糖 尿 病 （Diabetes mellitus） 南京鼓楼医院内分泌科 陈炜
定义及流行病学 分型(熟悉) 病因和发病机理 临床表现（掌握） 诊断及鉴别诊断（掌握诊断标准） 治疗（掌握）
定义 糖尿病（diabetes mellitus） 是一组以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起。
流行趋势 据国际糖尿病联盟2011年统计，全球糖尿病患病人数为3.66亿，预计2030年将达到5.52亿，相当于每十秒钟增加一名糖尿病患者。 据国际糖尿病基金会报告显示，2011年，在中国有超过9000万的2型糖尿病患者，占到总人口的9.3%；预计到2030年，这一数字将增加到1.297亿，占总人口的12.1%。
我国2008年调查显示，20岁以上成人中，年龄标化的糖尿病的患病率为9.7%， IGT 15.5%。 我国患病人群中， 2型糖尿病占90%以上 1型占5% 其它类型占0.7%， 城市妊娠糖尿病接近5%。
传统医学：公元二世纪《黄帝内经》中记载了有关“消渴”的论述。最先提出过食肥甘厚味、型体肥胖、情志失调、五脏虚弱均与糖尿病有密切关系。 西方医学是通过尿糖所判定的病症，因为患者排出极甜的尿，尿能够吸引蚂蚁和苍蝇，因而称之为‘糖尿病’ 。
公元前1550年古埃及莎草纸记录多尿症状 公元2世纪，Cappadocia Aretaeus，是一种非常可怕的痛苦，患者溶化的肌肉和肢体流入尿中。 公元5世纪至6世纪两名印度医生发觉糖尿病患者的尿液有粘稠感，并对蚂蚁有着非常强的吸引力，因而随后发现病人的尿液具有甜味。 18世纪“Diabetes Mellitus”的意思是指尿液中有蜂蜜的味道 。 1788年英格兰医生Thomas Cawley:胰腺损伤
1869年德国医生Paul Langerhans发现，在胰腺外分泌腺及导管组织间，有一群很小的细胞团块。后被命名为langerhans胰岛 ，其分泌出来的物质具有降低血糖作用 。 1909年比利时医生Jean de Meyer将这种由胰岛分泌出来并具有降低血糖作用的物质命名为胰岛素（Insulin）。 1921年加拿大生理学家班廷（Banting）和贝斯特（Best）， 从狗的胰脏中获取活性胰岛素 。治疗一例糖尿病人。获诺贝尔奖。
胰岛素由胰岛β细胞合成和分泌，经血循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合并引发细胞内物质代谢效应，这整个过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。
2型糖尿病主要的病理生理缺陷 胰岛细胞功能障碍 胰高血糖素 （α细胞） 胰腺 胰岛素 （β细胞） 胰岛素抵抗 肝糖 糖摄取 输出 高血糖 肝 肌肉 脂肪组织 胰腺 2型糖尿病的主要病理生理缺陷 该图描述的是在2型糖尿病状态下维持血糖稳态的反馈环所受到的影响。 发生2型糖尿病时，胰岛素抵抗增强而胰岛素分泌减少。1 大部分2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗。正常状态下，胰岛β细胞通过分泌更多的胰岛素来代偿胰岛素抵抗。然而，当出现β细胞功能受损时，血糖水平即会升高。1 在诊断2型糖尿病时，β细胞功能实际上已经受损，并且随着时间发展会进一步恶化。1 一旦胰岛素分泌受损，胰岛素和胰高血糖素之间的平衡则会被打破。 胰高血糖素水平的升高引起肝糖输出增加，进而引起血糖水平升高。1 同样，胰岛素分泌减少，则会引起肌肉和外周组织对葡萄糖摄取的减少。 References 1. Del Prato S，Marchetti P. Beta- and alpha-cell dysfunction in type 2 diabetes. Horm Metab Res. 2004;36：775–781. 2. Porte D Jr，Kahn SE. The key role of islet dysfunction in type 2 diabetes mellitus. Clin Invest Med. 1995;18：247–254. 目的： 解释2型糖尿病的3种核心病理生理缺陷。 