药品国际注册简介 王淑仙 研究员 中国医学基金会新药发展基金管理委员会主任 国家食品药品管理局药品评价中心原副主任 2004 10

药品进入国际市场的准则 药品作为特殊商品，每一个国家对药品的准入都非常严格，必须审批。 中国：《中华人民共和国药品管理法》第五章,第三十九条规定，进口药品，需经国务院药品监督管理部门组织审查，经审查确认符合质量标准，安全有效的，发给进口药品注册证书，方可批准进口。

美国：药品进口美国，必须由FDA批准。由于FDA在世界各国医药界的权威性，它的批准 对于取得整个国际市场有举足轻重的意义。 我国是最大的原料药生产国，而美国则是最大的原料药进口国。在每年近100亿美元的美国药品制剂的销售额中，所用原料的70%从外国进口，其中印度和中国是主要的来源国。 美国市场理应成为中国众多原料药生产企业最具吸引力的市场。

在药品生市场日趋国际化的今天，企业产品获得美国FDA的批准已是大势所趋。比如，2001年美国9 在药品生市场日趋国际化的今天，企业产品获得美国FDA的批准已是大势所趋。比如，2001年美国9.11事件之后，需大量的环丙沙星，我国有最大的生产能力，却没有获得美国FDA的批准。大定单由德国一家公司取得。 现在越来越多的企业，特别是其产品在国际市场上已经具有相当大的影响力的企业， 已经意识到产品进入国际市场的重要性和必要性，开始为产品进入美国市场做准备工作

基本概念 一 药品国际注册的定义 药品国际注册：是指药品出口到国外时必须获得进口国的许可，即获得许可证，按照进口国对进口药品注册登记管理办法编制相关文件，提出申请，递交资料，获得许可证的过程。 或针对药品出口从事的一切申请注册活动通常被人们称为DMF注册。

二 药品国际注册的分类 1、按区域划分 1). 美国注册：在美国联邦药品、食品、化妆品管理局注册，简称FDA注册。 2). 欧洲药典委员会注册：即在欧洲药典委员会的32个成员国内注册，通称申请COS，即欧洲药典适应性证书，Certrificate Of Snitability 的缩写。

3). 在欧洲其它国家药品主管部门注册，即产品出口到欧洲的某个国家，就必须在那个国家获得许可证，在欧洲那个国家注册主要是针对产品只销售到那个国家或者是注册的产品没有收载到欧洲药典是只收载到某个国家的药典里。通常叫EDMF注册。如产品在英国销售就必须在英国注册，在瑞士出口就的在瑞士注册.

4). 在世界上其它国家注册，根据企业产品出口的需要，如果进口国要求注册的就必须按照进口国的要求编制注册资料进行注册，如日本国注册，俄罗斯注册，印度注册等，现在一般在FDA和欧洲药典委员会以及欧洲部分国家注册的较多，而在其它国家和地区注册的较少，国际上也有一些国家进口药品不需要注册。

2、按注册种类划分： 1). FDA注册 2). 申请COS即欧洲药典适应性证明书 3). 申请EDMF注册号 3、按注册药品使用对象分： 1). 人用药的注册，即DMF注册 2). 兽用药的注册，即VMF注册

三 药品国际注册的区别 美国药品食品管理局注册即FDA注册，按照美国联邦法规（Code of Federal Regulation）第210及第211中的有关规定，任何进入美国市场的药品（包括原料药品）都需要先获得FDA的批准，而且所有有关药物的生产加工，包装均应严格符合现行药品生产质量管理规范（GMP）要求。 到目前为止与国际其它地区和国家注册的最大的区别在于药品出口企业要申请FDA的现场进行检查，。

欧洲药典委员会注册：即申请欧洲药典适应性证书,由欧洲药典委员会颁发的用以证明原料药品的质量是按照欧洲药典有关各论描述的方法严格控制的，其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书。 COS证书在欧洲药典委员会的32个成员国内得到承认，它与欧洲药物管理挡案（EDMF，European Drug Master File）在程序和作用上相类似，但又有不同；

1. 两者都是一种支持药品注册的材料，用于支持使用该原料药的制剂产品在成员国的上市申请。 2. 两者都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文件，是其它国家原料药品进入32个欧洲药典委员会成员国的市场必须提交的文件； 3. COS和EDMF都可以做为原料药进入欧洲市场的申请程序，可以任选其中之一，没有必要重复申请；

4. 不同的是COS可由原料药生产商独立申请，而EDMF则必须与使用该原料药的制剂的上市申请同时进行。即COS的申请不需要事先找到欧洲代理商，而EDMF的申请就必须事先找到使用该原料药的欧洲代理商。这个代理商可以是制剂厂家本身也可以是供给制剂厂家的销售商。 5. COS是一个证书，而EDMF只给一个参考号（Reference No）

四 获准注册的凭据 1、一般情况下FDA对药品申请注册厂家进行现场检查后发给厂家一份483表，即现场检查缺陷表，厂家针对缺陷表中的缺陷问题迅速提出整改意见或方案，由FDA检查官检查并评估整改报告，并确认所有缺陷问题均得到整改后，结合现场检查的问题给厂家一份检查报告（EIR）拷贝，它是FDA官员依照FOIA和ZICFR Partzo编写的内容。在此报告中会提及该企业申请注册的品种符合GMP标题21联邦法规，210—211部分。

2、欧洲药典委员会对药品注册获准后会发给申请药品注册企业一张欧洲药典适应性证明书，简称COS。 3、在欧洲其它国家进行EDMF注册，注册当局对企业申请注册的资料即DMF资料或VMF资料审查后如果没有什么需要补充的问题就给申请企业该品种一个注册登记号（Reference No）。

食品和药品管理局是美国最古老和最受到尊重的消费者保护机构之一。 药品国际注册机构 一. 美国药品食品管理局（FDA） 食品和药品管理局是美国最古老和最受到尊重的消费者保护机构之一。 FDA的职责或使命是：通过帮助安全和有效的产品及时上市并监督投入使用的产品的持续安全性，促进和保护公共健康。FDA 1997现行条例（PL105—115）确认了FDA公众健康保护规定并确定了此机构的使命

1、通过迅速有效地检查临床研究并及时地对规定产品的上市采取适当措施以促进公众健康； 2、对于此类产品，通过确保食品安全、有益、卫生和标识适当；人用药和兽用药的安全有效；人用器具的安全性和有效性有合理保障；化妆品安全并标示适当以及以公众健康和安全免受电子产品辐射来保护公众健康。

3. 通过适当途径与其它国家的代理参与减少管理负担，协调管理标准并达成适当的互补方案 4. 按秘书长的规定，应与科学家、药品专家和公共健康专家商议并联合消费者、用户、生产商、进口商、打包商、批发商和零售商执行上述1-3条职责。

Center For Veterinary Medicine Division Of Compliance(HFV-230) 地址：US.Food & Drug Administration Center For Veterinary Medicine Division Of Compliance(HFV-230) 7500 Standish Place Rockville, MD20855 Fax:(301) 827-1498 FDA网址：www.fda.gov 参考：hypertext updated by jch 1998-DCT-19

二. 欧洲药品质量管理委员会 EUROPEAN DIR ECTORATE FOR THF WUALITY OF MEDICINESCEDQM(EDQM). 欧洲药品质量管理委员会是由欧洲32个成员国组成的药品注册与管理机构。欧洲药典中即收载有人用药，也收载有兽用药。 地址：226 Avenue de Colmar (Entrance Me Schertz) B.P.907 F-67029 Strasbourg Tel: +33(0)388412000 Fax: +33(0)388412771 E-mail: Certification@phear.org http://www.pheur.org

三 欧洲其它国家药品注册机构 1、英国兽药管理局 地址：D.wylie@vmd.defrea.gsi.gor.uk 2、西班牙药品管理局 3、德国药品管理局 4、比利时药品管理局 5、卢森保药品管理局 以及欧洲、亚洲等国药品管理局等，企业可以根据产品销向选定注册国家进行注册。

药品国际注册程序 一 美国FDA注册程序 1. 按照美国联邦法规（Code of Federal Regulation）第210及第211中的有关规定，任何进入美国市场的药品都需要先获得FDA的批准，而且所有有关药物的生产加工，包装均应严格符合美国GMP的要求。FDA自2002年6月份正式执行原料药企业CGMP的新标准，即Q7A标准，把对原料药的管制从原来联邦大法典21章的第210和211部分分离出来。现在FDA主要依据Q7A对药品注册和监督进行管理。

2.申请FDA注册的基本程序 1). 进行国际市场行情调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与方向做出正确的判断和预测，分析选择好申请注册的品种。 2).选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议，签署委托书保密协议。 3). 编写申请文件，原料药为DMF文件（如果是兽用原料药就是VMF文件）由代理人完成申请文件终稿的编写，并向FDA递交取得DMF或VMF文件登记号。 4). FDA收到申请文件后，经初审合格后，发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF文件持有人的责任和义务。

5). 企业按美国现行GMP即cGMP要求进行厂房，设施，设备的改造并严格按照Q7A 条款建立企业药品生产质量管理的各项软件程序并对相关人员进行培训，让相关人员对 cGMP所有程序熟悉，并严格执行。 6). 应美国制剂生产厂也就是该原料药品的最终用户的申请，FDA派员到原料药生产家按照FDA现行的生产现场检查指南，对照已经被初步审核的DMF或VMF文件进行检查，FDA官员在生产现场检查的基础上出具书面意见，即现场检查缺陷信或警告信，简称483表，并向FDA书面报告检查结果，同时给被查企业一份拷贝件。

7). FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家并将厂家基本信息和通过的厂家品种输入美国海关的管理监控系统，该原料药品即获准直接进入美国市场。 8). 被检查的原料药厂家每年向FDA递交一份DMF或VMF修改材料（注：无论有无修改都应向FDA递交一份报告）？ 正常情况下，FDA对已通过的厂家2年复查一次。

原料药，通过FDA批准有两个阶段，第一阶段是DMF或VMF文件的登记，获得一个登记号，要求递交的DMF文件对所申请药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述。FDA要为此文件保密，（如果该文件要通过代理商递交给FDA，代理商必须与企业签订保密协议），该文件是由FDA的药物评价及研究中心（Center for Drugvalution and research ,CDER）审核。

当DMF文件的登记已经完成，而且在美国的原料药品终端用户提出申请以后，FDA官员对原料药物的生产厂家进行GMP符合性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产的药品的质量的判断。 FDA现场检查的基础上做出是否批准该原料药品在美市场上销售的决定。

二、欧洲药品管理委员会注册程序 在欧洲药品管理委员会注册程序相对简单 ，原来只是对递交的申请和注册的 EDMF资料进行审核，通过后就发证书既 COS，不进行现场检查，但是从03‘年开始， 欧洲药品管理委员会对国外企业注册的产 品也开始进行现场抽查，逐步过度到对每 个申请注册的企业进行现场检查。

