第十三章 药物相互作用与合理用药 2017/2/28 发生药物相互作用的高风险人群与药物 配伍禁忌的定义及分类 药物相互作用的定义 了解： 药物的相互作用引起的不良反应的预防 熟悉药物相互作用引起的严重不良反应 掌握药物相互作用对药代动力学、药效动力学的影响 熟悉药物效应的协同作用和拮抗作用 熟悉与掌握： 2017/2/28

高血压患者 支气管哮喘患者 iv，gtt 慢！ 利尿剂+ ACEI 0.9%NS 250ml 氨茶碱 0.25g DXM 2.5mg

？ 利尿剂由于可激活RAS，从而增强ACEI及ARB对RAS的阻断作用，增强其疗效。在不良反应方面，ACEI可对消利尿剂所致电解质丢失 。 氨茶碱：磷酸二酯酶抑制剂、促进内源性肾上腺素释放等作用。 DXM：抗炎及免疫抑制等作用。 可拉明：呼吸兴奋药，提高呼吸中枢对CO2的敏感性。

联合用药的定义 联合用药的意义 联合用药是指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物。 提高药物的疗效； 减少药物的某些副作用； 延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生。

Definition of combination Apply two or more drugs at the same time/ or separated by some time Significance of combination therapeutic effect adverse reaction organism toleration drug resistance

药物相互作用（drug interaction）： 是指病人同时或在一定时间内先后应用两种或两种以上药物（包括不同途径）所产生的复合效应。 协同作用（synergism）：联合应用药后原有作用或毒性增加。包括相加、增强、增敏作用。 拮抗作用（antagonism）：联合用药后原有作用或毒性减弱。

Definition of drug interaction Result of drug interaction broad definition：therapeutic effect diversify narrow definition ：unexpected drug interactions ： toxicity therapeutic effect Result of drug interaction effect

协同作用（synergism） 相加作用 合用后药物作用等于个药单独应用时所产生的作用的总和。 如果用相同药理作用的两种药物，其结果可能相加，药物主要作用和副作用均可相加。见表1。

总和作用 将两种作用相似但作用部位或作用机制不同的药物合用，所产生作用等于各药单用的总和。 例：氢氯噻嗪作为基础降压药和各类降压药合用 治疗 各期高血压病，即可增强疗效，减少给药剂量又可对抗其他降压药引起的水、钠潴留的副作用。

增强作用 药物合用后药理作用大于个药单独应用时所产生的作用的总和。 例：双异丙吡胺与β受体拮抗药均有负性肌力、减慢心率作用，合用作用增强，可导致窦性心动过缓，传导阻滞，甚至导致心跳骤停。

表1 联合用药的相加或协同作用 A药 B药 相互作用后果 抗胆碱药 吩噻嗪类、抗帕金森药物、三环类抗抑郁药 抗胆碱作用增强、麻痹性肠梗阻 表1 联合用药的相加或协同作用 A药 B药 相互作用后果 抗胆碱药 吩噻嗪类、抗帕金森药物、三环类抗抑郁药 抗胆碱作用增强、麻痹性肠梗阻 降血压药 抗心绞痛药、血管扩张药 降压作用增强 中枢神经抑制药 乙醇、镇吐药、抗组胺药 呼吸抑制、昏迷 甲氨蝶呤 复方新诺明 骨髓巨幼红细胞症 肾毒性药 氨基糖苷类抗生素 增强肾毒性 N-M拮抗药 增强N-M阻滞、延长窒息时间 补钾剂 保钾利尿药 高钾血症

拮抗作用（antagonism） 分类： 指两药联合所产生的效应小于单独应用其中一种药物的效应。 生理性拮抗 生化性拮抗 药理性拮抗 化学性拮抗

生理性拮抗 这种作用基于两药有相反作用，因此合并用药后可以相互抵消作用。 例： 吗啡中毒时所导致呼吸严重抑制，可被呼吸中枢兴奋药尼可刹米所对抗； 氯丙嗪与肾上腺素合用，氯丙嗪具有α受体阻断作用，可以逆转肾上腺素的升压作用。