附： 胰岛素抵抗、胰岛细胞功能障碍和肝脏葡萄糖输出增多共同导致了2型糖尿病的高血糖状态。 经允许引自：Kahn CR，Saltiel AR. In：Kahn CR et al，eds. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins：2005：145–168： Del Prato S，Marchetti P. Horm Metab Res. 2004;36：775–781：Porte D Jr，Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18：247–254. 4 10
糖尿病分型 1型糖尿病(type 1 DM)：免疫性：特发性 2型糖尿病(Type 2 DM) 其他特殊类型糖尿病 妊娠期糖尿病（GDM）
糖尿病分型 一 1型糖尿病---- 胰岛B细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏 （一） 自身免疫性 急性发病 缓慢发病 （二） 特发性 二 2型糖尿病---- 胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对性缺乏或胰岛素分泌受损为主伴胰岛素抵抗
三、 其他特殊类型糖尿病 ① β细胞功能的遗传缺陷 青年人中的成年发病型糖尿病（maturity-onset diabetes mellitus of the young,MODY） 染色体12 肝细胞核因子1α（HNF-1α）基因，（MODY3） 染色体7 葡萄糖激酶（GCK）基因，（MODY2） 染色体20 肝细胞核因子4α（HNF-4α）基因，（MODY1） 染色体13 胰岛素启动因子1α（IPF-1）基因，（MODY4） 染色体17 肝细胞核因子1β（HNF-1β）基因，（MODY5） 染色体2 神经原性分化因子/β细胞E-核转录激活物2（Neuro DI/Beta），（MODY6） 线立体基因突变糖尿病：常见为tRNAleu(UUR)基因nt3243 AG突变 其他
② 胰岛素作用的遗传缺陷 A型胰岛素抵抗，小精灵样综合征及Rovson-Mendenhall 综合征:胰岛素受体基因的不同类型突变脂肪萎缩性糖尿病： 全身性及局部性脂肪萎缩，遗传性及获得性脂肪萎缩 ③ 胰腺外分泌病变：胰腺炎、创伤/胰腺切除术后、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化、血色病、纤维钙化性胰腺病及其他 ④ 内分泌腺病：肢端肥大症、Cushing 综合征、胰升糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤及其他
⑤ 药物或化学物诱导：Vacor(杀鼠剂)、戊烷咪、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、β肾上腺素受体激动剂、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠、α干扰素及其他 ⑥ 感染：先天性风疹、巨细胞病毒感染及其他 ⑦ 免疫介导的罕见类型：“僵人”综合征、抗胰岛素受体抗体及其他 ⑧ 伴糖尿病的其他遗传综合征： Down 综合征、Turner 综合征、Klinefelter 综合征、Wolfram 综合征、Friedreich 共济失调、Huntington 舞蹈病、Laurence-Moon-Biedl 综合征、强直性肌营养不良、Prader-Willi 综合征及其他 四、 妊娠糖尿病（GDM）
病因、发病机制和自然史 病因和发病机制未完全阐明，是复合病因引起的综合征，是包括遗传及环境因素在内的多种因素共同作用的结果。 （一）1型糖尿病 绝大多数是自身免疫性疾病，某些外界因素作用于有遗传易感性的个体，激活T淋巴细胞介导的一系列自身免疫反应，引起选择性胰岛β细胞破坏和功能衰竭，体内胰岛素分泌不足进行性加重，导致糖尿病。
1 多基因遗传因素 2 环境因素： 病毒感染：风疹病毒、腮腺炎病毒、科萨奇病毒、脑心肌炎病毒。巨细胞病毒等。 化学毒性物质和饮食因素：链脲佐菌素、四氧嘧啶；牛乳喂养 3 自身免疫：遗传易感性、伴其它自身免疫疾病、新诊断患者多种胰岛细胞抗体、早期病理改变为胰岛炎，淋巴细胞浸润等。