COS证书是考察药品生产企业对欧洲药典符合性的法律文件，过去只注重考查申请品种的生产技术特性，现在逐步加强了对原料药生产条件，即ICH GMP的Q7A标准的检查。COS证书的重要性在于，它是外埠药品进入欧洲销售的惟一质量标准凭证，并且在32个欧洲国家通行无阻。

COS针对的是欧洲药典收载的品种，欧洲药典 的特色是只提出对原料药的要求，因此EDQM 从事的COS认证可以看作是对原料药的认证 对于那些未能载入欧洲药典的生物制品和高 科技新产品，由位于伦敦的欧洲药品审评委 员会（EMEA）负责审评，一旦被其采纳，则 该药物可以在欧洲通行而无须到各个国家分 别接受审批。 自1994年起，EDQM已向全球发放了1410张COS 证书，其中425张证书与疯牛病因子有关。 中国企业所获的证书数量不超过100张。

一 FDA注册资料的编写 1 概述： 根据美国联邦管理法规定，药品进入美国须向美国 FDA申请注册并递交相关文件，化学原料药按要求提 药品国际注册资料的编写 一 FDA注册资料的编写 1 概述： 根据美国联邦管理法规定，药品进入美国须向美国 FDA申请注册并递交相关文件，化学原料药按要求提 交一份药品主档案即DMF或VMF（兽用药），DMF或 VMF是生产企业提供的申请注册药品生产全过程的详 细资料，便于FDA对该公司产品有一个全面了解，内 容包括生产、加工、包装、贮存整个过程，以及生 产所用的厂房、设施、设备，含分析设备等和监控 的资料，以判定药品生产是在GMP条件下生产的。

1.通用格式要求 FDA要求这些文档是提交在 8.5" x 11 "纸上。如果需要较大的纸,例如平面图,综合用图或批记录,装订时这些页必须被折成 8.5" x 11 "大小。 在提交的这些文档中的所有信息必须是用英语或如果原始文档不是英语,则必须提交原始文献和英语翻译件。 每页必须有编号和日期(月/年)。 这些文档的副本必须提交给FDA的人用药评价和研究中心(DMF)或兽药 (VMF) 中心。 拷贝将被U.S.代理人和厂商持有。

2.具体内容要求 A 部分:地址文件 A1、管理总部 提供地址 A2、制造设施 提供地址 A3、代理人 地区联系人 简要说明地区联系人的调整目的。 U.S.代理人 FDA需要外国厂商在美国内指定一个代理人的商业地址。代理人的责任必须明确 (销售/调整或独家调整)。

部分 B:委托申明 C部分:组织机构图和成员 C.1. 组织机构图 包含不同的管理层次 (维护/工程,产品,仓储,质量保证和控制)。 C.2.成员 摘要描述每位成员在特别的工作上的专业经验和学校教育。

标明重要的建筑物 (仓储,产品和质量控制)。 D部分:设备描述 D.1. 平面布置图 标明重要的建筑物 (仓储,产品和质量控制)。 D.2. 仓储设备描述 包含区域和任何特殊构造。 D.3. 生产设备 简要描述 设备平面布置图 生产设备列表 设备维护和校准描述

D.4. 实验室质量控制 简要描述 主要的实验室设备列表 设备维护和校准

E部分:原材料处理程序 E.1.原材料输入程序 简洁描述。 E.2.原材料批编号系统 描述原材料的批编号系统。 E.3.原材料的抽样和发放 E.4.原材料分类

F部分:产品(药物)的名称 F.1.药品描述 化学名称和结构式 F.2.结构说明和物理描述 建立在适当分析方法基础上的全部理化性质描述和结构说明。对于包含在美国药典或英国药典上产品,用官方参考标准比较分析的配置文件将是适当的。 产品的物理属性描述包括可能的多晶体数据(验证数据)

F.3.产品流程图 化学流程 工艺流程图 F.3.产品工艺描述 批反应式 工艺描述 干燥和抽样 过筛和磨粉 混合和抽样 最终产品包装和贴签 F.4.最终产品批编号系统 描述最终产品批编号系统 (商业批号)。

包含所有原材料及其代码和经核准的供应商。 一个原材料一页。 G.2.原材料:测试方法 描述测试方法,如果是法定方法(USP)除外。 但应包括参考药典和页码。 G.3.包装材料:代码,供应商和规格 按照上述格式描述。按照上述格式描述。 G.4.包装材料:测试方法 G.5.过程控制:规格 分别列表所有的过程控制和规格，除了被分离的中间体的规格之外。

G.6.过程控制:测试方法 分别描述测试方法过程控制和中间体分析。 G.7.最终产品:规格 最终产品规格将包括与参考概论一致的详述。 G.8.最终产品:测试方法 描述详细测试方法遵循最终产品的分析。当适用时，包含详细的药典参照。方法必须被确认。 G.9.最终产品:杂质描述 最终产品必须根据其特点描述任何潜在杂质。

H部分:稳定研究 H.1.加速稳定研究 在文档中最少应有三批的二年的货架寿命，满意的验证数据 (在长期的存放场所数据)。在这种的环境和非-抗生素药物将不需要在产品标签包括截止日期。 被推荐的 “复检期”必须包括在标签内 H.2.长期的稳定研究 稳定试验在下面环境约束的条件下进行, 开始必须三批产品。

H.3.强制性降解研究:分析方法验证 必需补足的上面描述的研究,同样必须确定选定的分析方法用于评价物质的稳定性是科学的。 如果设计的方法在实验中证实有降解和变化发生,即使仅仅在极端的条件下,选定的分析方法将能检测和鉴别。

I部分:留样 简要说明每批产品留样。描述他们的量,包装(模拟市场容器)和储藏条件。这些样品将被留存到截止日期或重检期到后的一年后。 J部分:投诉文件 简要说明关于“投诉文件”的处理承诺（提交和归档）。同时，简要说明每个投诉会完全调查和提交调查报告并由质量保证部门归档。

K:环境的评估 包含工厂的官方检查报告和遵守本地环境的法律. 附录 附录1. 包含在稳定性研究过程中的一批产品的批记录，用英语表示。 附录2.包含对应原材料分析的证书。 附录3.展示最终产品标签:符合附件。

* 摘要描述变更主题(页码和摘要描述变更)。 * 更新稳定性数据（长期稳定性数据的变更表）。 3.　DMF更新要求 DMF的持有人必须在每年提供更新。 更新将包含下列信息: * 经公司审定的DMF变更表 * 摘要描述变更主题(页码和摘要描述变更)。 * 更新稳定性数据（长期稳定性数据的变更表）。 * 分别告知消费者此经核准的变更。如果变更是主要的，则应在变更被核准后方可执行。

欧洲药品管理委员会注册资料 的编写 申请COS资料的编写 1、一般资料： 1).命名： 应说明欧洲药典专论名称，INN，和其它化学名和文件中所用的实验室编号。 生产厂家和生产场所的完整名称和地址 在特殊情况下，当证明持有者不是生产厂 家时，应提供双方正式签署的协议，声明 生产厂家不愿成为持有者而愿意将必要的资料提供给他们的授权代理。

长期在欧洲市场作为产品原料进行贸易的（使用专用生产路线）产品在哪些国家使用并且用于哪些药品中。 声明生产的进行按照规定的起始原料GMP要求，在文件中描述所用的专用指南。 声明生产者愿意在被授予适应性证之前或之后应有关当局的要求依照有关法律接收检查。

2). 质量标准和常规化验 如果使用欧洲药典专论描述之外的纯度化验方法，必须作相对欧洲药典方法的验证。这种情况也适用于代替欧洲药典方法的其他药典方法。附加的质量标准应证明其合理性（例如，通过几个批号的原始数据）。

2.化学和制药资料 1).描述： 2).生产方法： 简述（流程图，包括起始原料和所有中间体的结构式）。 每一生产步骤的详细描述，包括关键溶剂和 试剂，催化剂，反应的条件等资料，中间体 的离析和精制的资料，最后精制和所使用的 溶剂的详细资料；规定最大批量，应符合已 生产的批号并与文件中对应。

生产方法的描述必须追溯到起始原料为非合成物并商业上有的分子的那一步骤。如果起始原料是欧洲药典中有的物资并且其合成路线仅包括一步或几步，此起始原料必须有一份欧洲药典的证明并需要此物资合成的详细描述。 如果是半合成物质，应描述发酵的起始原料并讨论发酵过程将杂质带入成品中的可能性。

如果有代用的合成路线，应清楚地规定和描述并不增加可选择方案，不同的生产场所和不同的生产方法或代用方法可在一个文件中描述，条件是要证明在每一种情况下质量标准是完全一致的。 3).生产过程控制： 用于保证所使用的起始原料的质量的分析控制描述。 进行的主要中间体质量控制描述。

3.化学研究： 1).分析验证（如果使用欧洲药典以外的或附加的纯度化验方法）。 2).杂质： 应研究可能从合成路线或降解产生的杂质 通过与简明药典中杂质名单比较证明欧洲药 典专论的方法 测定这些杂质的能力，或如果不可行，用杂 质参照标准品来证明其方法。 在研究可能降解产品中，参照实时稳定性或 破坏性试验的数据，或参照文献会很有帮助。正式的稳定性研究通常不作要求。

如果可代用的合成路线存在可能性杂质，应分别进行描述和讨论。 如果申请证明的药物未在欧洲批准的药品市场上市（新工艺，新来源），具有代表性的批号的杂质应进行更彻底的研究。所有可能鉴定的超过0.1％的杂质并且如果与药典专论中所描述的不一样，应描述它们潜在毒性。或者应用其他的方法证明药物的杂质分布（数目，属性，含量）与已上市的产品有可比性。

3).溶剂： 应采用国际通用人用药的注册的技术要求提出 的残余溶剂指南的规定，即，文件应证明溶剂 是否在生产过程中使用，包括所使用的溶剂或 由所使用的起始原料产生的溶剂。 毒性溶剂（一级和二级）要一直使用专用化验方法控制，例如欧洲药典通用方法中所述方法。如果毒性溶剂仅用于生产过程的前面的步骤（例如非最后步骤），应证明此溶剂在成品不存在。 非毒性溶剂（第三级）使用专用方法或如果含量不超过0.5％使用干燥失重化验来命名和控制。 控制溶剂将在证明中使用相关化验的控制来描述。

4).批分析： * 为符合欧洲药典专论，应至少提供两个批号的化验结果。如果文件中描述有不同的生产方法和或代用方法，应提供每种方法生产的批号分析结果。应给出批号大小和分析时间。 * 分析结果尽可能以实际图示提供，从而代替诸如“符合”，“一致”的声明。

