药师在感染性疾病病治疗中的责任 吉林大学第二医院 马忠森

什么是合格的药师 合格的药师=全科医师+药理学家+医药管理学家 1、通晓基础医学、预防医学、临床医学各学科基本知识，参与临床所有医疗行为、指导临床医师对疾病的预防、诊断和治疗，尤其是合理用药。使疗效最大化和副反应最小化 2、医药的研究，开发。 拯救5亿人的“中国神药” ——青蒿素 化疗药的副作用 3、药事管理 4、给政府当参谋

抗感染治疗应遵循的原则： 明确了病源菌 尽可能保证初始治疗的正确 目标治疗 经验治疗 应用PK/PD参数，制定合理的治疗方案 -获得了抗生素敏感性实验结果 经验治疗 尽可能保证初始治疗的正确 根据感染部位-可能的病原菌 根据发病场所-可能原发病 根据年龄情况 当地细菌感染的流行病学资料 应用PK/PD参数，制定合理的治疗方案 考虑病人生理和病理生理状态 其它因素 3 3

目标治疗 明确了病源菌 获得了抗生素敏感性实验结 经验治疗 尽可能保证初始治疗的正确 应用PK/PD参数，制定合理的治疗方案 根据感染部位-可能的病原菌 根据发病场所-可能原发病 根据年龄情况 当地细菌感染的流行病学资料 应用PK/PD参数，制定合理的治疗方案 考虑病人生理和病理生理状态 其它因素

实验室药物敏感性监测的解读 意义：反映药效学现状/慎重使用抗菌药物， 根据敏感性、耐药性选 择药物制定治疗方案 实验室药物敏感性监测的不足 -临床医生送的标本数量 -实验室标本处理 -实验室收集菌株/大型教学医院/ICU 抗生素选择压力导致耐药性高估！ -缺乏临床背景资料/不能用于指导个体化用药 (年龄、基础疾病、社区/医院感染、前期抗菌药物使用情况)

结果估计 75岁老年女性，诊断：COPD合并感染、心功能Ⅳ级、Ⅱ型呼吸衰竭、肺性脑病。痰中一次培养出，鲍曼不动杆菌：泛耐药（包括碳青霉烯） 如何治疗？ -舒普深 -舒普深+多西环素 -舒普深+多西环素+环丙沙星 -碳青霉烯 -Ⅰ类碳青霉烯（Ertapenem)+阿奇霉素 -Ⅱ类碳青霉烯（meropenem)+阿奇霉素 -Ⅱ类碳青霉烯（imipenem)+斯沃+抗真菌药

●细菌外膜通透性改变 ● 间孔缩小， Biofilm 生物被膜 12% ●ESBLs 80% ● PBP的亲和力 8% 细菌耐药方式 ●细菌外膜通透性改变  ● 间孔缩小， Biofilm 生物被膜 12% ●ESBLs 80% ● PBP的亲和力 8% ●主动外排 （泵学说） ●染色体基因突变  

细菌耐药原因： 1、缺乏行政和法律界定 （1）医院重视病原学检查不足 （2）药剂师缺乏对抗生素管理责任心 （3）临床医师对抗生素选择不合理 （4）抗菌谱宽、联合用药多、预防用药时间过长 （5）不了解抗生素的PK/PD，给药时间、剂量、方法存在问题 2、畜牧养殖业中广泛使用，导致细菌的驯化和进化

3、抗菌素压力过大-泛耐菌产生 (1)三代头孢菌素过量使用------ESBLs ESBLs －大肠杆菌、肺克、其他肠杆菌科 MRSA －甲氧西林耐药金葡菌 VRE －万古霉素耐药肠球菌 (2)四代头孢菌素过量使用-鲍曼不动杆菌 （3）碳青霉烯类过量使用-鲍曼不动杆菌，绿脓杆菌

关于ESBLs的临床要点 马忠森 产β-内酰胺酶—— 克雷伯菌属，大肠杆菌多见 能水解青霉素及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、IV代头孢菌素的β-内酰胺环 产β-内酰胺酶—— 克雷伯菌属，大肠杆菌多见 能水解青霉素及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、IV代头孢菌素的β-内酰胺环 （头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟）并 氨曲南 -----(2001，NCCLS-美国国家实验室标准化委员会) 上述抗菌素即使体外药敏试验敏感，检验师也要包耐药，临床医 师也不能使用β-内酰胺类抗生素。 头霉菌素和碳青霉烯类不受其影响 ESBLs多数可被克拉维酸抑制。 马忠森