1）体液免疫：ICA、IAA、GAD、IA-2 2）细胞免疫：免疫系统激活→免疫细胞释放各种细胞因子→β细胞损伤、凋亡。 4自然史：6个阶段 1）具遗传易感性 2）启动自身免疫 3）出现免疫异常，可检出胰岛细胞抗体 4） β细胞数目减少，NGT 5）胰岛素分泌不足，IGT或糖尿病 6） β细胞几乎消失，依赖胰岛素维持生命
(二)2型糖尿病 T2DM也是复杂的遗传因素和环境因素共同作用的结果。 1.遗传因素与环境因素:参与发病的基因很多,多基因异常的总效应形成遗传易感性。环境因素包括人口老龄化、现代生活方式、营养过剩、体力活动不足、子宫内环境以及应激、化学毒物等。中心性肥胖，与胰岛素抵抗和T2DM的发生有密切关系。
2.胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷(中心环节) (1)胰岛素抵抗:指胰岛素作用的靶器官(主要是肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素作用的敏感性降低。 （2）β细胞功能缺陷:①胰岛素分泌量②胰岛素分泌模式异常 3.葡萄糖毒性和脂毒性
4自然史： （1）正常血糖-正常糖耐量阶段。（胰岛素抵抗） （2）高血糖阶段： 1、糖调节受损（IGR）:IFG,IGT 2、糖尿病 糖尿病进展中可经过不需用胰岛素、为控制糖代谢而需用胰岛素及为了生存而需用胰岛素三个过程。
胰岛素作用 碳水化合物： 抑制肝糖输出：抑制糖原分解，促进糖原合成，抑制糖异生。 促进葡萄糖进入细胞及代谢。 降血糖 脂肪代谢：促进合成，抑制分解。 蛋白质：促进合成，抑制分解。
临床表现 1 代谢紊乱 三多一少：多尿、多饮、多食和体重减轻。视物模糊、皮肤瘙痒、外阴瘙痒。或无症状，体检发现。 2 并发症和伴发病
（一）1型糖尿病
(1)自身免疫性1型糖尿病((1A型):多数青少年患者起病较急，症状较明显; 可出现DKA，危及生命。 某些成年患者，起病缓慢，早期临床表现不明显，称为“成人隐匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults, LADA)“。尽管起病急缓不一，一般很快进展到糖尿病，需用胰岛素控制血糖或维持生命。这类患者很少肥胖，但肥胖不排除本病可能性。 血浆基础胰岛素水平低于正常，葡萄糖刺激后胰岛素分泌曲线低平。胰岛β细胞自身抗体检查可阳性。
(2)特发性1型糖尿病(1B型):急性起病，胰岛β细胞功能明显减退甚至衰竭→糖尿病酮症甚至酸中毒，但病程中β细胞功能可以好转以至于一段时期无需继续胰岛素治疗。胰岛β细胞自身抗体检查阴性。病因未明，诊断时需排除单基因突变糖尿病。
（二）2型糖尿病
可发生在任何年龄，但多见于成人，多数发病缓慢，症状相对较轻，半数以上无任何症状;不少患者因慢性并发症、伴发病或仅于健康检查时发现。很少自发性发生DKA。 早期不需胰岛素治疗，随着病情进展，相当一部分患者需用胰岛素控制血糖、防治并发症或维持生命。 常有家族史。
代谢综合征：临床上肥胖症、血脂异常、脂肪肝、高血压、冠心病、IGT或T2DM等疾病常同时或先后发生，并伴有高胰岛素血症，目前认为这些均与胰岛素抵抗有关。 反应性低血糖：早期患者进食后胰岛素分泌高峰延迟，餐后3~5小时血浆胰岛素水平不适当地升高，引起低血糖，可成为这些患者的首发临床表现。
（三）特殊类型糖尿病
（1）青年人中的成年发病型糖尿病(MODY）: 是一组高度异质性的单基因遗传病。 主要临床特征： ①有三代或以上家族发病史，且符合常染色 体显性遗传规律; ②发病年龄小于25岁; ③无酮症倾向，至少5年内不需用胰岛素治疗
(2)线粒体基因突变糖尿病 临床特点为: ①母系遗传; ②发病早，β细胞功能逐渐减退，自身抗体阴性; ③身材多消瘦(BMI<24); ④常伴神经性耳聋或其他神经肌肉表现。
（四）妊娠期糖尿病
妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常。 GDM不包括妊娠前已知的糖尿病患者，后者称为“糖尿病合并妊娠”。GDM妇女分娩后血糖可恢复正常，但有若干年后发生T2DM的高度危险性 产后6周复查，确认其归属及分型，并长期追踪观察。