5).技术特性： 如果生产超过一个物理特性等级的产品，生产商可能希望根据是否需要申请单独的证明而提交一份或几份文件。例如：压制的，特殊粒度的和特定晶型的（专论没有只限于单一晶型的）产品。任何情况下不同的质量应符合专论中规定的总的质量标注。如果在同一文件中描述超过一种等级的产品（即，只申请一个证明），批分析结果应包括所有等级的有关杂质分布，并且每一单独级别应在证明中的各个小标题下描述。

这种可能性不适用于那些不同等级要求不同质量标准和/或方法的情况，而需要单独的证明。在其它情况下生产商可能想各个级别提交单独的文件以得到各级别的单独证明，在此后一种情况下应在每份文件中注明级别，这在证明中小标题下将包括描述和相关的附加化验。 如果文件中采用特定晶型应有一个适用的质量标准（方法和极限）来控制晶型纯度。证明中应包括一个小标题说明晶型的化验和含量。

6).无菌性 无菌产品的（专论中包括无菌性化验）证明中与提及无菌化验必须相符合。 非无菌性和无菌性，apyrogenic或无细菌内毒素的药物需要各自分开的文件。 灭菌，除内毒素或apyrogenic外,在证明中描述所使用的方法。

7).辅料，添加剂 如果生产商生产的两种药物包括和不包括添剂， 分散剂或悬浮剂，需要分别的证明（根据分别的 文件）：证明中副标题下将描述专用的级别。证 明中将包括辅料名称和相关方法。只有专论中允 许的辅料或添加剂才能使用。 8).专家报告 对文件内容的关键性评价应提供专家报告。 要特别判断可能性杂质化验可以的省略情况，例如事实上任何批号都未检出的杂质或由于特殊的合成路线无潜在杂质。

9).杂质的潜在毒性 申请人提供的资料，如果有关，应包括通过参照讲义或存在的数据来判断杂质潜在毒性的拟用极限。

根据修改是由生产商还是秘书处发起的有几种不同的情况。 1、证明每五年一次的修改 欧洲药典专论适用性证明的修改 根据修改是由生产商还是秘书处发起的有几种不同的情况。 1、证明每五年一次的修改 依照程序规定，生产商在到达证明有效期时即五年必须修订文档。要求有一个简单的声明没有发生可能影响药品质量、安全或有效性的变更，因为程序中规定，如果生产商没有此类变更报告给欧洲药典秘书处，证明将会被宣告无效。然而这一次修改提供了一个修订文档的机会将小的变更和技术、科学改进包括进去。

2、管理或技术变更之后生产商开始修改： 生产商必须依照程序要求,提交原文档之后任何可能影响药品质量安全或有效性的重大变更,必须报告欧洲药典秘书处，否则证明经会被宣告无效。 生产商也必须报告行政（管理）变更，如公司名称、地址变更或不影响药品质量的技术变更（分析方法变更……）。

3、秘书处开始的变更: 商的同一性不能改变。如果改变，必须重新 申请证明，原证明作废。 所有的变更依照对药品质量、安全或有效性 应注意有关一个证明的证明持有者或生产 商的同一性不能改变。如果改变，必须重新 申请证明，原证明作废。 所有的变更依照对药品质量、安全或有效性 的影响划分为小变更或重大变更并在所附清 单中规定。 3、秘书处开始的变更: 依照欧洲药典专论的修改或新的版本而做出 的变更。

其它国家注册DMF资料内容 公开部分（open part）： 一、资料内容 II.C.1.活性成份 II.C.1.1.标准和常规测试 II.C.1.1.1包括在药典中的活性成份 II.C.1.1.2.不包括在药典中的活性成份

特性 鉴别试验 纯度测试（包括命名、总未知,单个未知和未知总杂质的限度） 物理性质 化学性质 生物学特性

II.C.1.2.科学资料 II.C.1.2.1.命名法 国际非专用名称（INN）化学名称 其它名称II.C.1.2.2描述 物理形态 溶解性 结构式 分子式 分子量II.C.1.2.3.生产方法 生产场所的名称和地址 反应流程II.C.1.2.4. 化学 结构确认 潜在的同分异构体 理化特性 分析和验证

II.C.1.2.5.分析验证和常规测试 检验方法验证报告 II.C.1.2.6.杂质 有反应过程产生的潜在杂质 已发现的杂质 包括检测限的程序 II.C.1.2.7.批分析测试批（生产日期、生产场所、批量、包括用于临床前和临床测试批的用途） 分析结果 结论

II.F.稳定性 II.F.1.活性成份的稳定性测试 三个批号的测试 测试条件 －加速试验 －普通试验 分析测试程序 －含量 －降解产物的检测 包括有检测限度的所有测试产物的含量 测试结果 －有效期和贮存条件

二、资料更新 DMF的持有人必须在每年提供更新。 更新将包含下列信息: 经公司审定的DMF变更表 摘要描述变更主题(页码和摘要描述变更)。 更新稳定性数据（长期稳定性数据的变更表）。 分别告知消费者此经核准的变更。如果变更是主要的，则应在变更被核准后方可执行。

保密部分(closed part) 一、资料内容 II.C.1.活性成份 II.C.1.1.标准和常规测试 II.C.1.1.1包括在药典中的活性成份 II.C.1.1.2.不包括在药典中的活性成份 • 特性 • 鉴别试验 • 纯度测试（包括命名、总未知,单个和未知总杂质的限度） 物理性质 化学性质 生物学特性

II.C.1.2.科学资料 II.C.1.2.1.命名法 国际非专用名称（INN）化学名称 其它名称 II.C.1.2.2描述 物理形态 溶解性 结构式 分子式 分II.C.1.2.3.生产方法 生产场所的名称和地址 反应流程 生产方法描述 溶剂和其它组份 净化步骤

II.C.1.2.4.生产过程控制 起始原料 中间体 精制过程质量标准 专家报告II.C.1.2.5.化学 结构说明 潜在的同分异构体 理化特性 分析方法和验证

测试批次（生产日期、生产场所、批量、包括用于临床前和临床测试批的用途） 分析结果 结论 II.C.1.2.6.杂质 包括检测限的程序 反应过程产生的潜在杂质 已发现的杂质 II.C.1.2.7.批分析 测试批次（生产日期、生产场所、批量、包括用于临床前和临床测试批的用途） 分析结果 结论

II.F.稳定性 II.F.1.活性成份的稳定性测试 三个批号的测试 测试条件 －加速试验 －普通试验 分析测试程序 －含量 －降解产物的检测 包括有检测限度的所有测试产物的含量 测试结果 －有效期和贮存条件

二、资料更新 DMF的所有人必须在每年提供更新。 更新将包含下列信息: * 经公司审定的DMF变更表 摘要描述变更主题(页码和摘要描述变更)。 * 更新稳定性数据（长期稳定性数据的变更表）。 * 分别告知消费者此经核准的变更。如果变更是主要的，则应在变更被核准后方可执行。

DMF CTD格式 第３卷：质量 3.1　目录 3.2主要数据（化学、制药学、生物学文件：II） 3.2.S.原料药 3.2.S.1.一般资料（科学数据II.C.1.2.） 3.2.S.1.1. 命名（命名：II.C.1.2.1）

建议的国际非专用名（INN）； 专论（EP）名称; 化学名； 公司或实验室编号； 其它非专用名：国家使用名….. ； 化学文摘号（CAS）：…

3.2.S.1.2.结构（说明：结构式　IIC.1.2.2）; NCE: 结构式，包括相对＆绝对立体化学、分子式和相对分子量。 生物技术：氨基酸序列图表示糖基化点或其它转译后蛋白质修饰和相对分子量。

3.2.1.3.一般属性（理化特性 IIC.1.2.5） 原料药的理化和其它相关属性列表，包括生物技术方面的生物活性 3.2.S.2 生产（生产：IIC.1.2.3） 3.2.S.2.1.生产商（生产场所名称地址：IIC.1.2.3） 应提交每个生产商的名称、地址、责任，包括合同生产商和拟用的生产场所或生产和检验涉及的设施。

3.2.S.2.2.生产工艺和工艺控制描述（工艺的合成或生产路线描述：IIC.1.2.3） - 工艺流程图（分子式、重量、收率范围、起始原料、中间体、试剂和原料药的化学结构表现立体化学，并确定操作条件＆溶剂）； - 生产工艺步骤描述（商业生产的代表性批号生产中原料、溶剂、催化剂和试剂的量，确定关键步骤、工艺控制、设备和操作条件（T℃,P, pH, t）。

- 批号＆批量的规定：说明批号系统，包括 有关合并或中间体和批号大小或规模。 - 细胞培养＆结果 - 供应、贮存和运输（运送）：工艺控制、可接收标准、包装密封系统、贮存＆运输条件

3.2.S.2.3.物料控制（生产过程质量控制：IIC.1.2.4） 原料、起始原料、溶剂、试剂、催化剂：这些物料的质量和控制资料：证明物料符合既定标准 生物技术：来源和源于生物的起始原料的控制：细胞基质的来源、历史和生成：细胞库系统、定性＆测试。

3.2.S.2.4.关键步骤和中间体控制（生产过程控制：IIC.1.2.4） 关键步骤：中间体。 3.2.S.2.5.工艺验证和/或评估 3.2.S.2.6.生产工艺开发 描述＆论述 生物技术

3.2.S.3.定性 3.2.S.3.1.结构和其它特性评估（化学研究：IIC.1.2.5） 合成路线、图谱分析、潜在异构体、立体化学鉴别、形成多晶型的潜在可能性 生物技术 3.2.S.3.2.杂质（杂质：IIC.1.2.6）

3.2.S.4原料要控制（质量标准＆常规化验：IIC.1.1）

3.2.S.4.3.分析方法验证（化学研究：分析验证：IIX.1.2.5） 相关物资 含量 残余溶剂 3.2.S.4.4.批分析（批分析：IIC.1.2.7）3.2.S.4.5.质量标准论述（化学研究：常规化验和标准的选择说明：IIC.1.2.5） 3.2.S.5.参照标准品或参照品（化学研究：一级参照品全检报告：IIC.1.2.5： 批分析：参照品：IIC.1.2.7）

3.2.S.6.包装密封系统 3.2.S.7.稳定性（活性原料药的稳定性试验：IIF.1.2.5） 3.2.S.7.1.稳定性概述和结论 3.2.S.7.2.批准后的稳定性草案和稳定性说明 3.2.S.7.3.稳定性数据

药品国际注册的现场检查 一 现场检查的程序 目的：按照美国联邦法规（Code of Federal Regulations）的要求，任何进入美国市场 的药品都需要接受FDA有关法规的管制。FDA 对从国外进口的制剂药或原料药不仅要求该 产品的质量符合USP的标准，而且要实施对 生产现场的CGMP符合性检查。 检查依据ICHQ7A。