细菌培养结果 大肠杆菌药敏 头孢吡肟-（ⅳ）耐药 头孢哌酮- （ⅳ）耐药 头孢他啶- （ⅳ）耐药 替卡西林- （ⅳ）耐药 哌拉西林- （ⅳ）耐药 头霉素 - （ⅳ）敏感 碳青霉烯类 -敏感 细菌产哪 种耐药酶？ 林大学第二医院 马忠森

AmpC酶的临床要点 概 念：AmpC酶由AmpC基因编码的、主要由染色 体介导的诱导酶。 产酶菌： 肠杆菌属(阴沟肠杆菌等)， 产酶菌： 肠杆菌属(阴沟肠杆菌等)， G-菌 弗劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌、 铜绿假单孢菌属、莫根菌属。 耐药：头霉素、一、二、三代头孢菌素、单环类和酶抑制剂！ 其控制基因(AmpC基因)可突变为持续过量产酶株！ 近年质粒介导的产AmpC酶株增加 选择药物：四代头孢、碳青酶烯类 林大学第二医院 马忠森 吉林大学第二医院 马忠森 吉林大学第二医院 马忠森

吉林细菌培养结果大学第二医院 克雷伯菌：药敏 头孢吡肟-（ⅳ）敏药 头孢哌酮- （ⅳ）耐药 头孢他啶- （ⅳ）耐药 替卡西林- （ⅳ）耐药 哌拉西林- （ⅳ）耐药 头霉素 -（ⅳ）耐感 碳青霉烯类 -敏感 细菌产哪 种耐药酶？ 马忠森

细菌培养结果 头孢吡肟-（ⅳ） 敏药 头孢哌酮- （ⅳ） 敏药 头孢他啶- （ⅳ） 敏药 替卡西林- （ⅳ） 敏药 哌拉西林- （ⅳ） 敏药 大肠杆菌:药敏 头孢吡肟-（ⅳ） 敏药 头孢哌酮- （ⅳ） 敏药 头孢他啶- （ⅳ） 敏药 替卡西林- （ⅳ） 敏药 哌拉西林- （ⅳ） 敏药 氨 曲 南- （ⅳ 敏药 头 霉 素- （ⅳ） 敏感 碳青霉烯类- 敏感 细菌产哪 种耐药酶？林大学第二医院 马忠森

金属酶的临床要点 概念： 是以金属离子为中心的一大类B内酰胺酶，最早腊样杆菌、芳香黄杆菌、芽孢杆菌、军团菌产金属酶，近年粘质沙雷氏菌、嗜麦芽窄食假单胞菌、嗜水气单胞菌和鲍曼不动杆菌等相继产生金属酶，多由染色体介导，对克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦不敏感，而且能水解包括碳青霉烯类的B内酰胺类抗生素。 分为三个亚群： 来自菌种 耐药 敏感 3a 假单胞菌、绿脓、鲍曼 金属酶作底物最多 青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类 3b 嗜水气单胞菌芳香黄杆菌 碳青霉烯类 青霉素、头孢菌素 真正意义上碳青霉烯酶 3c 军团菌 头孢菌素，碳青霉烯酶

细菌培养结果 鲍曼不动杆菌：药敏 头孢吡肟-（ⅳ） 敏感 头孢哌酮- （ⅳ）敏感 头孢他啶- （ⅳ）敏感 替卡西林- （ⅳ）敏感 哌拉西林- （ⅳ）敏感 氨 曲 南- （ⅳ）中介 头 霉 素- （ⅳ） 敏感 碳青霉烯类 - 耐药 细菌产哪 种耐药酶？林大学第二医院 大学第二医院 马忠森

细菌培养结果 鲍曼不动杆菌：药敏 头孢吡肟-（ⅳ）耐药 头孢哌酮- （ⅳ）耐药 头孢他啶- （ⅳ）耐药 替卡西林- （ⅳ）耐药 哌拉西林- （ⅳ）耐药 氨 曲 南- （ⅳ）中介 头 霉 素- （ⅳ）耐药 碳青霉烯类- 耐药 细菌产哪 种耐药酶？

