陈建国 陆建华 朱源荣 朱 健 张永辉 启东肝癌防治研究所 乙肝病毒感染与肝癌发生的 31年追踪随访 陈建国 陆建华 朱源荣 朱 健 张永辉 启东肝癌防治研究所

材 料 和 方 法 1.对象 启东某社区1976年平均人口数为32 053人，1976年9月筛查该社区15岁以上自然人群14 694人（45.84%）；其中男性6 272人，女性8 422人。随访截至2007年12月，失访率为15.95%，实际纳入本文分析的为12 351人，占84.05%。 2.血清学检测 普查人群分别用R-PHA法及PHA法检测血清HBsAg（阳性者作中和实验确诊）、抗-HBs；HBsAg检测结果用2的几何级数(2x)表示，HBsAg滴度≥1:23 (即≥1:8)判为阳性。

材 料 和 方 法 3.病例确定 所有肝癌及其它肿瘤发生病例均与启东癌症登记处全人群癌症发病登记资料作核对。剔除1976年普查当年的病例，计算1977年1月1日至2007年12月31日之间发生的癌症病例。 4.人年计算 随访人年(PY): 随访队列起始日历日期为1977年1月1日(Ab)；截止日期(Ad)的计算：对于癌症患者，为癌症的诊断日期；非癌死亡者(出列者)以死亡日期为随访截止日期；其他随访对象的截止日期为2007年12月31日。 随访人年 PY = (Ad –Ab )/365.25。

前瞻人群HBsAg阳性率及截缩标化率 (1976) 年龄 检测例数 HBsAg阳性 截缩人口中 预期发病数* 例数 % 15- 1782 381 21.38 1.93 20- 2551 461 18.07 1.33 25- 1800 343 19.06 1.39 30- 1208 220 18.21 1.23 35- 1264 218 17.25 1.03 40- 1337 217 16.23 0.84 45- 1229 175 14.24 0.64 50- 973 171 17.57 0.67 55- 911 131 14.38 0.47 60- 1639 243 14.83 0.91 合计 14694 2560 17.42 10.44 男 6272 1195 19.05 - 女 8422 1365 16.21 *据1964年全国标准人口构成，15岁以上截缩人口为59.31%， 截缩标化率=10.44/ 59.31=17.60%

HBsAg研究队列性别及年龄别随访人年 (1977-2007) 携带者与非携带者 男 女 合计 15- 338.0 562.0 900.0 1557.0 2782.0 4339.0 1895.0 3344.0 5239.0 20- 920.0 1363.0 2283.0 4375.9 7259.6 11635.5 5295.9 8622.6 13918.5 25- 1458.2 2222.4 3680.6 7044.2 11980.3 19024.5 8502.4 14202.7 22705.1 30- 1817.3 2982.2 4799.5 8986.8 15460.6 24447.4 10804.1 18442.8 29246.9 35- 2118.4 3472.4 5590.8 10488.4 18306.2 28794.6 12606.8 21778.6 34385.4 40- 2365.0 3943.6 6308.6 12206.3 21387.0 33593.3 14571.3 25330.7 39902.0 45- 2251.3 3897.3 6148.6 13019.1 22661.8 35680.9 15270.4 26559.1 41829.5 50- 1785.6 3232.2 5017.8 11742.4 20650.6 32393.0 13528.0 23882.7 37410.7 55- 1398.3 2580.2 3978.5 10273.3 17816.0 28089.3 11671.6 20396.2 32067.8 60- 1137.2 1896.0 3033.2 9109.9 15363.5 24473.4 10247.1 17259.5 27506.6 65- 857.6 1474.5 2332.1 8080.0 13342.3 21422.3 8937.6 14816.8 23754.4 70+ 1389.5 2387.8 3777.3 16535.7 27026.1 43561.8 17925.2 29413.9 47339.1 17836.4 30013.6 47850.0 113419.0 194036.0 307455.0 131255.4 224049.6 355305.0

结 果 因果关系 Cause-effect relationship Strength 强度 特异性 Specificity 结 果 因果关系 强度 特异性 一致性 Cause-effect relationship Strength Specificity Persistency

Incidences and Relative Risk for Liver Cancer by HBsAg Carrier State, 1977~2007, Qidong, China Sex HBsAg (+) HBsAg (-) RR 95%CI P-Yrs No. of Cases Incidence Per 105 M 17836.4 118 661.57 113419.0 61 53.78 12.30 8.96-17.04 F 30013.6 55 183.25 194036.0 34 17.52 10.46 6.70-16.54 3.61 3.07 2.60-5.07 1.99-4.82

HBsAg携带者与非携带者中 病例发生的分布

Age Specific Rate of Liver Cancer in HBsAg Carriers and Non-Carriers 37.76 10.46 3.07 1.00

HBsAg Carrier State and Liver Cancer by Period, Qidong, China Sex HBsAg (+) HBsAg (-) RR 95% CI P-Yrs No. Rate 1977-1986 M 11030 41 371.71 47654 16 33.58 11.07 6.08-21.13 F 12797 18 140.66 66598 8 12.01 11.71 4.84-31.12 T 23827 59 247.62 114252 24 21.01 11.79 7.22-19.81 1977-1998 13402.2 83 619.30 75428.8 39 51.70 11.98 8.09-18.00 21653.5 42 193.96 131982.7 15 11.37 17.06 9.27-33.13 35055.7 125 356.58 207411.5 54 26.04 13.69 9.88-19.21 1977-2007 17836.4 118 661.57 113419.0 61 53.78 12.30 8.96-17.04 30013.6 55 183.25 194036.0 34 17.52 10.46 6.70-16.54 47850.0 173 361.55 307455.0 95 30.90 11.70 9.06-15.19