1.FDA检查官是分地区的，国内各地区检查 兼国外检查，每个FDA的管辖区都有一个原 料药生产厂家的名单，一般对药物生产厂 家每两年检查一次，由各辖区安排检查计 划。但复查时与检查时人员是不一样的， 现在一般要求2-3人，其中有1人懂汉语。 2、流程：

二 现场检查的依据 FDA在2002年下半年正式执行原料药企业CGMP的新标准，即Q7A标准（ICHQ7A活性原料药（APIS）GMP指南），把对原料药的管制从原来的21CFR210＆211（联邦大法典21章的第210和211部分）分离出来。

根据Q7A原料药GMP指南 企业应建立的软件程序提纲 1、简介 该指南是为活性原料药（APIS）在企业的质量管理系统下的生产提供GMP指南，同时它也是为帮助确保原料药符合其所支持的质量和纯度要求提供信息。

1.1 目的 该资料目的在于提出药品、生物制品和活性原料药（PAIS）以及源自API起始原料的中间体步骤的生产、加工、包装及储存的现行GMP要求。 定义：药品、原料药、活性原料药是标准的工业术语。在资料中“产品”是指活性原料药（API）、生物制品与制剂（FPP），其他术语见附录Ⅰ。

1.2实用性 除满足本文件的要求外，每一个产品的生产必须符合各项规章制度并符合生产/销售的相应标准。 1.3 范围 该文件适用于商用活性原料药、生物制品、制剂成品和半成品的生产。该文件不涉及生产及控制中人员的安全和环境保护等方面。

2、质量管理 2.1 原则 2.10 每一个生产厂商必须建立、有文件证明并执行有效的质量管理体系。质量部门将参加所有质量有关的事宜并检查和批准所有质量相关文件。 2.11 应有一个与生产相对独立的质量部门履行质量保证和质量控制职责。为了确保其独立性和客观性，该部门将直接向公司总经理汇报。

2.12 质量管理体系应拥有组织机构图、程序、工艺和资源以及必要的措施以确保产品符合其既定的质量标准。 2.13 任何相对于既定程序的偏差，QA将在该批号的最终处理之前负责进行调查、审核及批准并对结论进行文件记录。 2.14 管理机构的检查和关键质量问题（例如收回发货和行业内警告）应及时通知责任管理人。

2.15 未经质量部检验的任何原料不得释放或使用。 2.16 应指定质量部专人负责释放成品。 2.2 质量部责任 2.21 独立的质量部的责任不能进行委派，它应有书面描述。质量部应有能力确保公司所有机构遵循相应的标准。

确保在任何情况下或任何时候检查或审计达标 处理所有成品 建立原料、中间体、包装及标签的批准和否决制度 审查关键工艺步骤的生产记录 2.22 质量保证（QA）的责任（包括但不限于）： 制定、执行和维持质量体系 确保在任何情况下或任何时候检查或审计达标 处理所有成品 建立原料、中间体、包装及标签的批准和否决制度 审查关键工艺步骤的生产记录 保证对不合格品进行调查、处理并记录 批准所有的质量标准

批准可能影响成品质量的所有程序 确保内部审计的实施 确保定期做产品回顾报告 批准中间体及成品合同生产商 批准可能影响产品质量的变更 检查和批准所有验证草案和报告

* 检查和审批验证主计划、分计划 确保有关质量问题的投诉得到及时调查和处理 * 管理投诉处理系统 确保使用有效的系统对关键设备和工具进行维护和效验 确保一切按规定的程序运作 负责产品的收回/退回

确保有适当的数据保证复检期、储存条件和有效期对生产操作过程进行监控以确保操作符合要求 批准主生产记录 确保所有人员得到适当培训，并且有培训记录 必要时通知政府机构（例如，生物制品的收回、错失及事故报告，制药行业的警告等）

* 对原料/中间体/中控样品/成品做物理、化学和微生物检验，检测环境并保存记录 2.23 质量控制（QC）的责任（包含但不限于）： * 对原料/中间体/中控样品/成品做物理、化学和微生物检验，检测环境并保存记录 * 确保所有人员得到适当培训，并且有培训记录 * 确保化验设备洁净 * 确保执行必要的校准并保存记录 * 确保维护房屋及设备，并保存有关记录 * 确保方法验证计划、草案和报告得到审核和批准 * 执行和/或评估拟定的方法变更和仪器变更

2.3 生产部的责任（包括但不限于） 发布产品生产指令 * 按批准的程序生产产品 * 检查所有批生产记录并确保记录完成、签署并存档。 * 确保汇报和评估生产偏差 * 确保生产设备洁净 * 确保定期检验并保存记录

* 确保有生产车间、设备及仪器的预防和维修程序并保存记录 * 确保验证计划、草案和报告得到审核和批准 * 执行和/或评估拟定的产品、工艺或设备的变更 * 确保新的或改造的车间和设备得到认证 * 确保所有人员得到适当培训并保存培训记录

2.4 内部审计（自查） 2.40 内部审计按批准程序进行。 2.41 记录审计结果和整改措施并提请公司管理层注意。完成并落实整改措施。

2.50 公司应建立一个定期产品回顾程序，包括（但不限于）以下内容： * 检查回顾期限内生产的所有批号 * 回顾主要偏差和相关调查 * 回顾工艺和化验方法变更 * 回顾质量标准变更 回顾稳定性监测程序 * 回顾所有质量相关的退货、收回、行业警告和生物制剂错失及事故报告 * 回顾所有投诉 * 回顾整改措施的适用性以及完成情况

2.51 对回顾的结果进行评估并做出结论是否需要整改或重验证。记录结论。 3. 人员 3.1 人员资格 3.10 员工应具备适当的学历、获得适当培训和经验能够胜任生产和生产管理及产品化验的工作。

3.11 参与产品生产和控制的每位员工都应有一份书面的职责描述。 3.12 应由具备资格的人员根据书面程序定期对员工进行培训，至少包括对员工特定的工作以及其职责相关的GMP培训。保存培训记录并评估培训结果。 3.2 人员卫生 3.20 员工应具有良好的卫生和健康习惯。上岗人员均应有健康档案，并每年度复查一次。

3.21 员工着装应整洁并适合其生产操作，必要时进行更换。为了防止产品不受污染，必要时着防护服，如工帽、面具、手套及胳膊护套等。 3.22 员工应避免直接与产品接触。 3.23 吸烟、吃饭、咀嚼、存放食品等应仅限于在与生产区和化验区隔离开来的指定场所。 3.24 患有传染病的人员或身体暴露部分有伤的人员不能参与任何生产活动，否则将危及产品质量。

3.3 顾问/临时工 3.30 能够对产品生产和控制提出意见的顾问和承包商应具备足够的学历，获得了足够的专业培训和相关经验。 3.31 应保存记录记载所有顾问的姓名、地址、资格和提供服务的方式。 3.32 临时工同样应具备全职员工的条件。 3.33 临时工和顾问无权处理产品。

4. 建筑与设施 4.1 设计与建造 4.10 生产中使用的所有建筑和设施都要按照有利于清洗和维护并适合于生产类型及步骤的操作原则进行定位、设计和修建。 4.11 建筑和设施应具备足够的空间便于设备和物料排放有序，从而防止混淆或交叉污染。 4.12 建筑或车间中物流和人流的设计应防止混乱或交叉污染。

* 合格物料的储存 * 生产操作 * 购进原料的接收、鉴别、取样和待检、待存放或拒收 * 产品释放和拒收之前待检（有待检程序,待检区） 4.13 以下生产活动（包括但不限于）应有规定的区域和其它控制系统： * 购进原料的接收、鉴别、取样和待检、待存放或拒收 * 产品释放和拒收之前待检（有待检程序,待检区） * 产品取样 * 不合格物料进一步处理（如退回、返工或销毁）之前的贮存 * 合格物料的储存 * 生产操作 * 包装、贴标签 * 控制和化验室操作

4.14 提供人员清洗和洗涤设施。 4.15 化验室/操作与生产区隔离。作为例外，一些化验室，尤其是中控化验室可能在生产区内，但条件是生产工艺不影响化验测定的准确性，并且化验室和化验工作不影响生产工艺或产品。 4.2 公用设施 4.20 所有可能影响产品质量的公用设施（如蒸汽、气和压缩空气）进行认证，并适当监控确保符合标准，并在超标情况下采取相应的措施。

4.21 通风和排气系统。 这些系统的设计和结构应尽可能的减少交叉污染。包括适合其生产的用于控制空气压力、微生物（如果适用）、粉尘、湿度和温度的设备。特别要注意一些产品和人员暴露在环境中的场所的特殊洁净度要求。应有一个适当的监控程序确保随时符合所有环境要求，该程序包括一个超标时应采取的措施方案。除了物理测定，为证明其洁净度可能也有必要对区域和表面进行化学和微生物检验。

4.22 如果空气重复循环到生产区，需采取适当的措施控制污染和交叉污染。 4.23 应适当识别固定管道。可以通过标示单个管道、文件记录、计算机系统或其它方法进行识别，如流向、物料名称等。 4.24 地沟大小适当，并有空气断开装置或适当装置防止逆虹吸。 4.25 必须具备水、HVAC和其它关键设施和设备的现行布置图。

4.3 水 4.30 应证明产品生产用水符合其使用要求。 4.31 非无菌产品使用的水系统的设计、化验、维修和微生物标准要符合USP纯水的标准和另外的地方标准。 4.32 当公司生产注射级活性原料药时，其水系统应符合“化学合成用纯水”的要求。 4.33 当公司生产无菌产品时，其水系统应符合USP注射用水标准。

4.34 水系统应进行验证并且定期做水质量评测（定期对水质结果作趋势分析）。应具备适当的质量标准和持续监控程序保证水处理系统运行正常。 4.35 应执行水的化验程序，该程序中包括检验标准、检验频次、警戒限和整改限。 制定相应的理化性质、总细菌计数、有害菌或内毒素质量标准。

4.4 隔离区域 4.40 高生物活性、敏感剂（包括但不仅限于头孢菌素、青霉素和激素等）的生产应使用专用生产区域。专用区域可能具备一些专用设施，如空气处理和/或工艺设备。 4.41 制定和采取有效措施防止一个专用区域到另一个专用区域之间的人员、物料等的交叉污染。

4.5 照明 4.50 所有区域应提供良好的照明以便于清洁、维护和正常生产。 4.6 污水与垃圾 4.60 存在于或源于建筑及周围环境的污水、垃圾和其它废物（如来源于生产的固体、液体或气体付产物）要安全地、及时地处理干净。废料的包装容器和管道要明确标示。无菌产品的洁净室（即，包装室）中不能有连接污水处理系统的下水道。

4.7 卫生和维护 4.70 产品生产建筑物要正常维护、维修并保证清洁。 4.71 应建立书面程序明确卫生责任并陈述清洁建筑和设施的清洁方案和使用的方法、设备及材料。生产区要标明正在进行的操作和清洁状态。 4.72 对于灭鼠剂、杀虫剂、杀真菌剂、蒸熏杀虫剂、洗涤和消毒剂的使用应建立书面程序，从而防止对设备、原料、包装/标签材料、中间体和产品的污染。