KPC(K.pneumoniae carpnrnrmase-1,KPC-1) 型碳青霉烯酶

KPC酶细菌的耐药机制: 1、主要为AmpC酶过度表达合并外膜孔蛋白(outermembrane proteins,OMP)丢失 2、 青霉素结合蛋白(penicillinbinding proteins,PBP)对碳青霉烯类 抗生素亲和力的下降, 3、 KPC酶水解碳青霉烯类抗生素 KPC酶细菌的出现,临床抗感染治疗面临着更严峻地挑战,而新型的抗菌药物不可能在短期内被开发 出来,所以合理谨慎地选择抗菌药物治疗方案以及 有效地院内感染控制措施极为重要. KPC型碳青霉烯酶研究进展.现代实用医学2010年5月第22卷第5期

明确了病源菌 目标治疗 经验治疗 _尽可能保证初始治疗的正确 应用PK/PD参数，制定合理的治疗方案 考虑病人生理和病理生理状态 其它因素 -获得了抗生素敏感性实验结果 经验治疗 _尽可能保证初始治疗的正确 根据感染部位-可能的病原菌 根据发病场所-可能原发病 根据年龄情况 当地细菌感染的流行病学资料 应用PK/PD参数，制定合理的治疗方案 考虑病人生理和病理生理状态 其它因素

CASE STUDY 近年来，门诊（主要指急诊）急性发烧患者很多，四肢关节、肌肉、咽痛。中性粒细胞基本正常，静脉注射安曲南治疗是一种非常时髦的治疗手段。 治疗： -阿奇霉素、红霉素、白霉素、洁霉素 -二代头孢、三代头孢、喹诺酮类、含酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯…….

CASE STUDY 一位病因不明的老年患重症的肺内感染：用meropenem+莫西沙星 某科术后用药：舒普深8g/d、瑞普欣 8g/d， 某科用药：阿奇霉素+莫西沙星 某科用药：泰能+奥硝唑

根据感染部位-判断感染的病原菌 1、皮肤感染或经皮感染 —G+球菌多见如葡萄球菌、链球菌 、真菌 烧伤—绿脓杆菌、骨髓炎-葡萄球菌、绿脓杆菌 2、口腔感染 厌氧菌、 G+球菌、流感嗜血杆菌。 3、外阴部、泌尿生殖系统感染 G –杆菌、厌氧菌多见、 G+球菌少见 4、肝胆系统感染 厌氧菌、大肠杆菌多见、肺克 5、胃肠道感染 食物中毒常见沙雷菌属、G –杆菌多见

根据感染部位-判断感染的病原菌 上呼吸道： 6、呼吸道及胸腔感染 球菌 肺炎链球菌、化脓性链球菌、 卡他布兰汉菌 粪肠球菌、屎肠球菌、 感染规则：病毒、支原体、细菌 G+球菌多见， G- –杆菌菌少见、厌氧菌更少见， 真菌见于年老体弱、大量应用抗生素、激素及免疫抑制剂 下呼吸道： 革兰阳性菌 革兰阴性菌 球菌 肺炎链球菌、化脓性链球菌、 卡他布兰汉菌 粪肠球菌、屎肠球菌、 表皮葡菌、金葡菌 杆菌 TB菌、棒状杆菌、 大肠埃希菌、肺炎克雷菌 炭疽杆菌 变形肠杆菌属、绿脓杆菌 军团菌、不动杆菌、 其他 支原体、卡氏肺囊虫、病毒、念珠菌、奴卡氏菌

根据感染部位-判断感染的病原菌 7、腹腔感染--原发性腹膜炎、包括胰腺炎等致病菌来源于体内的正常菌群。 肠杆菌属 包括脆弱拟杆菌 梭状芽孢杆菌 双歧杆菌、 8、植入治疗后的感染—革兰氏阳性菌、真菌

院内产ESBLs细菌感染风险因素 住院时间较长（再次住院、住院两周以上尤为重要） 入住ICU（ ICU中ESBL株发生率最高） 各种插管和机械通气（独立危险因素） 血透 近期手术（急症腹腔手术、胃造瘘或空肠造瘘） 肠道病原菌定植 抗生素，尤其是氧亚氨基β-内酰胺类药物的使用史 环丙沙星耐药或喹喏酮药物治疗为肺克产ESBLs的危险因素 近期接受三代头孢治疗或口服广谱抗生素是高度危险因素 26

