疗有关的药代动力学参数十分重要 根据临床反应和疾病治疗指南科学制定疗程

抗生素的药动学/药效学参数 Peak:MIC－ 氨基糖甙 Cmax/MIC 8~12，临床有效率90% 临界值：Cmax/MIC 10~12 物 浓 度 Cmax AUC:MIC(AUIC)－ 氟喹诺酮、糖肽类 AUIC <125，细菌清除率<30% AUIC>125，细菌清除率80% 临界值AUIC >125(糖肽类>400) T>MIC － ß内酰胺类、大环内酯类(除外阿奇)、糖肽类、利奈唑胺 抑菌效应 杀菌效应 青霉素类 30% 50% 头孢菌素 35－40% 60－70% 碳青霉烯类 20-30% 40-50% AUC MIC T 时间（小时） Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998. Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.

Concentration-dependent killing Time kill curves for Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 with exposure to tobramycin, ciprofloxacin, and ticarcillin at concentrations from one fourth to 64 times the minimum inhibitory concentration. (From Craig WA, Ebert SC. Killing and regrowth of bacteria in vitro: A review. Scand J Infect Dis. 1991;74:63–70.)

美罗培南的连续静脉点滴 回顾性队列研究：美罗培南作为初始经验性治疗革兰阴性杆菌VAP患者 两组分别为 连续输注组 常规输注组 美罗培南 1克 每6小时一次连续输注 美罗培南 1克 30分钟输注 每6小时一次 连续输注组 常规输注组 临床治愈率 90.5% 59.6% p<0.001 Lorente et al Annals of Pharmacotherapy 2006

PK/PD指导抗生素临床应用 总住院 天数* 失败 病死率 PK/PD 调整 11 (7-16) 4.9 % P<0.1 未调整° 16 (9-23 ) 147/457 (31.9 %) 10.1% °无血清浓度 * 从诊断感染起 Scaglione F. IJAA-2002 25

Days from initiation of therapy Probability of Developing Resistance Probability of remaining susceptible (%) AUC0–24h:MIC 100 100 80 60 40 Data from 107 acutely ill patients with nosocomial RTIs treated with 5 different antibiotic regimens (ciprofloxacin, cefmenoxime, ceftazidime, ciprofloxacin plus piperacillin, ceftazidime plus tobramycin) AUC0–24h:MIC <100 20 5 10 15 20 Days from initiation of therapy 26 Thomas et al. Antimicrob Agents Chemother1998;42:521–527

MDR和产KPC酶耐碳青霉烯酶GNB Jonh Hopkins 2012-2013抗生素指南 ★ MEP 2.0 q8h 滴注3h ★ CFP 2.0 负荷量 30min, 此后6.0持续滴注 ★ CZD 2.0 负荷量 30min, 此后6.0持续滴注 ★ Pip/Tzb 3.375 q4h 滴注4h; 或4.5 q6h,滴注4h ★ Colistin 5mg/kg 首剂，此后2.5mg/kg q12h ★ Amp/Sulb 3.0 滴注 q4h （MDR-A.b) ★ Tigecyclin 100mg首剂，此后50mg q12h 27 www.insidehopkinsmedicine.org/amp

抗菌药物联合应用指征 病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染 需长程治疗，但病原菌易对某些单一抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病 由于药物的协同抗菌作用，联合用药时应减少毒性大的抗菌药物剂量，从而减少其毒性反应

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六、预防用药必须有明确指征 平衡利弊，有公认的指征 针对最可能感染的病原菌选药 疗程限定

预防性应用抗生素的适应证 无法避免术中污染的胃肠道、呼吸道、女性生殖道大、中手术 患者具有较多感染高危因素，如高龄、营养不良、糖尿病、免疫功能低下（如器官移植）等 感染后果严重的清洁大手术，如开颅手术、心脏及大血管手术、门静脉高压症手术等 使用人材料的手术，如人工关节置换术、人工心脏辨膜置换和人工血管移植术等 术前已发生污染的手术（如开放伤）