并发症 (一)急性严重代谢紊乱 指DKA和高血糖高渗状态。 (二)感染 皮肤：疖、痈、有时引起败血症或脓毒血症；真菌感染：足癣、体癣； 真菌性阴道炎和巴氏腺炎 肾盂肾炎和膀胱炎 肺结核
(三)慢性并发症 机制极其复杂，尚未完全阐明，高血糖 引起的氧化应激是重要的共同机制，进一步引起多元醇途径激活、非酶糖化、蛋白激酶C(PKC)激活以及己糖胺途径激活，导致组织损伤。 直接或间接参与的还有胰岛素、性激素、生长激素、儿茶酚胺等多种激素水平异常
脂代谢异常、脂肪细胞的内分泌和旁分泌功能变化;低度炎症状态、血管内皮细胞功能紊乱、血液凝固及纤维蛋白溶解系统活性异常等。 各种并发症可单独出现或以不同组合同时或先后出现。并发症可在诊断糖尿病前业已存在，有些患者因并发症作为线索而发现糖尿病。
1.大血管病变：与非糖尿病人群相比较，糖尿病人群中动脉粥样硬化的患病率较高，发病年龄较轻，病情进展较快。动脉粥样硬化主要侵犯主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉和肢体外周动脉等，引起冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等。 与非糖尿病人群相比，所有原因的死亡增加1. 5 ~ 2. 7倍，心血管病的死亡增加1. 5~4. 5倍，下肢坏疽及截肢高20倍。
2.微血管病变：微血管是指微小动脉和微小静脉之间、管腔直径在100μm以下的毛细血管及微血管网。微血管病变是糖尿病的特异性并发症，其典型改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚，发生机制极为复杂。 微血管病变主要表现在视网膜、肾、神经和心肌组织，其中尤以糖尿病肾病和视网膜病为重要。 失明较普通人群高10倍，糖尿病肾病是致死性肾病的第一或第二位原因。
(1)糖尿病肾病: 常见于病史超过10年的患者。是T1DM患者的主要死亡原因;在T2DM，其严重性仅次于心、脑血管病。特异性病理改变为结节性肾小球硬化。肾血流动力学异常，早期为高灌注。 糖尿病肾病分五期: Ⅰ期:为糖尿病初期，肾体积增大，肾小球滤过率（ GFR ）升高。 Ⅱ期:肾小球毛细血管基底膜增厚，尿白蛋白排泄率（ UAER)多数正常，可间歇性增高(如运动后、应激状态)，GFR轻度增高。
Ⅲ期: 早期肾病，出现微量白蛋白尿，即UAER持续在20 ~200μg/min.(正常<10μg/min), GFR仍高于正常或正常 Ⅳ期: 临床肾病，尿蛋白逐渐增多，UAER＞200μg/min，即尿白蛋白排出量>300mg/24h，相当于尿蛋白总量>0.5g/24h, GFR下降，可伴有水肿和高血压，肾功能逐渐减退; V期: 尿毒症，多数肾单位闭锁，UAER降低，血肌酐升高，血压升高。
（2)糖尿病性视网膜病变: 糖尿病病程超过10年，大部分患者合并程度不等的视网膜病变，是失明的主要原因之一。视网膜改变可分为六期，分属背景性视网膜病变和增殖性视网膜病变(PDR) 。当出现PDR时，常伴有糖尿病肾病及神经病变。 （3)其他:心肌广泛灶性坏死，称为糖尿病心肌病，可诱发心力衰竭、心律失常、心源性休克和猝死。
3.神经系统并发症 (1)中枢神经系统:①伴随严重DKA、高血糖高渗状态或低血糖症出现的神志改变;②缺血性脑卒中;③脑老化加速及老年性痴呆危险性增高等。 (2)周围神经病变:最为常见，对称性，下肢较上肢严重，病情进展缓慢。先出现肢端感觉异常，可伴痛觉过敏、疼痛;后期可有运动神经受累，出现肌力减弱甚至肌萎缩和瘫痪。腱反射早期亢进、后期减弱或消失，音叉震动感减弱或消失。电生理检查可早期发现感觉和运动神经传导速度减慢。单一外周神经损害较少发生，主要累及脑神经。
(3)自主神经病变:也较常见，并可较早出现，影响胃肠、心血管、泌尿生殖系统功 能。临床表现为瞳孔改变(缩小且不规则、光反射消失、调节反射存在)，排汗异常(无 汗、少汗或多汗)，胃排空延迟(胃轻瘫)、腹泻(饭后或午夜)、便秘等，直立性低血压、 持续心动过速、心搏间距延长等，以及残尿量增加、尿失禁、尿潴留、阳痿等。
4.糖尿病足：与下肢远端神经异常和不同程度周围血管病变相关的足部溃疡、感染 和(或)深层组织破坏。轻者表现为足部畸形、皮肤干燥和发凉、胼胝(高危足);重者 可出现足部溃疡、坏疽。糖尿病足是截肢、致残主要原因。