根据发病场所_判断感染病原微生物 总体住院病人背景 医院获得性感染（HAP）病原排序（国内、外） 革兰阴性菌60～90% 革兰阳性菌40～10 % 铜绿假单胞菌、嗜麦芽假单胞菌、金葡菌、链球菌、肠球菌，还包括病毒、支原体等 社区获得性感染（CAP）病原排序（国内外） 革兰阳性菌55～80 % 革兰阴性菌45～20% 其他：支原体、卡氏肺囊虫、病毒、念珠菌、奴卡氏菌

根据发病场所_判断感染病原微生物 医院获得性感染病原排序（国外） ICU背景 金葡菌 31.7% 铜绿假单胞菌 29.8% 金葡菌 31.7% 铜绿假单胞菌 29.8% 不动杆菌属 9.9% 真菌 14.0% 大肠埃西氏杆菌 6.8% 肠球菌 5.4% （西欧17国，2001）

根据发病场所_判断感染病原微生物 医院获得性感染病原排序（国外） 呼吸机相关性肺炎（VAP） 革兰阴性杆菌 70—75% 金葡菌 20—33% 混合感染 40%

根据发病场所_判断感染病原微生物 医院获得性感染病原排序（国内） 呼吸病房综合背景 铜绿假单胞菌 肺炎克雷白杆菌 不动杆菌 其他假单胞菌 卡他不兰汉 VAP 肺炎克雷伯菌 大肠埃希氏菌

HAP与住院时间的关系 HAP days 1 3 5 10 15 20 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 MSSA or MRSA 肠杆菌属 HAP Middle Phrase HAP Late Phrase HAP Early phrase 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 MSSA or MRSA 肠杆菌属 肺炎克雷伯菌, 大肠杆菌 绿脓杆菌 不动杆菌属 HAP days 嗜麦芽窄食假单胞菌 1 3 5 10 15 20

社区获得性产ESBL 大肠埃希菌感染的风险因素 122例病例对照研究显示存在以下风险因素： 大龄（大于60岁） 女性 糖尿病 反复尿道感染 尿道感染既往史 门诊随访 氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类药物使用史 Rodríguez-Baño J et al. Arch Intern Med. 2008;168:1897-902 32

610例CAP病原体分布的情况 χ2 值 病原体 肺炎链球菌 13.8 8.6 10.9 8.7 2.487 0.476 流感嗜血杆菌 ≤30岁 31～50岁 51～70岁 ≥71岁 （116例) (151例) (193例) (150例) χ2 值 P值 肺炎链球菌 13.8 8.6 10.9 8.7 2.487 0.476 流感嗜血杆菌 15.5 8.6 11.4 2.0 16.061 0.001 肺炎克雷伯杆菌 0.0 5.3 7.8 9.3 11.444 0.010 金黄色葡萄球菌 7.8 4.0 1.6 2.1 8.530 0.036 卡他莫拉菌 0.9 1.3 1.0 2.0 0.844 0.839 大肠杆菌 0.9 0.7 2.1 2.1 2.535 0.469 肺炎支原体 32.8 27.8 13.5 13.3 26.075 0.000 肺炎衣原体 6.0 4.6 6.2 9.3 2.885 0.410 嗜肺军团菌 3.5 4.6 5.2 6.7 1.489 0.685 刘又宁 等.中华结核和呼吸杂志.2006（29）：3-8

根据年龄及严重程度判断-可能的病原菌 1、青壮年：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、衣原体、 2、老年人：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金葡菌 需氧革兰阴性杆菌， 3、重症患者：肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、 嗜肺军团杆菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌

根据原发病判断-可能的病原菌 支气管扩张、囊性支气管扩张、慢性肺病营养低下者、使用多种抗 生素，大量激素，长期机械通气，气管切开、植入治疗。 绿脓杆菌、嗜麦芽窄食假单胞菌、不动杆菌属、 MRSA、真菌 昏迷、糖尿病、外伤、肾衰、近期流感 金葡菌金葡菌、厌氧菌 长期、多种或广谱抗生素，大量激素者---宿主因素 真菌

根据原发病判断-可能的病原菌 恶性肿瘤 1、年龄大免疫功能低下 2、放、化疗骨-髓抑制、器官功能 3、食欲减少、 4、抗生素的应用-菌群失调 5、糖皮质激素的应用 6、吸入性肺炎----发生率增加 产生耐药菌的感染----G-菌、真菌、感染概率增加