5. 工艺设备 5.1 设计和构造 5.10 产品生产中使用的设备应设计合理、规格适当并安装合理以便于其使用、清洗、清洁和维护。 5.11 设备构造应确保与原料或产品接触的表面不会造成产品质量超标。 5.12 生产设备只能在限定的操作范围内使用。 5.13 产品生产中使用的主要设备（如反应罐，贮存容器）和工艺管道要适当标示，要绘制产品的P10图。

5.14 应使用食用级的润滑剂和油。任何设备运行中要使用的物品（如润滑油，加热液体或冷液）不得与产品接触。达不到的应进行评估以确保对产品没有有害的影响。 5.15 只要可能的情况下必须使用封闭的或包入式的设备。如果使用敞开式设备或设备被敞开时要采取适当措施减少污染。 5.16 应保存一套设备和关键设施（如仪表和公用系统）的现行图。

5.2 设备维护和清洁 5.20 建立设备预防维修方案和程序。 5.21 在清洁验证的基础上制定产品生产设备书面的清洁程序。清洁程序要包含所有细节以确保操作工能重复及有效地清洁每一种设备。清洁程序要包含但不仅限于以下内容： • 明确设备清洗责任； • 清洗和适用的消毒方案；

• 规定设备清洗与投入使用下一个新工艺步骤之间的最长时间（通常称“清洁状态有效期”）。 • 规定生产完成与设备清洗之间的最长时间； • 规定设备清洗与投入使用下一个新工艺步骤之间的最长时间（通常称“清洁状态有效期”）。 5.22 清洁程序变更必须经过变更控制管理人的批准。 5.23 设备和用具要清洗、存放、必要时消毒或灭菌以防止污染或携带物料影响产品质量。

5.24 当设备安排连续生产或周期性生产同产品连续批时，设备要定期清洗以防止污染物（如降解物）堆积和带入产品或微生物超标。 5.25 非专用设备在转换产品时进行清洗以防止交叉污染。 5.26 规定并论证残留物的可接受标准和选择的清洁方法及清洗剂。 5.27 采用适当方法标明设备投料及清洁状态。

5.3 设备校验 5.30 产品生产和化验中使用的对质量至关重要的仪器和设备应建立校验体系和校验程序并具备相关文件。确定非关键设备和仪器并论证划定为非关键的理由。 5.31 责任部门审查校验程序的适用性和校验结果。 5.32 如果有认证标准，校验中使用基于认证标准的标准。 5.33 关键设备的现行校验情况可以掌握和核实。

5.34 标明并停止使用校验超标的仪器。 5.35 调查超标情况。QA部门必须评估自上一次成功的校验后到本次校验超标期间使用该设备对所生产的产品的影响。 5.36 如果委托外单位做校验，则应符合上述要求。

5.4 影响GMP达标的计算机系统或系统环节 5.40 计算机系统要经过验证。计算机应用软件的差异、复杂性和重要性将决定验证的深度与广度。 5.41计算机系统应有控制措施防止非法进入和更改。 5.42 计算机系统应具备稽查追踪能力。 5.43 计算机系统的操作和维护要有书面程序。 5.44 如果转录重要数据，应另外检查登录的准确性。

5.45 记录并调查可能影响产品质量和记录或化验结果的可靠性的计算机系统故障。 5.46 任何有关计算机系统的变更都要履行变更程序并得到正式的批准、文件记录及检验。应保存所有计算机硬件、软件和其它关键部件的修改和升级记录以证明最终系统处于验证有效的状态。 5.47 应有备份系统确保重要数据不丢失。

6. 文件和记录 6.1 文件系统和质量标准 6.10 所有有关产品生产的文件必须按照书面程序起草、审核、批准和分发。 6.11 所有文件的发布、修改、取代和收回应按版本顺序管理。 6.12 应建立程序保存所有相应文件（如开发报告、中试报告、技术转让报告、工艺验证报告、培训记录、生产记录、控制记录和发放记录）并规定这些文件的保存期限。

6.13 一个批号的生产、控制和分发记录的保存期应至少超过该批有效期一年。应明确规定这些文件的保存时间。所有记录在保存期内可随时调出查看。 6.14 由操作工用不褪色的墨水填写记录并签名。改写记录要在保证原记录清晰可见的基础上进行并附上日期和签名。可能的话应写上改写原因。

6.2 设备的使用、清洗和维修记录 6.20 使用关键设备台帐，台帐中包括但不限于：该设备中生产的每个批号的日期、产品和批号以及清洗和维修该设备的人员姓名。 6.3 原料、产品标签和包装材料记录 6.30 应具备书面程序依照执行购进原料的接收、鉴别、待检、贮存、处理、释放和拒收。

6.4 操作规程 6.40 每种产品都应发布操作规程并经QA批准。 6.41 操作规程应包括（但不限于）： •生产的产品的名称和编号； • 完整的原料清单，表明原料特定质量性质的名称和编号； • 陈述所使用的原料或中间体的质量或比例（包括测量单位）； • 生产场所和使用的设备的特性；

- 备注需复核签字或自动出数据的关键参数； - 步骤顺序； - 工艺参数范围； - 取样指令和过程控制及可接受标准； • 详细的操作规程应包括： - 备注需复核签字或自动出数据的关键参数； - 步骤顺序； - 工艺参数范围； - 取样指令和过程控制及可接受标准； - 完成工艺步骤的时限； - 适当的工艺步骤或时间的预计收率； - 适当时，依照备注和注意事项； - 产品贮存要求：包括标签和包装材料，以及特殊贮存条件和贮存期。

6.5 批生产记录 6.50 起草每个产品的批生产记录并包括每批生产和控制的完整资料。发放批生产记录之前进行检查以确保其为正确版本并与操作规程完全一致。 6.51 批记录在发放时应给予唯一的批号或编号并签署日期和姓名。

6.52 批生产记录中每一个重要步骤的记录填写应包括但不限于： *日期和时间；关键工艺参数的实际结果； *使用的主要设备（反应罐、烘干设备、磨粉设备等）的特性； *每一批产品的特定情况，包括重量和测定及生产中使用的原料或返工原料的批号； *中控结果；适当步骤或时间的实际收率； *产品包装和标签描述，包括一份印制的标签样本

*生产中关键步骤的操作工、监督或复核人员的签名； *偏差记录、评价、（如果可能的话）调查情况或另存的有关调查的参考文件； *清洗认证； *取样操作； *生产中关键步骤的操作工、监督或复核人员的签名； *偏差记录、评价、（如果可能的话）调查情况或另存的有关调查的参考文件； *清洗认证； *重精制或返工

6.6 化验控制记录 6.60 化验控制记录应包括为确保符合既定的质量标准所做的化验中得到的完整数据，包括（但不限于）以下内容： • 接收样品的说明，包括原料名称或来源、批号或其他编号、取样日期以及（适当时）样品数量和接收日期； • 各项化验方法的描述或参照书目； • 各项化验得到的所有原始数据和所使用的仪器的完整记录；

*复核人签署姓名和日期以表明原始记录经过复核确认准确、完整并符合既定质量标准。 *有关化验的所有计算记录，包括测量单位、样品重量、换算系数和当量系数； *化验结果以及与既定质量标准的对比； *化验员签署姓名和日期； *复核人签署姓名和日期以表明原始记录经过复核确认准确、完整并符合既定质量标准。 * 6.61 以下情况应保存完整记录： 与既定化验方法不一致；化验室仪器、仪表、器皿和记录装置的校验；超标调查

6.7 批记录审核与产品处理 6.70 应建立并依照执行书面程序在每批产品释放前对其批生产记录、化验室控制记录、包装、标签和（适用时）环境监控结果进行审核和批准，以判定产品是否符合既定质量标准。 6.71 每个产品批号释放前，由质量部门对其关键工艺步骤的批生产记录和化验记录进行审核和批准。

6.72 每个产品批号发放前，完成对所有不符合要求和超标问题的调查和处理。 6.73 每个产品批号发放前，完成关键质量特性超常结果的调查和审核。 6.74 所有批号的最终处理结果要清楚在案。 7. 原料管理 7.1 总体控制： 7.10 依照书面程序执行原料的接收、鉴别、待检、贮存、管理、取样、化验、批准和拒收。

7.11 产品生产商应有关键原料的供户评估制度。 7.12 应购买批准供户的符合质量标准的原料。 7.13 如果关键原料的供货商并非生产商，该中间商或代理商应提供生产商的名称和地址。 7.14 原料供货来源的变更履行第13章变更控制程序。

7.2 接收与待检 7.20 原料接收时和验收之前，通过目测检查每件或每组包装上的标签是否正确、包装是否破损、密封是否打开、是否存在换货或污染的迹象。在取样、检验或化验以及释放之前，原料按待检处理。 7.21 购进原料必须标示正确并得到释放才能与现有库存（如，溶剂或桶装原料）混合。应有相应程序杜绝投放错误。

7.22 如果原料是用非专用罐车运输，应确保罐车不会造成交叉污染。 7.23 应适当标示大型贮罐与其辅助管道、进料管道和卸料管道。 7.24 每件或每组包装的原料应给定并标示编号、批号或入库号以用来记载每个批号的处理。应有适当的系统确定每个批号的状态。

7.3 原料取样和化验 7.30 样品应能代表所取样的批号。取样方法应规定取样件数，取样点、化验前的样品存放时间和条件以及每件的取样量。取样件数和样品大小依据取样计划，该计划以适当的置信度和精密度为条件但同时也依据物料的特性（如，物料的临界性、物料的易变性、供户以前的质量情况和分析所需要的样量等）。对于来源于外部的API，至少每件取样做同一性化验。用于针剂的赋型剂，每件取样做同一性化验。

7.31 除以下7.33所述外的每种原料至少做一项化验来鉴定其同一性。在生产企业具备适当的供户评价体系的条件下，能仅使用供户提供的分析证明而无需再做其它化验。 7.32 供户的批准需要进行评估，包括充分的证据（如，以往的质量情况史）表明该供户能一贯供给符合质量标准的原料。

7.33 用于生产的危险性或剧毒原料以及其它特殊原料，只要得到分析证明表明这些原料符合既定质量标准，就无需做化验。目测检查包装、标签和生产批号(有助于鉴别)。对于没有做现场化验的原料，应做出说明并记录。 7.34 为杜绝样品造成污染或受到污染，应在指定地点依照程序取样。 7.35 取样的包装应小心打开，随后重新密封好并做出标记表明已被抽样。 7.36 样品的处理和贮存中应注意防止降解、污染和交叉污染。