药理性拮抗 主要指受体的阻断作用。 例： 苯海拉明可以阻断组胺的作用。

例：苯巴比妥是肝药酶诱导剂，增加其他药物的代谢，使之作用减弱。 生化性拮抗 甲药对乙药的药动学的影响，使之血浆蛋白结合率降低、生物转化加快或减慢、或排泄加速；使之作用减弱。 例：苯巴比妥是肝药酶诱导剂，增加其他药物的代谢，使之作用减弱。

例：肝素带高度负电荷，鱼精蛋白带有正电荷，能中和肝素的负电荷，从而对抗其抗凝作用。 化学性拮抗 两种药物通过化学反应而相互抵消作用。 例：肝素带高度负电荷，鱼精蛋白带有正电荷，能中和肝素的负电荷，从而对抗其抗凝作用。

配伍禁忌（incompatibility）： 理化禁忌 ：指不同药物放在同一介质中，发生了不利的理化反应，此情况不反对分开使用药物。 药理禁忌：指药物进入机体后发生拮抗的作用。药理禁忌不管分开还是合起来都不能应用。

药物相互作用的方式 体外药物相互作用（ extraorgan ） 药代动力学方面药物相互作用（Pharmacokinetics） 药效学方面药物相互作用（pharmacodynamics ）

体外药物相互作用 是指在患者用药前，药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化，即物理化学性相互作用。 本类反应多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内。

Extraorgan drug interaction Chemical or physical interaction take place before medication liquid preparation take place usually: intravenous transfusion or injection syringe

作用结果 静脉输液中加入药物，药物相互作用可产生的沉淀反应、变色和浑浊，注入血管内就能引起意外，应力求避免发生。 也可发生一种药物使另一种药物失效，达不到预期的治疗效果。

refractoriness therapeutic efficacy intravenous transfusion drug interaction precipitation reaction，allochromasia，nephelo accident refractoriness therapeutic efficacy

沉淀 酸性药液与碱性药液合用时，可发生沉淀反应 例1：酸性药物盐酸氯丙嗪注射液同碱性药物异戊巴比妥钠注射液混合，可造成两者或两者之一的沉淀； 例2：肝素与阿米卡星、胺碘酮、红霉素、吗啡、异丙嗪在注射器内混合时，5～10min内可出现沉淀。

氧化、分解失效 维生素C注射液在pH值＞6以上易被氧化，故不宜与碱性的氨茶碱、谷氨酸钠等注射液合用； 氨基糖苷类抗生素与羧苄西林混合于静脉滴注液中，可因氨基糖苷类抗生素的氨基与羧苄西林的β-内酰胺环之间发生化学性相互作用而灭活。

例： 以高渗葡萄糖注射液稀释20%磺胺嘧啶钠 静滴治疗流行性脑膜炎，溶解度下降，析出结晶可造成血管栓塞死亡。

药代动力学方面药物相互作用 药代动力学方面药物相互作用是指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变。

Pharmacokinetic interaction 吸收absorption 分布distribution 代谢metabolism 排泄excretion ADME过程

影响药物的吸收 Drug A Drug B 吸收absorption 分布distribution 代谢metabolism 排泄excretion Ph、胃排空、肠运动、复合物形成 Drug A 吸收增加或减少/加速或减慢

药物在胃肠道吸收时影响因素有： 离子的相互作用(理化因素的相互作用） 胃肠运动的影响 肠吸收功能的影响 pH的影响 间接作用

① 药物理化性质方面的相互作用 药物合用在胃肠内可相互作用，形成络合物或复合物，从而影响药物的吸收。 例：钙盐可与四环素类形成难吸收的络合物；铁剂可降低四环素及青霉胺的吸收；氢氧化铝凝胶影响乙胺丁醇、地高辛的吸收。