根据细菌感染的流行病学资料 了解本地区的细菌感染的流行病学资料最为重要。 目前国内 HAP：肺克、大肠、绿脓、鲍曼、嗜麦芽窄食假单胞菌 CAP：肺炎链球菌40%、流感嗜血杆菌36%、金黄色葡 萄球菌14%、大肠杆菌7%、卡他莫拉菌5% 37

对ESBLs的预防 加强对病原菌及其药敏监测，提高标本送检率：早期发现MDR菌株, 减少经验用药和盲目用药，有效控制感染 。 控制耐药菌株的传播： 隔离产ESBLs 菌患者: 慢性重症患者是产ESBLs菌的主要来源。 严格的护理措施：控制流行的重要手段。 如洗手、器械单用、排泄物处理等 合理使用抗菌素: 滥用抗菌素, 特别是广谱抗菌素, 是寄生ESBL菌株的重要原因。 用广谱抗菌素治疗轻微感染促使质粒介导的耐药性的广泛传播。 β-内酰胺类抗生素的限制使用 抗生素的策略性替换：大量使用某种抗生素是选择性产生特定耐药株的主要危险因素。 张阳根 超广谱内酰胺酶研究进展 Jiangxi J. Med Lab Sci. 2007, 25, 254 俞云松 超广谱B-内酰胺酶研究概况 中国抗生素杂志 2003, 28,712

起始治疗选择正确的重要性！ 感染性疾病的经验治疗——降阶梯治疗 HAP或重症CAP发病率及死亡率高 初期经验用药细菌耐药使治疗复杂化 不充分治疗可增加死亡率 推荐使用广谱抗生素治疗HAP或重症CAP。 (美国胸科协会1993)

感染性疾病的经验治疗——降阶梯治疗 开始使用广谱抗生素覆盖所有可能致病菌 4872h后根据细菌学检测结果调整抗生素更有针对性 (2001.3布鲁塞尔)

感染性疾病的经验治疗——降阶梯治疗 一步到位，不要越位 经验性用药应根据本地区细菌流行病学状况及药敏资料确定 适用于严重或危及生命的患者，一般不适用CAP 碳青霉烯+斯沃+抗真菌药 (2001.7阿姆斯特丹)

产ESBLs细菌抗感染治疗药物选择 氧亚氨基β-内酰胺类抗生素 含酶抑制剂的复合制剂 头霉素类 碳青霉烯类抗生素 氟喹诺酮类和氨基糖苷类 多粘菌素 磷霉素 张阳根 超广谱内酰胺酶研究进展 Jiangxi J. Med Lab Sci. 2007, 25, 254 俞云松 超广谱B-内酰胺酶研究概况 中国抗生素杂志 2003, 28,712

1、β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂 产ESBLs细菌抗感染治疗药物选择 1、β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂 CTX-M型对酶抑制剂敏感(他唑巴坦>舒巴坦>棒酸) 对于广谱TEM和SHV型酶系，酶抑制剂无明显差异 当分离菌株敏感时，可能有效 药敏试验中产ESBLs细菌对头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/三唑巴坦大多敏感。 对氨苄西林/ 舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸多为耐药。 1. Bush K et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:851–858 2. Payne DJ. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38(4):767-72 3. Rodríguez-Baño J et al. Arch Intern Med. 2008;168:1897-902 43

产ESBLs细菌抗感染治疗药物选择 3、头霉素类 ESBLs不会水解头霉素类。 （1）可能细菌外膜孔蛋白缺失造成 （2）孔蛋白丢失变异限制了其价值 （3）有些产ESBLs菌株同时产生质粒介导的 AmPC，造成对头霉素耐药。 44

产ESBLs细菌抗感染治疗药物选择 4、碳青霉素烯类 包括：亚胺培南、美罗培南、厄他培南、帕尼培南 MDR革兰阴性杆菌在逐渐增加 -碳青霉烯具有重要地位 碳青霉烯耐药问题值得关注 -铜绿假单胞菌/鲍曼不动杆菌 需要合理使用碳青霉烯 -MDR肠杆菌科细菌 VS 非发酵铜绿/鲍曼感染？ 45

碳青霉烯抗生素使用的原则 病原菌明确： MDR肠杆菌科细菌感染 –用I类碳青霉烯 (Ertapenem) 铜绿或鲍曼 –用II类碳青霉烯 (imipenem or meropenem) 非耐药 (MDR)菌感染 –限制使用碳青霉烯 病原菌不明确： 晚发性或中、重度HAP/VAP 高度怀疑MDR菌感染，包括产ESBL和AmpC 菌 具有感染MDR菌的危险因素 以往抗生素治疗失败，尤其三代头孢无效 可作为一线治疗药物治疗、产ESBL重症感染的首选