7.4 贮存 7.40 物料的处理和贮存中应注意防止降解、污染和交叉污染。 7.41 桶、袋、箱中的原料离地贮存并留出适当空间以便清理和检查。 7.42 原料应在确保质量并保证先进先出的原则下贮存。控制可接受贮存时间并记录在案。 7.43 罐装原料可存放户外，条件是标签清晰可见并且在使用前应适当清洗罐体。

7.44 拒收的原料应标识并依照待检系统 行控制，以防止未经批准而用于生产。 7.5 复查 7.50 对API的生产，在适当时候应对原料进行复查，以决定其适用性（例如：过期储存后，在高温或潮湿的地方暴露）

8. 生产与过程控制 8.1 生产操作 8.10 原料应在保证不影响其适用性的情况下进行称 重或测量。称重和测量装置应具有适当的准确度。 8.11 如果原料要分装，要使用适当的接收容器并且 标示以下内容： *原料名称和编号； *接受或控制号； *新包装中的原料重量或规格； *复查或复检日期； *如果标签内容相同，可以使用电子编号系统代替。

8.12 关键操作例如称、量、分、混应进行复核。使用之前操作工要核实原料是否为该产品批记录中所规定的原料。 8.13 生产过程中相关步骤要测定实际收率和预计收率。根据前期小试、中试或生产数据确定适当的预计收率范围。

8.14 任何偏差都要进行记录和说明。任何偏差，包括收率结果超出预计范围或某一批不符合质量标准及任何化验结果超标（OOS），应进行调查。 8.15 主要设备的工艺状态通过记录、计算机控制系统或其它方法在各个设备上分别标示。 8.16 重精制或返工物料应进行适当控制。

8.2 时间限度 8.20 必要时，确定每一步生产的完成时限。 8.21 有待进一步生产的中间体产品应在适当条件下贮存以保证其稳定性。 8.3 过程取样和控制 8.30 有条件的情况下建立程序监控工艺步骤进度和控制。过程控制和可接受标准的确定依据开发阶段得到的资料或历史数据。

8.31 可接受标准、化验项目和范围的确定可依据该工艺步骤的特性。 8.32 生产部门人员可不通过质量部门执行过程控制并在批记录工艺要求允许范围内调整工艺。所有检验和结果应完整地记录在批记录中。 8.33 建立书面程序依照执行原料和产品的过程控制取样。取样计划和方法将依据科学的合理的取样原则。

8.34 应有书面的程序描述中控物料和产品的取样方法，取样计划和程序应科学、合理并具有操作性。 8.35 过程取样应按指定的程序进行以防止取样物料和其它产品的污染，应建立程序以确保储存样品的完整。

8.4 产品混合批号 8.40 产品的混合是指将相同质量标准的物料混合成一个匀质产品过程。可接受的混合包括（但不限于）： • 混合小批号增大批量； • 将相同中间体或产品的头子/余料 （即，相对少量的单独物料）进行混合以组成单另一个批号。

8.41 超标批号不能与其它批号混合以达到符合质量标准的目的。将要混合的批号应使用批准的工艺生产，并在混合之前经过分别化验符合质量标准。 8.42 混合工艺应经过验证表明混合批的同质性，从而确保产品关键品质不受混合工艺的影响。 8.43 混合过程进行适当控制和记录，并化验混合批号是否符合既定质量标准。

8.44 混合批记录应可追溯到投入混合的单个批号。 8.45 对具备有效期的产品，混合批的有效期应依据投入混合的最老的头子或批号的生产日期。 8.46 对有复检期的产品，混合批的复检期将依据稳定性数据而定。

8.5 污染控制 8.50 生产操作中杜绝产品污染（例如，隔离称重，压片机隔离，生产周期间的清洗等）。 8.51 相同中间体或产品的连续批号中多余的原料经过验证和控制用于下一批是可接受的。

9. 包装和标签 9.1.包装和标签材料控制 9.10 依照书面程序执行包装材料和标签的接收、鉴别、待检、取样、检查和检验、发放和处理。 9.11 在使用前，要对包装材料进行取样、检查、检验和释放。对API生产，它主要针对于中间体和API的主要包装材料。

9.12 包装材料和标签应符合既定的质量标准。如果不符合既定的质量标准则应拒收，以防止被用于生产操作。 9.13 每次购进的标签和包装材料都应保存记录，表明接收、检查、检验和是否接收或拒收情况。

9.2 包装容器 9.20 包装容器应能充分保护产品在运输和贮存过程中不会变质或受到污染。 9.21 包装容器应确保洁净、标明产品性质并进行了消毒以保证能够使用。这些包装容器不得有反应性、吸附性，否则将可能导致产品质量超标。 9.22 如果回收包装容器，应根据书面程序进行清洗并去掉或涂掉以前的标签。

9.3 标签的发放和控制 9.30 只有指定人员才能进入标签存放区（一般情况下标签应放在带锁的保险柜中）。 9.31 建立程序控制标签的发放、使用、退回和销毁的数量。如果出现差错，必须调查并提交质量部批准。 9.32 印刷过剩的显示有批号或其它相关内容的标签，应进行销毁并记录。适当保存并标示退回的标签，防止混淆。

9.33 作废和过时的标签进行销毁并记录。 9.34 印刷包装标签的装置应得到控制以确保印刷的标签与批记录中的标签样本完全一致。 9.35 核对发放的成品包装标签。检查结果记录在批生产记录中。 9.36 批生产记录应附一份使用的标签的样张。

9.4 包装和标签 9.40 应有书面程序确保包装材料和标签使用无误。 9.41 依照操作程序贴标签以防止混淆。贴 标签时与其它产品相对隔离（环境/空间）。 9.42 产品包装上使用的标签应标明产品的名称或代码、产品批号和（必要时）贮存条件。

9.43 检查即将进行包装和贴标签的设施，确保现场与操作无关的物料已清理干净并记录检查结果。 9.44 检查完成包装/标签的产品，确保包装和标签无误。 9.45 生产商将产品交付外运过程中，如果包装的密封被破坏，接收方应能从产品包装密封情况得到警示：产品有可能已经发生改变。

10. 贮存和发放 10.1 库房管理程序 10.10 原料将按照其标签上规定条件进行存放。如果标签上没有规定存放条件，则应确定储存条件（例如：必要时温度和湿度的控制）。检查并保存储存条件记录。 10.11 为防止无意中使用或未经批准使用待检、拒收、退回或收回的物料，这些物料应在指定区域隔离存放，否则应有一个等效的控制系统。

10.2 发放程序 10.20 只有通过质量部批准发放的产品才能发货。质量部发放的产品必须在标签上签字。 10.21 产品的运输方式应对产品质量无负面影响。标签上标明并遵守产品特殊的运输或贮存条件。 10.22 应有适当系统控制每个批号的发放,以便可随时追踪到每批产品的首次收货人。

11. 化验室控制 11.1 总体控制 11.10 质量部必须有充足的化验设施。 11.11 应有书面程序依照执行物料的取样、化验、批准或拒收以及化验数据记录和存放。 11.12 化验记录应根据6.6部分所述进行保存。

11.13 所有的质量标准、取样计划以及化验程序应科学合理并符合既定标准。质量标准和化验程序应与注册文件中的相关内容一致。如果可能的话，除注册文件的质量标准，还有内控质量标准。 11.14 建立适当的产品微生物质量标准。确定总微生物计数的整改限以及有害菌和内毒素控制标准。检验频次应根据生产工艺类型、产品类型和所使用原料的性质/来源来决定并记录化验原理。

11.15 任何超标结果都应根据程序进行调查并记录，包括在超标或超常后，重取样和/或复检。 11.16 二级参照标准品将制备、鉴别、化验、批准和贮存。每批二级参照标准品在首次使用前应使用原始参照标准品进行标定。应有书面草案依照执行对每批二级参照品的定期重确认。原始标准品如果存放条件与标示条件一致，则不需要进行检验。

11.2 中间体和产品的化验 11.20 每批产品进行化验测定是否符合质量标准。不可对活性原料药和成品进行跳批化验。 11.3 化验程序的验证不通 - 见第12部分 11.4 分析证明（检验报告单） 11.40 按照要求发放每批产品的分析证明。

分析证明应包括（但不限于）以下内容： 产品名称；- 等级（适用时）- 批号； 生产日期；- 有效期或复检期； 所做的化验；- 可接受标准； 数据结果（如果化验结果是数据） 11.41 化验报告应由质量部责任人签署姓名和日期。

11.5 产品稳定性监控 11.50 应建立一个持续检测程序,监测产品的稳定性。该结果将用来确定适当的贮存条件和复检期或有效期。稳定性化验应依照经过批准的草案来进行。 11.51 稳定性化验中使用的化验程序应经过验证并且是稳定性指示方法。 11.52 存放的稳定性样品的包装为模拟商品包装。

11.53 新产品的最初三个商业批次应做稳定性试验。对于API，根据以前研究的数据表明该API至少保持2年的稳定性，那么稳定性试验可以少于三批，如果涉及多种浓度和包装，可以考虑使用托架和间架。必须有文件记录这种方法的基本原理。 11.54 稳定性试验中每年至少增加一个新批号并至少每年化验一次以检测稳定性概况的变化。

11.55 变更控制文件中将包括关于做附加稳定性试验的书面决定。 11.6 产品的有效期和复检期 11.60 包装标签或分析证明上规定适当的有效期或复检期，这将依据稳定性数据的评估。 11.61产品复检前重新取样。复检不使用留样。

11.7 留样 11.70 留样用于日后必要时对产品批号做质量评估。 11.71 每批产品留样的时间为：药品，有效期后一年；生物制品5年；API必须保留其有效期再加一年并超过其制剂的有效期。 11.72 留样保存条件应与产品标示的条件相一致并与产品发放时的包装系统一致。检查并保存贮存条件记录。留样量至少为常规样量的2倍以满足化验要求。

11.73 中间体和API的留样可保存在不同于（但相当于）商业包装的包装中。 12 验证 12.1 验证方针 12.10 为保证药品的生产，所有的生产场所都应有一个验证主计划。包括（但不限于）以下内容：生产工艺；清洗程序；设备；化验方法；软件；公用系统（水、汽、空调系统）

12.11 所有验证应依照现行规章标准进行。 12.12 工艺和系统的验证应始于第一步操作，结束于产品商业发放之前。文件说明验证类型和范围或不验证的根本原因。 12.13 当系统、设施、方法、原料或工艺发生变更时，应对这些变更的影响进行评估。如果确定变更影响以前试验的有效性，则重认证变更后的系统/设施或重验证变更后的工艺/方法。

12.2 验证文件 12.20 起草一份验证草案依照执行特定的工艺的验证。该草案包括（参照）用于验证研究的可接受标准。验证实施前，草案经工艺所有人和相应的专家审核并由质量部批准。