5 其他糖尿病还可引起视网膜黄斑病(水肿)、白内障、青光眼、屈光改变、虹膜睫状体病变等其他眼部并发症。 皮肤病变也很常见，某些为糖尿病特异性，大多数为非特异性，但临床表现和自觉症状较重。
实验室检查 (一)糖代谢异常严重程度或控制程度的检查 1.尿糖测定：提示血糖值超过肾糖阈(约10mmol/L) 妊娠期肾糖阈降低时，虽然血糖正常，尿糖可阳性 2.血糖测定和OGTT：血糖升高是诊断糖尿病的主要依据，常用葡萄糖氧化酶法，诊断糖尿病时必须用静脉血浆测定血糖，治疗过程中随访血糖控制程度时可用便携式血糖计(毛细血管全血测定)。
当血糖高于正常范围而又未达到诊断糖尿病标准时，须进行OGTT。应在清晨空腹进行，成人口服75g无水葡萄糖或82 当血糖高于正常范围而又未达到诊断糖尿病标准时，须进行OGTT。应在清晨空腹进行，成人口服75g无水葡萄糖或82. 5g含一分子水的葡萄糖，溶于250~300m1水中，5~ 10分钟内饮完，空腹及开始饮葡萄糖水后2小时测静脉血浆葡萄糖。儿童服糖量按每公斤体重1. 75g计算，总量不超过75g。
3.糖化血红蛋白(GHbAl)和糖化血浆白蛋白：GHbAl是葡萄糖或其他糖与血红蛋白的氨基发生非酶催化反应(一种不可逆的蛋白糖化反应)的产物，其量与血糖浓度呈正相关。GHbAl有a、b、 C三种，以GHbA1C (A1C)最为主要。血糖控制不良者A1C升高，并与血糖升高的程度相关。由于红细胞在血循环中的寿命约为120天，因此HbAlC反映患者近8~12周的血糖水平，为糖尿病控制情况的主要监测指标之一。
血浆蛋白(主要为白蛋白)同样也可与葡萄糖发生非酶催化的糖化反应而形成果糖胺( fructosamine,FA) ，由于白蛋白在血中半衰期为19天，故FA反映患者近2~3周内总的血糖水平，为糖尿病患者近期病情监测的指标。
(二)胰岛β细胞功能检查 1.胰岛素释放试验：正常人空腹基础血浆胰岛素约为35--145pmo1/I, (5~20mU/L)，口服75g无水葡萄糖(或100g标准面粉制作的馒头)后，血浆胰岛素在30~60分钟上升至高峰，峰值为基础值5~10倍，3~ 4小时恢复到基础水平。本试验反映基础和葡萄糖介导的胰岛素释放功能。
2. C肽释放试验方法同上。基础值不小于400pmo1/L，高峰时间同上，峰值为基础
(三)并发症检查 (四)有关病因和发病机制的检查 GAD65抗体、IAA及IA-2抗体的联合检测;胰岛素敏感性检查;基因分析等。
诊断与鉴别诊断 (一)诊断线索 ①三多一少症状。②以糖尿病的并发症或伴发病首诊的患者; ③高危人群:IGR、IFG、年龄超过45岁、肥胖或超重、巨大胎儿史、糖尿病或肥胖家族史。 (二)诊断标准 儿童糖尿病诊断标准与成人相同。
IFG或IGT的诊断应根据3个月内的两次OGTT结果，用其平均值来判断 。 在急性感染、创伤或各种应激情况下可出现血糖暂时升高，不能以此诊断为糖尿病，应追踪随访。
（三）鉴别诊断： 尿糖阳性：肾性糖尿因肾糖阈降低所致，血糖及OGTT正常。非葡萄糖的糖尿如果糖、乳糖、半乳糖尿，用葡萄糖氧化酶试剂检测呈阴性反应。甲状腺功能亢进症、胃空肠吻合术后，弥漫性肝病、急性应激状态。
(四)分型 鉴别T1DM和T2DM：疾病的临床特点和发展过程，从发病年龄、起病急缓、症状轻重、体重、酮症酸中毒倾向、是否依赖胰岛素维持生命等方面，结合胰岛B细胞自身抗体和B细胞功能检查结果而进行临床综合分析判断。 MODY和线粒体基因突变糖尿病有一定临床特点，但确诊有赖于基因分析。
(五)并发症和伴发病的诊断 肥胖、高血压、血脂异常等也须进行相应检查和诊断及治疗。
治疗 原则：个体化 目标：纠正代谢紊乱，消除症状、防止或延缓并发症，维持良好健康和学习、劳动能力，保障儿童生长发育，延长寿命，降低病死率，提高患者生活质量。 国际糖尿病联盟(< IDF)提出了糖尿病治疗的5个要点分别为:医学营养治疗、运动疗法、血糖监测、药物治疗和糖尿病教育。
(一)糖尿病健康教育 糖尿病是终身疾病，治疗需持之以恒。 控制达标、防止各种并发症的发生和发展 生活应规律 (二)医学营养治疗(medical neutrition therapy,MND) 肥胖或超重者，有利于减轻体重.