Indications for Ertapenem 对G-菌包括MDR肠杆菌科细菌具有高抗菌活性 甲氧西林敏感金葡菌、肺炎链球菌、化脓性链球 菌等革兰阳性菌、肠杆菌科细菌具有高度抗菌活性； 嗜血杆菌属、卡他莫拉菌、脑膜炎等对本品高度敏感。 但对MRSA、肠球菌属、铜绿假单胞菌、不动杆菌 属等细菌对本品耐药。 对大多数青霉素酶、头孢菌素酶和超广谱β-内酰胺酶稳定，但可被金属酶水解。

厄他培南 1g/天 有效治疗 复杂腹腔感染（Complicated IAI） 急性盆腔感染（Acute Pelvic Infection） 复杂皮肤及皮肤结构感染（cSSSI） 糖尿病足感染（Diabetic foot infections） 社区获得性肺炎（CAP） 复杂泌尿道感染和肾盂肾炎（cUTI and Pyelonephritis）

厄他培南与其他碳青霉烯类抗生素的区别 厄他培南-独特的一面:引起耐药的危险性与使用不成比例 -对MDR病原体极小的选择压力 NEW 厄他培南与其他碳青霉烯类抗生素的区别 厄他培南-独特的一面:引起耐药的危险性与使用不成比例 -对MDR病原体极小的选择压力 ESBL/其他耐药肠杆菌科细菌，是其敏感性保持不变 -不影响非发酵菌 使得铜绿对亚胺培南/西司他叮,左氧和头孢吡肟敏感性改善 -对肠道菌群没有明显的筛选作用 厄他培南-更易受到“ESBL/AmpC+通透性改变”影响 所有抗菌药物都筛选耐药，需合理使用 /不能代替感控措施 A variety of clinical studies have shown that ertapenem did not adversely affect hospital ecology: Subanalysis of the OASIS I and II trials, conducted in Latin America, Europe, Asia, Australia, and South Africa, showed that1,2 Bowel colonization with resistant gram-negative bacilli was less likely after treatment of intra-abdominal infections with ertapenem than with either piperacillin/tazobactam or ceftriaxone/metronidazole. Rates of bowel colonization with VRE after treatment of intra-abdominal infections with ertapenem were comparable with those observed with piperacillin/tazobactam and with ceftriaxone/metronidazole. In clinical trials conducted in the United States Bowel colonization with resistant Enterobacteriaceae was less likely after treatment of intra-abdominal infections with ertapenem than with piperacillin/tazobactam (STITCH).3 In clinical monitoring studies conducted in the United States Two years after the placement of ertapenem on formulary, the use of ertapenem did not appear to cause P aeruginosa resistance.4 Four years after the placement of ertapenem on formulary, the use of ertapenem did not appear to affect the susceptibility of P aeruginosa to imipenem, piperacillin/tazobactam, cefepime, or tobramycin.5 Three years after the inclusion of ertapenem on formulary, the activity of imipenem against several gram-negative organisms (E coli, P mirabilis, K pneumoniae, K oxytoca, Enterobacter spp) did not change; these organisms remained 100% susceptible to ertapenem, and the activity of imipenem, levofloxacin, and cefepime against P aeruginosa was improved.6 In a clinical monitoring study conducted in Israel Imipenem and meropenem, but not ertapenem, were associated with the development of imipenem resistance to P aeruginosa during a 4-year period.7 In a clinical monitoring study conducted worldwide (Europe, the Asia-Pacific region, Latin America, and North America) Ertapenem, imipenem, and amikacin retained reliable activity against Enterobacteriaceae (≥ 90% susceptibility) during the years 2005 to 2007.8 Adapted from DiNubile MJ, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24:443–449; DiNubile MJ, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;58:491–494; DiNubile MJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(8):3217–3221; Crank C, et al. Poster presented at: 44th Annual Meeting of the IDSA; 12–15 October 2006, Toronto, Ontario, Canada; Goff DA, Mangino JE. Poster presented at: 47th Annual ICAAC; 17–20 September, 2007; Chicago, Illinois, USA. Poster 1669 K-2153; Goldstein EJC, et al. Poster presented at: 44th Annual Meeting of the IDSA; 12–15 October 2006; Toronto, Ontario, Canada; Carmeli Y, et al. Poster presented at: 47th ICAAC; 17–20 September 2007; Chicago, Illinois, USA. Poster 418. References DiNubile MJ, Friedland I, Chan CY, et al. Bowel colonization with resistant gram-negative bacilli after antimicrobial therapy of intra-abdominal infections: observations from two randomized comparative clinical trials of ertapenem therapy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24:443–449. DiNubile MJ, Friedland IR, Chan CY, et al. Bowel colonization with vancomycin-resistant enterococci after antimicrobial therapy for intra-abdominal infections: observations from 2 randomized comparative clinical trials of ertapenem therapy. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;58: 491–494. DiNubile MJ, Chow JW, Satishchandran V, et al. Acquisition of resistant bowel flora during a double-blind randomized clinical trial of ertapenem versus piperacillin-tazobactam therapy for intraabdominal infections. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(8):3217–3221. Crank C, Hota B, Segreti J. Effect of ertapenem utilization on Pseudomonas aeruginosa susceptibility to imipenem. Poster presented at: 44th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America (IDSA); 12–15 October 2006; Toronto, Ontario, Canada. Goff DA, Mangino JE. Ertapenem’s effect on Pseudomonas aeruginosa and other gram-negative susceptibility to imipenem. Poster presented at: 47th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC); 17–20 September 2007; Chicago, Illinois, USA. Poster 1669 K-2153. Goldstein EJC, Citron DM, Peraino V, et al. Introduction of ertapenem onto a hospital formulary: effect on antimicrobial usage and the in vitro susceptibility on aerobic, gram-negative rods. Poster presented at: 44th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America (IDSA); 12–15 October 2006; Toronto, Ontario, Canada. Carmeli Y, Lidji S, Shabtai E, et al. The effects of group 1 vs group 2 carbapenems on imipenem resistant (IMP-R) P. aeruginosa (PA): ecological study. Poster presented at: 47th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC); 17–20 September 2007; Chicago, Illinois, USA. Poster 418. Data on file, MSD___.