HBsAg携带状态与恶性肿瘤的 发病率(1/10万)及相对危险度 肿瘤名称 男　 女 sAg (+) sAg (-) RR 95%CI 肝癌 661.57 53.78 12.3 8.96-17.04 183.25 17.52 10.46 6.70-16.54 肺癌 78.49 82 0.96 0.50- 1.69 19.99 28.35 0.7 0.25- 1.64 胃癌 50.46 76.71 0.66 0.29- 1.31 23.32 35.05 0.67 0.26- 1.45 食管癌 33.64 26.45 1.27 0.43- 3.11 10 12.37 0.81 0.16- 2.66 肠癌 22.43 19.4 1.16 0.29- 3.40 16.66 20.1 0.83 0.25- 2.10 胰腺癌 16.82 14.99 1.12 0.21- 3.88 10.82 0.92 0.18- 3.09 乳腺癌 3.33 12.88 0.26 0.01- 1.58 宫颈癌 6.7 2.49 0.69- 7.43 淋巴瘤 11.21 8.82 0.14- 5.97 2.06 0.00- 9.79 脑肿瘤 5.61 7.05 0.79 0.02- 5.93 3.09 0.00- 5.49 膀胱癌 7.94 0.71 0.02- 5.10 白血病 4.41 0.00- 6.94 6.66 2.15 0.21-12.05 其它 2.24 0.72- 5.97　 13.33 15.46 0.86 0.22- 0.45 全部癌症 919.47 317.41 2.89 2.39- 3.49 303.2 169.56 1.79 1.40- 2.26 257.9 263.62 0.98 0.70- 1.34　 119.95 152.03 0.54- 1.12　 (肝癌除外) Chen JG, et al. In publication, 2010

危险因素与肝癌关系的 非条件Logistic回归模型结果

讨 论 全球报告的HBV与肝癌关系的研究人群来源大体有三大类：一是以人群为基础，二是以阳性者特定人群为对象，三是以患者为对象。鲜见超过30年的以人群为基础的前瞻性报告。本队列开始于1976年，是国内最早研究自然人群中HBsAg携带与肝癌关系的前瞻队列之一，因而可以为HBV感染后的长期结局的研究提供更可靠的流行病学证据。 31年的随访研究显示，HBsAg(+)者的肝癌发生率为361.55/10万，HBsAg(-)者的发生率为30.90/10万，阳性者发生肝癌的相对危险度(RR)为11.70（其中男性及女性的RR分别为12.30及10.46）。该结果与本队列在随访10年、20年时的结果基本一致。

讨 论 本研究表明，在HBV感染后，肝癌的发生过程少则几年，多则可达30年甚至更长。其影响因素可能与年龄和患者感染的程度或慢性化过程有关。 讨 论 本研究表明，在HBV感染后，肝癌的发生过程少则几年，多则可达30年甚至更长。其影响因素可能与年龄和患者感染的程度或慢性化过程有关。 非条件Logistic回归模型单因素分析，显示性别(男)、HBsAg(+)、ALT(+)为肝癌发生的显著的影响因素，而抗-HBs(+)为保护因素。在逐步回归分析中，抗-HBs因素被剔除，入列年龄、性别(男)、HBsAg(+)、ALT(+)进入回归方程，与肝癌发生的危险有关。说明在多种因素的作用下，随着年龄的升高，危险因素的作用在增加；而ALT成为危险因素，可能体现了慢性肝病在肝癌发生中的作用，也可能是因为HBsAg者中有较多的慢性肝病者的缘故。

讨 论 在本队列HBsAg携带者中，男性的RR为女性的3.61倍；而在HBsAg非携带者中，男性的RR为女性的3.07倍，这说明在HBV感染这一“暴露”因素的影响下，男女性之间的发病率差异仍然存在。 根据性别和HBsAg携带两个因素 “叉生分析”的结果：女性非携带者、男性非携带者、女性携带者及男性携带者的RR分别为“1”、3.07、10.46和37.76；并且四组队列人群在此31年中发生肝癌的累积率分别为：0.86%、2.73%、10.22%及34.19%，不仅说明HBV携带者发生肝癌的巨大“风险”，也说明“HBV”在肝癌发生中的作用要强于“性别”这一因素；并且，性别和HBV两因素有交互作用。

讨 论 除了“HBV暴露”因素与“肝癌”的联系强度外，本研究还证明了这两者联系的特异性。同时观察了队列人群中肺、胃、食管、肠、胰腺、乳腺、宫颈、膀胱癌以及淋巴瘤、脑肿瘤、白血病等11种主要肿瘤与HBV的关系，无一显示HBsAg携带这一因素与这些癌症发生的关系，证明HBsAg携带只特异性地与肝癌的发生有关。 此外，佐证HBV与肝癌发生具有“特异性”的结果还有：HBsAg携带者队列所发生的癌症中60.44%（女）~71.95%（男）为肝癌；而HBsAg非携带者队列所发生的癌症中肝癌仅占10.33%（女）~16.94%（男），与启东及其它地区自然人群中肝癌占全部癌症的比重相近。

结 论 充分证实了启东自然人群中HBsAg携带与肝癌发生的因果联系的强度、特异性及持续性。 结 论 充分证实了启东自然人群中HBsAg携带与肝癌发生的因果联系的强度、特异性及持续性。 针对HBV这一主要病因采取干预措施，应当继续成为肝癌现场防治研究中的重点。

谢 谢 第六届全国肿瘤大会 上海 2010-05-20~23