合理选用预防药物 应选择相对广谱、杀菌活性强、安全及价廉的药物 头孢菌素被公认为最理想的预防用药，但第四代头孢菌一般不用于预防 由于氨基糖苷类药物的耳、肾毒性较强，喹诺酮类药物在我国的耐药率高，两者均非理想的预防用药 对青霉素及头孢菌素过敏者，可用克林霉素单药或与氨曲南联用替代 在术后频发MRSA感染的病区或医院，可选择性给予万古霉素 对于污染明显的下消化道手术，预防用药应覆盖常见厌氧菌，通常联合甲硝唑或克林霉素

围手术期预防性抗生素应用 通常于术前1小时内给药 择期结、直肠手术术前1天开始口服抗生素，每2小时1次，共3-4次 β内酰胺类抗生素血清半衰期通常<2小时，若手术持续>3小时，需在术中追加给药 抗生素应在30分钟经静脉滴注，以确保迅速在组织中形成有效浓度 有感染高危因素（如糖尿病、高龄）者，可用药至术后48小时。术前已发生细菌污染者（开放伤），可用药至72小时

常见抗感染药物主要不良反应 抗菌药 常见 少见 备注 青霉素类 头孢菌素 亚胺培南 氨基糖苷类 阿奇霉素 氟喹诺酮类 过敏反应;皮疹(氨苄西林.阿莫西林尤为常见):腹泻(氨苄西林尤为常见) 胃肠道反应(口服制剂):药物热:Coomb’s 试验阳性:静脉炎及肌注处硬结:赫氏反应(用于梅毒及其他螺旋体感染时) 可引起过敏性休克；有过敏史者慎用，所有病人应用青霉素类药物前均必须做皮肤试验，肾功能不全时大剂量应用易引起抽搐、癫痫发作 头孢菌素 静脉炎;腹泻(头孢哌酮.头孢克肟尤为常见);肌注时臀部疼痛 过敏反应(过敏性休克少见):腹泻及艰难梭菌肠炎;低凝血酶原血症而致出血(头孢孟多.头孢哌酮.拉氧头孢) 部分病人（5%～7%）应用头孢 菌素类与青霉素类有交叉过敏 亚胺培南 消化道反应;恶心;呕吐(快速滴注时多见) 过敏反应;肝毒性(一过性);癫痫发作(见于大剂量快速滴注.肾功能不全.老年人.有癫癎史) 有癫癎史及肾功能不全者慎用 氨基糖苷类 肾功能损害;与合用肾毒性药及脱水等有关 听力及前庭功能损害;与其他耳毒性药物合用时易发生 有神经肌肉接头阻滞者慎用 阿奇霉素 胃肠道反应 胃肠道反应(4%)低于红霉素;腹泻、恶心、腹痛;阴道炎 腹泻.恶心.腹痛;阴道炎可发生可逆性听力丧失.多形红斑;艰难梭菌性肠炎;肝酶增高 氟喹诺酮类 胃肠道反应;中枢神经系统反应;过敏反应;腹泻;光敏反应(司氟及洛美沙星多见);肝酶增高;QT延长 偶可发生癫痫;不推荐用于小于18 岁以下儿童及孕妇 汪复等。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2004年第一版。

老年患者的特点 安全有效药物疗法是临床老年病学重大课题之一 慢性疾病 多种药物 使用 复杂的 药物相互作用 老年人 肝肾负荷加重 肝肾毒性增加 肝肾功能减退 “Safe, effective pharmacotherapy is one of the greatest challenges in clinical geriatrics” “The elderly have many chronic disorders and consequently use more drugs than any other age group. Their diminished physiologic reserves can be further depleted by effects of drugs and acute or chronic disease. Aging alters pharmacokinetics and pharmacodynamics, affecting the choice, dose, and dosing frequency of many drugs.” 53页 PK/PD改变 安全有效药物疗法是临床老年病学重大课题之一 默克老年病手册，第三版，人民卫生出版社 36