12.22 起草的验证报告与验证草案相互参照，汇总所得结果、评述所有发现的不符合的情况并做出必要的结论（包括对不足之处的整改措施）。验证报告应经质量部、工艺所有人和相应的专家批准。 12.23 记录并论证验证草案中的计划的任何变更。变更应经工艺所有人及相应的专家审核并经质量部批准。

12.3 认证 12.30 验证开始前，应完成对设备和辅助系统的认证。认证通常包括以下内容（单项或多项）： • 设计/系统认证（DQ/SQ）； • 安装确认（IQ）； • 运行确认（OQ）； • 性能确认（PQ）。

12.4 工艺验证的方法 12.40 预期验证和同步验证是唯一可接受的做法。 12.41 预期验证的验证报告必须在产品发放前完成并经质量部批准。 12.42 同步验证可例外。文件说明做同步验证的根本原因。同步验证中所生产的每批产品将根据其单批指标分别发放。

12.5 工艺验证程序 12.50 需验证的批次有赖于该工艺的复杂性或考虑到的工艺变更的大小。一般至少需要验证连续3个成功的批号。 12.51 工艺验证研究期间监控关键工艺参数。 12.6 验证系统的定期回顾 12.60 定期的评估系统、产品和工艺以证实仍然以有效的方式在运行。如果没有发生变更，但由于自验证后已过去了很长时间，那么也应该考虑重新验证。

12.7 清洗验证 12.70 药品生产中使用的清洗程序应进行验证。 12.71 清洗程序验证将反映实际的设备使用方式。如果使用同一设备生产不同产品，并且该设备使用相同程序进行清洗，则可选择具有代表性的产品做清洗验证。可根据产品的溶解性和清洗难度以及依据产品药效、毒性和稳定性计算的残余限度来选择验证的产品。 12.72 验证后的清洗程序定期监控以确保日常生产中清洗程序有效。

12.8 分析方法的验证 12.80 分析方法根据批准的草案进行验证。对于药典方法，可仅做方法确认。 12.81 任何验证方法的变更应履行变更控制程序。 12.82 测定关键工艺和清洗验证参数的定量分析方法在用于验证研究前必须经过验证。

13. 变更控制 13.10 建立正式的变更控制系统评估和记录所有可能影响产品生产和控制的变更。非计划变更不适用本条款，而适用“不符合系统”。 13.11 应有书面程序依照执行对原料、质量标准、程序、分析方法、设施、支持系统、设备（包括计算机硬件）、工艺步骤、包装材料和计算机软件的变更的鉴定、记录、审查和批准。

13.12 评估并记录计划变更对产品质量的潜在影响。包括（但不限于）： 产品影响；验证必要性；稳定性必要性； 对注册的影响,通知客户/供应商/兄弟公司。 13.13 执行批准的变更时，采取措施确保波及的所有文件都做了修改。 13.14 总公司批准变更，确保及时书面通知所有波及的生产场所从而使产品和工艺变更保持一致。

14.不合格物料的处理 14.1 概论： 14.10 对不符合既定质量标准的或偏离既定工艺生产的产品进行鉴别和隔离。正式调查以确定物料是否重精制/返工或拒收。最终的处理办法由质量部决定，并在实施前完成相关文件。 14.11 药品不可进行重精制或返工，但可重包装。

14.2 重精制（仅适用API） 14.20 API的重精制，即可重复操作既定生产工艺中的一部分。重精制应做记录。 14.21 重精制的批产品做常规化验。 14.3 返工（仅适用API） 14.30 应有书面的返工工艺并得到相关权威部门批准。

14.31 返工后的批产品需通过适当的评估、化验、稳定性检验以及记录表明返工产品的质量与常规工艺生产的产品的质量相当。 14.32 返工程序的验证通常采用同步验证。起草一份草案详细说明如何返工以及预期的结果。如果仅有一批需要返工，则做一份临时报告，确定该批产品可接受就可以发放。

14.4 原料和溶剂的回收（化学合成与提取） 14.40 如果有批准的物料回收程序并且回收物料符合既定的质量标准，回收（例如：从母液或滤液中回收）反应物或产物是可接受的。 14.41溶剂可回收并套用于相同工艺或不同工艺，条件是必须控制和监控回收程序确保溶剂套用或与其它批准的物料混合使用前符合相应的标准。

14.42 如果经过充分检验表明新的和回收的溶剂和试剂合并后能适用于所有相应的生产工艺，可以混合使用。 14.43 回收溶剂、母液和其它回收物料的使用应有完整的文件记录。 14.44 用于不同工艺、结晶或精制步骤的回收溶剂必须重新蒸馏，并且对与新溶剂相比可能存在的微量异物进行适当的控制。

14.5 退货 14.50 退回的产品在最终处理前应进行鉴别并隔离。处理决定将有赖于对产品运输条件、贮存条件和生产日期的正式回顾。 14.51 保存退货记录。记录应包括： 接收方的名称和地址；退货的产品、批号和数量；退货原因；退货的处理。 14.6 拒收 14.60 拒收的物料在销毁前应进行鉴别并隔离，销毁应依照程序进行

15 投诉和收回 15.1 投诉 15.10 各公司应有投诉处理系统。任何收到的口头或书面的关于质量的投诉，都应根据既定的书面程序进行记录和调查。 15.11 投诉记录应包括（但不限于）以下内容：

- 投诉人的姓名和联络方式； 投诉内容（包括产品名称和批号）； 收到投诉的日期； 采取措施（包括执行人员的姓名和日期）； （必要时）追踪措施； 投诉回复（包括回复的日期）； 产品影响评估。

15.12 保存投诉记录以便评估投诉趋势、相关产品的投诉频次以及投诉的严重程度从而采取整改措施（必要时，立即整改）。 15.2 收回 15.20 各公司应有收回程序依照执行市场撤回和区域调整。 15.21 收回程序应包括： 谁负责评估有关信息；-如何执行收回； 收回通知给谁；-收回物料如何处理。 15.22 未经公司或赋与特权的责任人批准，不得执行收回。

16. 承包生产商与化验室 16.10 所有承包生产商、化验室、包装商以及服务商应符合该指南中规定的现行GMP要求。 16.11 无论一个产品的生产、组合、包装、标签、再包装是完全由一个公司内部完成、或部分或全部由承包商完成，每一个分公司都要对其产品质量负责并保证满足政策要求。

16.12 对所有承包生产商、化验室、包装商、服务商进行评估以保证他们的操作符合现行GMP要求。 16.13 当发现承包商不可接受时，委托承包的公司应立即制订整改方案，使承包商达到可接收水平。 16.14 双方应达成书面的质量协议明确双方责任。

附录Ⅰ： * 可接受标准：是指可接受的一种测试结果，是一种数字界限、范围或其他适应的一种量度。 * 活性药物成分（API）（或原料药）：用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。

* API起始原料：是一种原料、中间体或是一种API。它用于原料药的生产中并在该API的结构中体现为一个重要的结构组成部分。API起始原料可以是一种商品，即合同下或商业协议下从一个或多个供户处购买的物料，或为自己生产的物料。API起始原料通常有确定的化学属性和结构。

* 批：在一个工艺或一系列工艺中所生产的、一定量的在规定标准内的均匀的物质。若在连续生产中，一批可能相当于生产的确定的一个小部分。批的大小可通过规定的数量来确定，也可通过在规定的时间段内所生产的量来确定。 * 批号：对批进行签定的数字、字母或符号的独特的结合，据此可以确定和销售的历史。

生物负荷：在原料、API起始原料、中间体或APIs中可能出现的微生物的类型和标准（如：有害的或无害的）。生物负荷不应该被看作是污染，除非是超出了标准或规定的有害生物已被测出。 效验：通过与在适当测量范围内的参考标准和可追踪的标准相比较证明特殊仪器或设备的使用所产生的结果在规定的范围内。

* 计算机系统：设计和安装的用于实施具体功能或实施一组功能的一组硬件和相关软件零件。 * 计算机化的系统：与计算机系统结合的工艺或操作。 * 污染：在生产、采样、包装、或重新包装、储存或运输中被引进原料、中间体或API中的不希望得到的化学或微生物特性的杂质、杂物杂质。 * 合同生产商：代表原生产厂商进行某些方面的生产的生产商。

* 关键的：是指所描述的必须控制在预先确定的标准内的、确保API符合其质量标准的工艺步骤、工艺条件、化验要求、或其它相关的参数或项目。 * 交叉污染：被另外的物料或产品所污染的物料或产品。 * 药品：用于市场的在最终包装中的剂型 （参考：QIA）。 * 原料药：见活性制药成分的概念。

* 杂质：任何出现在中间体或API中的不希望有的成分。 * 有效期：标注在API桶子上/标签上的指定了API在规定的条件下存放时，在指定的日期内仍然在符合质量标准的范围内，若超过了该时间，就不应该使用。 * 杂质：任何出现在中间体或API中的不希望有的成分。 * 杂质分布：出现在中间体或API中的已知杂质的描述。

* 过程控制（或工艺控制）：在生产过程所进行的检查以检测和调整工艺，确保中间体或API符合其质量标准。 * 中间体：是指在API的加工步骤中所生产的一种物料，在它成为API之前，需要经过进一步的分子变化或精制。中间体可以或不可以分离。

* 批号：见上文的有关概念。 * 生产：指物料接收、生产、包装、重新包装、标签、重新标签、质量控制、发放、储存、APIs的销售和相关的控制。 * 物料：用于表示原料（起始原料、试剂、溶剂），工艺辅助料、中间体、APIs、包装和标签材料的一个普通词汇。

* 母液：在结晶或离析工艺之后所剩下的残留液体。母液中可能含有未反应的物质、中间体、API、和/或杂质。它可以用于进一步的加工。 * 程序：对与生产中间体或原料药直接或间接相关的、操作、保护措施、和即将采用的方法的资料性的描述。

* 工艺辅助材料：除溶剂外，在中间体或API的生产中起辅助作用的、其本身不参加化学或生物反应（如：助滤剂、活性炭）的物质。 * 工艺控制：见过程控制。 * 生产：‘从物料接收到API加工和包装的、涉及API制备的所有操作。

* 确认：证明和资料记录设备或辅助系统进行了适当安装、准确运行和可产生所期望的结果的行为。确认是验证的一部分。但是单个确认步骤不能构成工艺验证。 * 质量保证（QA）：以确保所有的APIs成为其所要求的质量为目标的质量系统所做的一个总的安排。 * 质量控制（QC）：对是否符合质量标准进行的检查或化验。

* 质量部门：是指与生产分离的、执行质量保证和质量控制双重责任的一个组织结构。依据该组织的大小和结构，该机构可以是一种独立的QA和QC的形式、或是单个的个体或团体。 * 待检：在物料合格或不合格的决定未做出之前，对物料在实体上或通过其它有效的方法所进行的一种隔离。