1.计算总热量: 理想体重(kg) ＝身高(cm)一105 2.营养物质含量:糖类占50~60%，蛋白质一般不超过总热量15%,脂肪约占总热量30%。 3.合理分配：按每克糖类、蛋白质产热16.7kJ (4kca1)，每克脂肪产热37.7kJ (9kca1)。按每日三餐分配为1/5,2/5、2/5或1/3、1/3、1/3。
循序渐进和长期坚持, 餐后进行，有心、脑血管疾病或严重微血管病变者，亦应按具体情况作妥善安排。 (三)体育锻炼 循序渐进和长期坚持, 餐后进行，有心、脑血管疾病或严重微血管病变者，亦应按具体情况作妥善安排。 (四)病情监测 定期监测血糖，复查A1C，每年1~2次全面复查，了解血脂以及心、肾、神经和眼底情况，尽早发现有关并发症，给予相应治疗。 (
(五)口服药物治疗 1.促胰岛素分泌剂 (1)磺脲类(sulfonylureas，SUs) 主要作用为刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，其作用部位是胰岛β细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道(KATP） 第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲 第二代：格列本脲、格列吡嗪、格列齐特格列喹酮、格列美脲
磺脲类药物的药理作用 葡萄糖 磺脲类 通道打开 KATP 通道关闭 K+ 通过胞吐 分泌胰岛素 去极化 Ca2+ 内流 Ca2+ SU 类降糖药能与胰岛β 细胞膜外侧特异性受体—SU 受体（sulphonylurea receptor，SUR）结合，后者能与特异的ATP 敏感的K+通道紧密关联。首先，是细胞膜上ATP 敏感的K+通道关闭，使得K+外流受限，β 细胞内K+浓度升高，细胞膜去极化；从而使细胞膜上L 型电压依赖的Ca2+通道开放，细胞外的Ca2+进入β 细胞，细胞内Ca2+浓度上升，促使胰岛素的小囊泡由β 细胞骨架向细胞表面运动，并向细胞外释放胰岛素。此时，胞质内升高的Ca2+水平活化了另一种K+通道—Ca2+依赖的K+通道，它的开放，导致了膜电位复极化，再次关闭细胞膜上L 型电压依赖的Ca2+通道，为下次胰岛素的分泌做准备 通过胞吐 分泌胰岛素 去极化 Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919 65
适应证: 新诊断的T2 DM、非肥胖患者、用饮食和运动治疗血糖控制不理想时。 不良反应;①低血糖反应②体重增加③皮肤过敏反应④消化系统：肝功能损害等⑤心血管系统 从小剂量开始
(2)格列奈类:此类药物也作用在胰岛β细胞膜上的KATP，但结合位点与SUs不同，是一类快速作用的胰岛素促分泌剂，可改善早相胰岛素分泌。降血糖作用快而短，主要用于控制餐后高血糖 ①瑞格列奈(repaglinide):为苯甲酸衍生物，常用剂量为每次0.5 ~4mg②那格列奈 (nateglinide):为D苯丙氨酸衍生物
2.双胍类(biguanides)目前广泛应用的是二甲双胍。主要作用机制为抑制肝葡萄糖输出，也可改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用。 适应证:① T2DM:作为一线用药，.可单用或联合应用其他药物。② T1DM:与胰岛素联合应有可能减少胰岛素用量和血糖波动。 肌酐清除率<60m1/min时不宜应用本药。
不良反应:①消化道反应;②皮肤过敏反应;③乳酸性酸中毒:为最严重的副作用肝肾心肺功能不好及缺氧等时易发生。
3.噻唑烷二酮类(thiazolidinediones TZDs，格列酮类)主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体y <PPARy)起作用。PPARy是一种调节基因转录的因子。TZDs被称为胰岛素增敏剂。 主要不良反应为水肿、体重增加，有心脏病、心力衰竭倾向或肝病者不用或慎用。目前用药受到极大限制。
4. α葡萄糖昔酶抑制剂(AGI)：延迟碳水化合物吸收，降低餐后高血糖。 ①阿卡波糖②伏格列波糖 饮食成分中应有一定量的糖类
(六)胰岛素治疗 1.适应证： ①T1DM; ②DKA、高血糖高渗状态和乳酸性酸中毒伴高血糖; ③各种严重的糖尿病急性或慢性并发症; ④手术、妊娠和分娩; ⑤T2DM β细胞功能明显减退者; ⑥某些特殊类型糖尿病。