老年人肾脏生理功能的退化 变化特点 后果 肾脏重量 30岁后逐渐减少 药物清除率下降，水、电解质的调节能力下降、易发生药物蓄积、水电解质的紊乱 肾小球 滤过 每年以0.75-1.05ml/min的速度递减，31%-49%的老年人GFR＜60ml/min， 肾脏血管床减少，肾脏血流量从30-40岁的1200ml/min下降至80岁600ml/min 肾小管的调节 排泄及重吸收功能减弱， 70岁以上老人排泄功能降低43.5%，重吸收功能降低47.6% 肾素-醛固酮系统 老年人血浆肾素、血管紧张素和醛固酮浓度降低30％～50％ 肾脏重量下降：肾单位减少、肾实质损伤 肾小球滤过率下降：肾脏血管床减少，肾小球硬化率30岁1%增加至80岁30%，肾脏血流量从30-40岁的1200ml/min下降至80岁600ml/min 老年医学与保健,2006 12(2):67 默克老年病手册，第三版，人民卫生出版社 37

老年人肾脏损伤的易感性 急性肾功能衰竭： 在老年住院患者中ARF发生率为20 %～35 %，而60岁及以上的ARF患者占同期ARF患者的57 %～64% 。 慢性肾功能衰竭： 老年人慢性肾功能衰竭的发病率比中青年人高 ，患病率在各个国家相差较大，约7％ ～55％ 。据统计我国每年每一百万人口中有90～100人进入肾功能衰竭阶段 老年医学与保健,2006 12(2):67 中华老年医学杂志, 2003,22(4):197 38

老年人肝脏功能的退化 变化特点 肝脏重量 下降25%，血流减少35% 肝功能变化 肝酶及胆红素不受年龄的影响，蛋白合成功能轻度下降，蛋白降解作用有所下降 药物代谢 Phase I（氧化水解）：与年龄呈线性下降（与肝重量下降有关） Phase II（结合）：不受年龄的影响（与肝重量下降无关） 默克老年病手册，第三版，人民卫生出版社 39

年龄相关药代因素改变及对抗生素剂量的潜在影响

老人抗菌治疗 宜用杀菌剂 有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时) 肝肾清除减退 不良反应多，且不易发现 注意全身状态，心功能、水盐平衡 基础病用药多，注意药物间相互作用

抗生素与抗真菌药物的相互作用 相互作用 建议或注解 大环内酯类抗生素 氟康唑合用红霉素增加心脏毒性(QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速)的风险，可能增加心脏猝死的风险； 克拉霉素和红霉素会增加伊曲康唑的血药浓度； 红霉素和阿奇霉素对伏立康唑的Cmax和AUC无明显影响 避免合用 氟化喹诺酮类抗菌素 (左氧氟沙星、加替沙星) 与氟康唑合用： 延长QT间期，有作用叠加导致威胁生命的尖端扭转型室速（TdP）的风险。 有氟康唑与氟喹诺酮类合用发生尖端扭转型室速的个案报告。 联合用药期间需谨慎监测ECG和电解质水平，尤其是那些有潜在心功能不全的患者 利福霉素 ↓氟康唑 AUC (25%)T1/2 (20%)； ↓伊曲康唑血药浓度 ↓伏立康唑 AUC (96%)Cmax (93%) ↓泊沙康唑 AUC (49%) Cmax (43%) 适当提高氟康唑用药剂量， 不推荐和伊曲康唑同时给药 禁止与伏立康唑合用 避免与泊沙康唑合用 ↓卡泊芬净稳态血药浓度 建议与利福平合用时将卡泊芬净调整至 70 mg/d

总结 抗菌药物的合理使用是临床上最难把握的问题之一，也是临床各科大夫必须掌握的本领 安全有效的药物治疗是临床老年病学的重要方向 安全用药需要考虑：药物对肝肾的毒性、老年患者PK/PD变化以及与其他常用药物的相互作用

谢谢！