* 原料：指中间体或APIs生产中所使用的起始原料、试剂和溶剂概述的一个普通术语。 * 参考标准，一级的：是指通过一系列广泛的分析化验显示其为一种权威性的物料，这种物料应该有很高的纯度。这种标准可以（1）从一个正式认可处获得，（2）通过独立合成制备，（3）从现有的高纯度的生产物料中获得，（4）对现有生产物料做进一步的精制来制备。

参考标准，二级的：建立有质量和纯度的物质，通过与最初的参考标准比较，用做实验室常规分析的参考标准。 再加工（reprocessing）：将不符合标准或质量标准的一个中间体或API重新引回该工艺中并重复精致步骤或其它相应的化学或物理操作步骤（如：蒸馏、过滤、层析、磨粉），所重复的步骤是现生产工艺的一部分。当过程控制的化验显示出该步骤是不完整的，这时对工艺步骤的继续将被看作是正常工艺的一部分，不是再加工。

* 复检期：为了确保物料仍然能适用于其使用目的而对物料进行的重新检查的日期。 * 返工（reworking）：将不符合标准或质量标准的中间体或API再经过一个或多个与现有生产工艺步骤不同的加工步骤以得到可接受质量的中间体或API。（如：使用不同的溶剂进行的重结晶）。

* 签名：见签名的定义。 * 签字：进行特殊检查或行为的个体的记录。这种记录可以是姓和名的头一个字母。也可以是完整的书写签字，个人图章或有效安全的电子形式的签字。 * 溶剂：在中间体或API的生产中用做制备溶剂或悬浮物的一种介质，它是一种无机或有机液体。

* 质量标准：是指参考化验程序以及适当可接受标准的一个测试清单。这种可接受的标准中有用数字表示的标准、范围、或其它测试标准。物料符合这一系列标准将被认为是可以接受的。 * 符合质量标准是指化验是按照所列出的分析程序进行，物料将符合所列出的可接受的标准。

* 验证：备有文件证明的一个程序，它能提供高度的确保具体的工艺、方法、或系统将始终如一的产生出符合预先确定的可接受的标准。 * 验证草案：一个验证怎样进行和确定可接受标准的书面计划。如：生产工艺草案要确定工艺设备、关键的工艺参数和/或操作范围、产品特性、取样、化验数据、所要验证的数量和可接受的化验结果。

* 期望收率：依据以前化验室、中试或生产的数据，在任何生产阶段的物料的数量或预期的理论收率的百分比。 * 理论收率：在生产的任何阶段依据将被使用的物料数量，在实际生产中没有发生任何损失和误差的情况下所产生的数量。

三 现场检查的重点 美国FDA对企业的检查特点， 一.时效性，强调以现行GMP为依据（即CGMP）。因为GMP是一个不断提高、螺旋式上升的一种管理模式，没有最好，只有更好，因此现行GMP就代表了一定时期内较先进的管理水平。 二.动态性，1.检查时申请注册的品种在生产状态下动态检查；2.是每隔两年要对申请企业进行复查,以保证企业处于良好的、持续的按照现行GMP管理的状态。

FDA检查官按原料药的生产顺序从原料到成品包装及出厂的顺序来进行检查，FDA对工艺过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证（Validation）非常重视。

FDA在对企业进行检查时很严格，如影响产品质量的关键工艺控制、防止交叉污染措施、工艺验证、清洁方法、设备验证、变更控制、水、环境、检验以及检验方法验证等。 原料药生产工艺，通常重点检查生产关键中间体的第一次反应的步骤，对于非合成药物，则重点放在药物的分离与提取的第一步上。

FDA从1991年起决定要对生产工艺进行验证，凡未进行过工艺验证的厂家，FDA要强调进行工艺验证的检查，对于一个新产品，从中试阶段起应建立起完整的验证体系直到放大到工业规模，对已采用多年的生产工艺则应作一次回顾性的验证，生产工艺验证一般不是永恒性的，凡有变动（工艺、设备、原材料、质量标准检验方法），应重新进行验证。

* 对生产设备诸如发酵罐、种子罐、结晶罐、反应罐、离心机、干燥器、混合器的清洗规程均应经过验证，在交叉使用设备生产不同的产品时尤为重要。 * 供出口美国的成品批量对于一般的美国终端用户来说批量较大为好，这样可以减少批检验所需的成本。但是批的划分一定要能达到均质性，而且要对均质性进行验证，包括每一桶、每一机等。

* FDA对工厂的生产工艺用水等均要求提供质量标准及检验结果的资料。对制剂用水的要求比对原料药的要求更为严格，每月每季每年要作趋势分析。 * 对原料药的包装容器上的标签应与对制剂药的要求一样进行严格的控制。 * 对生产上的每一道工序及岗位的操作过程，仓库的成品及原材料管理，质量控制及质量保证的操作及管理等的标准操作规程。

* FDA非常重视对生产记录的检查，对原材料的入库、检验及发放、生产工艺过程的控制、成品的质量检验以及各项重点项目的验证等均要求有完整的原始记录及整套的批记录，FDA官员在工厂检查要任意取样抽查批记录，批记录的真实性与完整性能具体体现工厂的GMP管理的水平。

生产设备包括生产车间及质检等部门的房屋建筑结构、生产线的系列设备、水、电、汽及压缩空气等的附属设施，设备的布局等。FDA均要求申报厂家在DMF文件中作详细的描述。FDA官员只择重点进行检查。 凡属于生产所用的需要定期加以校正的衡器、仪器等均应制定校正的规程及周期并应有完整的校正记录。无论自校或委外校都要保存记录，并要有资质证明。

* FDA认为在原料厂中化验实验室的管理最重要。对产品的杂质状况不了解，则该生产工艺就不能进行充分验证，也不能对该工艺的变化进行评估，在DMF中工厂应对此作出叙述。

* FDA要求原料药，特别是抗生素原料药有一个规定的有效期，并且有一套完整的产品稳定性试验的规程及正确的实施。在DMF中对此要加以描述，并提供实例及数据。 * 杂质检查要求使用二级管矩阵检测器，要求检查杂质的纯度。

* 对分析方法的验证特别严格，必须按ICHQ7A中规定的验证方法进行验证。在具体检验样品时做HPLC方法系统适应性必须进5针，测定RSD标准。 * 要求对微生物超净工作台每年重新鉴定一次，按照超净工作台的参数来判定是否符合要求。 * 要求对菌种的传代次数作出规定，一般不超过5次。

四 现场检查的结论 FDA官员对申请企业进行检查后，在最后一次检查通报会上，将存在的问题写在483表（检查问题清单）中通报给企业。当然此时FDA检查官会让企业相关人员证实存在问题的客观性，企业如果认为483表的问题与实际情况不符合时可以重新拿出证据证明驳回或修改；如果企业不能拿出证明那么就要写在483表中。

在通报存在问题的同时，如果存在的问题不是严重警告，他们也可以当场口头宣布企业通过检查；如果是严重警告，他们也会口头宣布企业未通过检查。最终是否通过要以书面报告为准。

企业接到483表后要针对存在的每一个问题提出整改计划或整改措施，能当场整改完成的一定要在FDA官员填写483表之前完成，让他们确认已经完成，就不会写在483表中。不能当场完成的列出计划、提出措施反馈给FDA，FDA结合企业最终的整改结果和现场检查的情况给FDA总部写一份检查报告（EIR），另外FDA给企业一份信函，即简称FMD-145信函，同时附一份EIR复印件，此信函告诉企业审核结果。

人用药注册的通用技术文件组织 ICH 三方协议准则 在2000年11月8日举行的ICH管理委员会会议上已经进行到ICH的第4步。建议ICH的三方团体采用此准则。 （在2002年9月11-12日的华盛顿哥伦比亚特区会议上，编号和节标题已经编排连贯并用于已经一致认可的e-CTD）。

准则的目的： 此准则给出了统一的通用格式，使申请者可以据此准备井井有条的通用技术文件并递交给管理当局。技术文件的通用格式能够有效地减少申请者注册人用药时编辑文件的时间和资源，并易于通过电邮方式递交。由共同要素构成的标准文件有利于主管当局的审阅和与申请者之间的联系。另外，主管当局之间管理信息的交流也将随之变化。

背景： 通过ICH程序，三方在人用药注册的技术要求上取得了一致性。然而，在注册文件的组织上至今仍未取得一致性。每一个地区在所递交的技术报告的组织上以及摘要和表格的准备均有自己的要求。在日本，申请者必须准备GAIYO，GAIYO组织和介绍技术信息的概况。在欧洲，要求有专家报告和概要列表，并建议有书面的概要。美国FDA指导注重格式和新药申请目录。为了避免编制不同的注册文件，这个准则有一个通用技术文件的格式，这个格式为三方所接受的

准则适用的范围： 此准则主要针对新药（包括从生物工艺学中获得的产品）注册申请时有关信息的组织编制。 这个准则不用于指导需要做哪些研究，它仅对已经获取的数据给出一个适当的格式。申请者无需按准则所列大纲修改整个通用技术文件的结构。然而，在临床和非临床的概要中，为了增进对结果的理解和评价，需要提供技术信息最好的合理的介绍，申请者可以修改个别格式。

普遍原理： 通过通用技术文件，为了便于审阅基础数据，并使审阅者快速查询申请内容，所述信息必须确切明晰。正文和表格必须打印在A4纸上（欧洲和日本）和8.5×11纸上（美国）。左边的页边距必须够大，装订时信息不会被遮挡住。正文和表格的字体大小、格式和尺寸必须足够大，即使复印后也清晰易读。建议叙述性的正文采用新罗马字体，大小为12。每一页均有页码。缩写词和简称必须在第一次使用时就详细说明，参考的引用符合现行版本的“递交给国际药物学杂志编辑委员会的生物医学杂志的文稿的统一要求”（ICMJE）。

通用技术文件的结构： 通用技术文件由5个模块组成。模块1为本地区特有的，模块2、3、4和5为所有地区所通用。与此准则相一致需确保提供的这四个模块以主管当局可接受的格式提供。

模块 1：管理信息和规定信息 包括每一地区的特殊性。例如：本地区使用的申请表或建议使用的标签。这一模块的内容和格式可由相关主管当局给定。 模块 2：通用技术文件概要： 以对药品的全面介绍为开始，包括药品的药物学类别，作为方式以及建议的临床使用。通常介绍不应超过1页。

模块 2 需包含以下7个部分，按顺序排列： • CTD目录表 • CTD介绍 • 质量的全面概述 • 非临床总结 • 非临床的书面和列表概述 • 临床总结• 临床概要 这些概要的结构在M4Q.M4S和M4E中描述。

模块3：质量： 质量信息在准则M4Q所描述的结构式中体现。 模块 4：非临床研究报告 非临床研究报告以准则M4S所述的顺序体现 模块 5：临床研究报告和相关信息以准则M4E所述的顺序体现。

谢谢