2.胰岛素制剂： 按作用起效快慢和维持时间 短(速)效 中效 长(慢)效 猪胰岛素 根据来源 基因重组 人胰岛素 人胰岛素类似物
胰岛素的类型（作用时间） 短效胰岛素：正规胰岛素（猪）；诺和灵R；优泌林R 。皮下，肌肉和静脉。 皮下：0.5hr 1~3hr 6~8hr 中效胰岛素(NPH)：诺和灵N；优泌林N。皮下或肌肉。皮下： 1.5 hr 6~8hr 16~24hr 超短效胰岛素：Aspart: Lyspro.皮下，肌肉和静脉。皮下：15’ 30-60’ 2-5hr 长效胰岛素：PZI 皮下或肌肉。皮下 1~4hr 6~24hr 26~34hr 长效胰岛素类似物：Glargine; Detemir 预混胰岛素：诺和灵30R 、50R，优泌林70/30
3.治疗原则和方法：从小剂量开始，根据血糖水平逐渐调整。 1型糖尿病：强化胰岛素治疗，方案是餐前多次注射速效胰岛素加睡前注射中效或长效胰岛素。 “糖尿病蜜月期”，通常持续数周至数月。
有时早晨空腹血糖仍然较高，可能的原因 胰岛素作用不足 黎明现象(dawn phenomenon) Somogyi效应
2型糖尿病 补充治疗 替代治疗
胰岛素笔
持续皮下胰岛素输注(continuous subcutaneous insulin infusion, CSII，又称胰岛素泵) 人工胰
糖尿病患者在急性应激时改用胰岛素治疗，如需静脉滴注葡萄糖液，可每2~4g葡萄糖加入1U短效胰岛素。 4.胰岛素的抗药性和不良反应 胰岛素的抗药性：在无酮症酸中毒也无拮抗胰岛素因素存在的情况下，每日胰岛素需要量超过100U或200U。 胰岛素的主要不良反应是低血糖反应、过敏、脂肪营养不良。
(七)胰升糖素样多肽1类似物和DPP4抑制剂 胰升糖素样多肽1 (glucagon-like peptide 1，GLP-1)由肠道L细胞分泌，在体内迅速被二肽基肽酶4(DPP-Ⅳ)降解而失去生物活性，其半衰期不足2分钟。采用长作用GLP-1类似物或DPPⅣ抑制剂可延长其作用时间，长作用GLP-1类似物有Exenatide和Liraglutide等，DPP4抑制剂有西格列汀、维格列汀、沙格列汀等（图片）
GLP-1( DPP-4 inhibitor )作用机制 葡萄糖依赖性的 外周组织对 葡萄的摄取 胰岛素 (GLP-1& GIP) 摄食 胰腺 活性肠促胰岛激素 GLP-1和GIP释放 Beta cells Alpha cells 胃肠道 餐前及 餐后葡萄糖水平 DPP-4 inhibitor X DPP-4 酶 西格列汀一种DPP-4抑制剂的作用机制 这张幻灯片说明了西格列汀的作用机制 1 进食刺激胃肠道迅速释放肠促胰岛激素：GLP-1由主要位于远端肠(回肠和结肠)L细胞分泌，以及GIP由近端肠道(十二指肠)的 K细胞分泌2 . 总的来说，这些肠促胰岛激素发挥众多有益作用，包括葡萄糖依赖模式地刺激胰腺β细胞分泌胰岛素的反应，减少胰腺α细胞产生胰高血糖素所引起血糖水平的升高1, 3,4。增加胰岛素水平提高外周组织对于葡萄糖的摄取；增加胰岛素反应和降低胰高血糖素而减少肝葡萄糖产生相结合1,5.肠促胰岛激素通过二肽基肽酶4 （DPP-4 ）迅速灭活1 2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减低，因此GLP-1水平减低，GIP效应降低3。通过抑制DPP- 4防止肠促胰岛激素降解可提高活性肠促胰岛激素水平1,3，这反过来又增强了人体自身的控制血糖能力1 西格列汀增加了有活性的肠促胰岛激素浓度，从而增加和延长了这些激素的作用，最终降低空腹和餐后血糖1 葡萄糖依赖性的 肝糖生成 胰高血糖素 (GLP-1) 失活的 GLP-1 失活的 GIP 肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高 DPP-4 inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用 GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide. 83 83
(八)胰腺移植和胰岛细胞移植 (九)糖尿病慢性并发症的治疗原则 防治策略首先应该是全面控制共同危险因 素，包括积极控制高血糖、严格控制血压、纠正脂代谢紊乱、抗血小板治疗(例如阿司匹林)、控制体重、戒烟和改善胰岛素敏感性等并要求达标。 (十)糖尿病合并妊娠的治疗 选用短效和中效胰岛素，注意调节剂量。禁用口服降血糖药。产后注意对新生儿低血糖症的预防和处理。