② 胃排空或肠蠕动的影响 改变胃排空或肠蠕动速度的药物能影响其他口服药的吸收。例如吗丁啉加速胃的排空，从而可使某些药物的吸收减少。 例：抗胆碱药物（阿托品）可使胃排空延缓，使有些药物的峰浓度降低，达峰时间变慢；也可使肠蠕动减慢，消化液分泌减少，从而使其他药物如抗凝药吸收减少。

例：应用抗酸药后，提高了胃肠道的pH，此时如果同服弱酸性的药物，由于弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，故吸收减少。

④ 间接作用 抗生素 肠道细菌受抑制 Vitk合成减少 香豆素类抗凝血药

影响药物的分布 竞争蛋白结合部位 当同时应用多种药物时，它们有可能在蛋白结合部位发生竞争，使某一药被置换出来变成游离型，加大了游离型的比例，可能加大了该药的毒性。 改变组织分布量

分布过程中的相互作用 主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争 药物合用 在蛋白结合部位发生竞争性相互置换现象 与蛋白结合部位结合力较高的药物可将另一种结合力较低的药物从血浆蛋白结合部位上置换出来 结合率低的药物游离型增多，因而药理活性也增强。

两个药物可逆地与血浆蛋白的同一结合点发生竞争性置换，是否能提高其中某药的游离型血药浓度而引起后果，取决于两个条件： ① 蛋白结合率大于90%； ② 被置换出的药物的分布容积小于0.15L/kg。

例：保泰松、乙酰水杨酸、苯妥英钠等都是强力置换剂，合用时可将双香豆素从蛋白结合部位置换出来，由于游离型增加而可能引起出血。 临床上常见相互作用如表2所示。

表2 临床上常见药物相互作用 强力结合药 被置换药 结果 长效磺胺药、水杨酸类、香豆素类 磺酰脲类 低血糖 保泰松、水杨酸类 香豆素类 表2 临床上常见药物相互作用 强力结合药 被置换药 结果 长效磺胺药、水杨酸类、香豆素类 磺酰脲类 低血糖 保泰松、水杨酸类 香豆素类 凝血时间延长、出血 乙胺嘧啶 奎宁 奎宁霉素性增强 速效磺胺类、水杨酸类 甲氨喋呤 甲氨喋呤毒性增强

影响药物的生物转化过程 酶诱导 一些药物能增加肝微粒体酶合成，加速另一种药的代谢而干扰该药的作用。（苯巴比妥、苯妥英钠 ) 酶抑制 肝微粒体酶的活性能被某些药物抑制，使另一药物的代谢减少，作用加强或延长。（氯霉素 、雷尼替丁 )

代谢过程中的相互作用 有些药物可诱导肝微粒体酶的活性增加 从而使许多其他药物或诱导剂本身的代谢大大加速，导致药效减弱，见表3。 反之，有些药物可抑制肝微粒体酶的活性 从而使许多其他药物的代谢大大减慢，导致药效增强，并有可能引起中毒，见表4。

表3 酶促作用引起的药物相互作用 酶促药物 使代谢增快，作用减弱的药物 巴比妥类 表3 酶促作用引起的药物相互作用 酶促药物 使代谢增快，作用减弱的药物 巴比妥类 香豆素类、糖皮质激素、洋地黄毒甙、苯妥英钠、睾丸素、孕酮，灰黄霉素、糖皮质激素、维生素D、香豆素类、口服避孕药 苯妥英钠 苯妥英钠、华法林、甲苯磺丁脲、氨基比林 乙醇 香豆素类 灰黄霉素、水合氯醛 利福平 氢化可的松、氨基比林 口服避孕药

表4 酶抑作用引起的药物相互作用 酶抑药 使代谢降低，作用增强的药物 氯霉素 苯妥英钠、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖药，香豆素类抗血药 表4 酶抑作用引起的药物相互作用 酶抑药 使代谢降低，作用增强的药物 氯霉素 苯妥英钠、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖药，香豆素类抗血药 西咪替丁 华法林、苯二氮卓类（氯硝基安定、去甲羟基安定除外），茶碱。  酚噻嗪衍生物 三环类抗抑郁药 红霉素 茶碱 利他林 双香豆素类、苯妥英钠、巴比妥类 异烟肼 苯妥英钠（慢乙酰化型者） 对氨水杨酸 异烟肼、苯妥英钠 香豆素类 苯妥英钠、甲苯磺丁脲