糖尿病酮症酸中毒 诱因 T1DM患者有自发DKA倾向
病理生理 (一)酸中毒： 酮体：β羟丁酸、乙酰乙酸、丙酮 (二)严重失水 (三)电解质平衡紊乱 (四)携带氧系统失常 (五)周围循环衰竭和肾功能障碍 (六)中枢神经功能障碍
临床表现 1 早期三多一少症状加重; 2 酸中毒失代偿后，病情迅速恶化，疲乏、食欲减退、恶心呕吐，多尿、口干、头痛、嗜睡，呼吸深快，呼气中有烂苹果味(丙酮);后期严重失水，尿量减少、眼眶下陷、皮肤黏膜干燥，血压下降、心率加快，四肢厥冷;晚期不同程度意识障碍，反射迟钝、消失，昏迷。感染等诱因引起的临床表现可被DKA的表现所掩盖。 少数患者表现为腹痛，酷似急腹症。
实验室检查： (一)尿 尿糖强阳性、尿酮阳性，当肾功能严重损害而肾阂增高时尿糖和尿酮可减少或消失。 可有蛋白尿和管型尿。 (二)血 血糖增高，一般为16. 7一33. 3mmol/L < 300一600mg/dl )，有时可达55.5mmo1/L（ 1000mg/dl）以.上。 血酮体升高，正常<0. 6mmol/L, > 1.0mmol/L为高血酮，>3.0mmol/L提示酸中毒。 酸中毒失代偿后血pH下降;剩余碱负值增大 血清淀粉酶和脂肪酶升高， 白细胞数及中性粒细胞比例升高。 血钾初期正常或偏低，尿量减少后可偏高，治疗后若补钾不足可严重降低。血钠、氯降低，血尿素氮和肌酐常偏高。可出现血清淀粉酶和脂肪酶升高。
诊断与鉴别诊断 原因不明的恶心呕吐、酸中毒、失水、休克、昏迷的患者尤其是呼吸有酮味(烂苹果味)、血压低而尿量多者，不论有无糖尿病病史，均应想到本病的可能性。 立即查末梢血糖、血酮、尿糖、尿酮，同时抽血查血尿素氮、肌酐、电解质、血气分析等。
鉴别诊断 ①其他类型糖尿病昏迷:低血糖昏迷、高血糖高渗状态、乳酸性酸中毒。 ②其他疾病所致昏迷:脑膜炎、尿毒症、脑血管意外等。部分患者以DKA作为糖尿病的首发表现，某些病例因其他疾病或诱发因素为主诉。
防治 治疗糖尿病使病情得到良好控制，及时防治感染等并发症和其他诱因，是主要的预防措施。 对酮症酸中毒甚至昏迷患者应立即抢救 治疗原则:尽快补液以恢复血容量、纠正失水状态，降低血糖，纠正电解质及酸碱平衡失调，同时积极寻找和消除诱因，防治并发症，降低病死率。
(一)补液 通常使用生理盐水，开始时输液速度较快，在1~ 2小时内输入0. 9%氯化钠1000~2000ml，前4小时输人所计算失水量1/3的液体，以便尽快补充血容量，改善周围循环和肾功能。 当血糖下降至13. 9mmol/L(250mg/dl)时改用5%葡萄糖液，并按每2~ 4g葡萄糖加入1U短效胰岛素。 使用胃管灌注温0. 9%氯化钠或温开水
(二)胰岛素治疗 目前均采用小剂量(短效)胰岛素治疗方案，即每小时给予每公斤体重0. 1 U胰岛素,使血清胰岛素浓度恒定达到100~200μU/ml， 短效胰岛素加入生理盐水中持续静脉滴注(应另建输液途径) 血糖下降速度一般以每小时约降低3. 9 ~ 6. 1 mmol/L(70~110mg/dl)为宜，每1~2小时复查血糖，
(三)纠正电解质及酸碱平衡失调 补碱指征为血pH<7.1, HCO3--＜5mmol/L。 碳酸氢钠， 血钾正常、尿量>40m1/h，也立即开始补钾;血钾正常、尿量<30m1/h，暂缓补钾，待尿量增加后再开始补钾;血钾高于正常，暂缓补钾。
(四)处理诱发病和防治并发症 1.休克 2 严重感染 3.心力衰竭、心律失常 4.肾衰竭 5.脑水肿 6.胃肠道表现
护理 记录出入量、预防褥疮等。
高血糖高渗状态 高血糖高渗状态((hyperglycemic hyperosrmolar status, HHS)，是糖尿病急性代谢紊乱的另一临床类型，以严重高血糖、高血浆渗透压、脱水为特点，无明显酮症酸中毒，患者常有不同程度的意识障碍或昏迷。 诱因为：急性感染、外伤、手术、脑血管意外等应激。 多见于老年糖尿病
血糖达到或超过33. 3mmol/L(一般为33. 3一66. 8mmol/L)，有效血浆渗透压达到或超过320mOsm/KgH2o(一般为320~430)可诊断 血钠正常或增高 有效血浆渗透压= 2 X ( Na + K )+血糖(均以mmol/L计算)
病死率高于DKA 失水比DKA更为严重，可达体重10%~15%, 24小时补液量可达6000---10000ml. 胰岛素治疗方法与DKA相似
谢谢!