影响药物的排泄 肾小球滤过 结合型药物不能通过肾小球滤过膜，游离型药物，分子大小适当者可经肾小球滤过膜进入原尿。 肾小管分泌 有酸性药物载体和碱性药物载体，当两种相同载体的药物并用，可出现竞争抑制。 肾小管重吸收 影响因素有药物的脂溶性、解离型与不解离型比例以及肾小管滤液的pH值。

表5 肾小管分泌有相互作用的药物 抑制肾小管分泌药 使分泌减少的药物 丙磺舒 青霉素类、吲哚美辛（消炎痛） 水杨酸类 表5 肾小管分泌有相互作用的药物 抑制肾小管分泌药 使分泌减少的药物 丙磺舒 青霉素类、吲哚美辛（消炎痛） 水杨酸类 丙磺舒、保泰松、吲哚美辛 双香豆素类 氯磺丙脲 保泰松 乙酰苯磺酰环乙脲 羟基保泰松 青霉素

表6 尿液酸碱性对药物排泄的影响 尿液性质 使排泄增多的药物 碱性 巴比妥类、呋喃妥因、保泰松、磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸、水杨酸类、萘啶酸、链霉素  酸性 吗啡、哌替啶抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹奎尼丁，阿米替林

药效学方面药物相互作用 药物效应的协同作用 药理效应相同或相似的药物，如合用可发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。 药物效应的协同作用 药理效应相同或相似的药物，如合用可发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。 药物效应的拮抗作用 药物效应相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用的药物合用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和。

Drug interactions of pharmacodynamics Synergistic action：effect Antagonistic action: effect Drug effect reversal Competive physiological antagonism

与受体结合的竞争 阿托品拮抗M胆碱受体激动剂。 普萘洛尔拮抗β-肾上腺素受体激动剂。 酚妥拉明拮抗α-肾上腺素受体激动剂。 钠络酮拮抗吗啡等。

例：排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心苷敏感化，容易发生心律失常。 敏感化现象 一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即为敏感化现象。 例：排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心苷敏感化，容易发生心律失常。

神经递质的影响 单胺氧化酶抑制剂与麻黄素、间羟胺等药物合用，可使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起血压升高，甚至高血压危象； 单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药、左旋多巴合用亦能引起高血压危象。

药理效应的协同 药理效应相同的两药合用时，它们的效应可以协同，如不减量使用，有可能中毒。 例：阿托品与氯丙嗪合用时，可引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状；氨基糖苷类抗生素与硫酸镁合用，可加强硫酸镁引起的呼吸麻痹；氨基糖苷类抗生素互相配伍，抗菌作用相加，但耳、肾霉性亦增加。

Question What kind of severe adverse effect of drug interactions maybe take place ?

严重的不良药物相互作用 高血压危象（ Hypertensive crisis ） 严重低血压反应 （ Severe hypotension ） 心律失常 （Arhythmia） 出血 （ Hemorrhage ） 呼吸麻痹 （ Respiratory paralysis ） 低血糖反应 （Hypoglycemia ） 严重骨髓抑制 （ Severe bone marrow depression/myelosuppression ） 听力反应 （ Acouesthesia ）

高血压危象 单胺氧化酶抑制剂与 拟肾上腺素药； 去甲肾上腺素合成前体物； 三环类抗抑郁症药； 胍乙啶及其同类抗高血压药； 合用会引起去甲肾上腺素的大量堆积；出现高血压危象。

严重低血压反应 氯丙嗪与氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸合用，引起严重的低血压。 普萘洛尔与氯丙嗪或哌唑嗪合用，降压效果明显增强。

心律失常 强心苷 与排钾利尿药、糖皮质激素或利血平合用，易诱发异位节律。 奎尼丁与氯丙嗪合用，可致室性心动过速。 维拉帕米与β受体阻断药合用，易引起心动过缓、低血压、房室传导阻滞、心力衰竭、甚至心脏停搏。

出 血 香豆素类与消胆胺、氨基糖苷类抗生素、阿司匹林、西米替丁等药合用，可引起出血。 肝素与阿司匹林、双嘧达莫合用，有出血的危险。 肝素与利尿酸合用更易引起胃肠道出血。

呼吸麻痹 氨基糖苷类抗生素 与全身麻醉药、普鲁卡因、琥珀胆碱或硫酸镁合用，可引起呼吸麻痹。 利多卡因与琥珀胆碱合用，可引起呼吸麻痹。 环磷酰胺抑制伪胆碱酯酶的活性，与琥珀胆碱合用，有可能导致呼吸麻痹。

低血糖反应 口服降血糖药甲苯磺丁脲不宜与长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、呋塞米等合用，这些药物可将其置换，降血糖作用增强，引起低血糖反应。 氯霉素、保泰松能抑制肝药酶对甲苯磺丁脲的代谢，增强其降血糖作用明显，引起低血糖反应。 降血糖药不宜与普萘洛尔合用，因其可加重低血糖反应外，并掩盖低血糖先兆症象。

严重骨髓抑制 甲氨蝶呤与水杨酸类、磺胺类、呋塞米合用，后者可置换甲氨蝶呤，使其对骨髓的抑制明显增强，引起全血细胞减少。 别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，不宜与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用。如需合用，必须减量。

听力反应 依他尼酸、呋塞米与氨基糖苷类抗生素合用，在听神经损害方面有相加作用，耳聋的发生率明显增加。 氨基糖苷类抗生素与抗组胺药合用，因抗组胺药可掩盖这类抗生素的听神经毒性症状，不易及时发觉，后果严重。

Question What kind of the patients get severe adverse effect of drug interactions more easily?

下列病人易发生不良药物相互作用 老年病人； 服用多种药物的病人； 有肝肾疾病的病人； 患有急性疾病，如贫血、哮喘、心力衰竭、肺炎等；

有不稳定性疾病，如心律失常、糖尿病、癫痫的病人； 需要长期应用药物治疗的病人，如脏器移植患者； 服用多个医生处方药物的病人。

Question What kind of the drugs get severe adverse effect of drug interactions more easily?

发生药物相互作用的高风险药物 抗癫痫药物 (苯妥英钠) 心血管病药物 (奎尼丁、普萘洛尔、地高辛) 口服抗凝药 (华法林、双香豆素) 口服降糖药 (优降糖) 抗AIDS病药 (蛋白酶抑制剂:利托那韦 ) 抗生素及抗真菌药 (红霉素、利福平、酮康唑) 消化道用药：西米替丁、西沙必利

药物相互作用的严重程度 轻度药物相互作用 造成的影响临床意义不大，无需改变治疗方案。 轻度药物相互作用 造成的影响临床意义不大，无需改变治疗方案。 -如对乙酰氨基酚能减弱呋塞米的利尿作用，但并不会显著影响临床疗效，也无需改变剂量。

中度药物相互作用：药物联用虽会造成确切的不良后果，但临床上仍会在密切观察下使用。 如已知异烟肼与利福平合用可引起中毒性肝炎的发生率升高，但这一联合用药仍是临床上常用的抗结核化疗方案。

重度药物相互作用 药物联用会造成严重的毒性反应，需要改变剂量、药物和给药方案。 如特非那定与酮康唑合用可引起致死性心律失常，需要停用其中的一个联用药物。

How to prevent severe adverse effect of drug interactions ? Question How to prevent severe adverse effect of drug interactions ? 能用一种药物就不要用两种药物！ 专业知识扎实，掌握所选药物的特点； 遵循原则：能用一种药物就不要用两种药物； 若需联合用药，应避免有害的药物相互作用； 做到个体化给药。

谢谢！