产ESBLs细菌抗感染治疗药物选择 5、多粘菌素 抗大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌活性良好（包括产ESBL分离株）（1，2） 对多耐药鲍曼不动杆菌以及铜绿假单胞菌感染疗效良好，且具有安全性（3，4） 1. Sader HS et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52:181-6 2. Gales AC et al. Clin Microbiol Infect. 2006;12:315-21 3. Falagas ME, Kasiakou SK. Clin Infect Dis. 2005;40-1333. 4. Falagas ME, Michalopoulos A. Lancet. 2006;367:633 50

产ESBLs细菌抗感染治疗药物选择 6、磷霉素 是少数可口服的活性抗生素 具有抗产ESBL菌株活性 能有效治疗产ESBL细菌导致的膀胱炎 Rodríguez-Baño J et al. Arch Intern Med. 2008;168:1897-902 51

产ESBLs细菌抗感染治疗药物选择 7、氟喹诺酮类和氨基糖苷类 产ESBLs(+)的肺克和大肠对氟喹诺酮类和氨基糖苷类耐药率高于ESBLs(-)菌株。但对药敏敏感的菌株治疗有效。 氟喹诺酮在产ESBL菌的泌尿系感染依然是一个选择 一个需要关注的问题：经常用于动物养殖 Kang CI et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:4574-81 Endimiani A et al. Clin Infect Dis 2004;38:243-51

产ESBLs细菌抗感染治疗药物选择 绿脓宜选用： β内酰胺-β内酰胺酶抑制剂的复合剂 -头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦 、 2.碳青霉烯类 3.碳青霉烯类+阿奇霉素＋环丙沙星 4.碳青霉烯类+米诺环素+阿奇霉素 5.氟喹诺酮类和氨基苷类。 6.粘菌素B 张阳根 超广谱内酰胺酶研究进展 Jiangxi J. Med Lab Sci. 2007, 25, 254 俞云松 超广谱B-内酰胺酶研究概况 中国抗生素杂志 2003, 28,712

产ESBLs细菌抗感染治疗药物选择 鲍曼宜选用： 头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦 碳青霉烯类 舒普深+环丙沙星+米诺环素

产ESBLs细菌抗感染治疗药物选择 嗜麦芽宜选用： 替卡西林/克拉维酸 舒普深+环丙沙星+复方新诺明或米诺环素

产ESBLs的细菌推荐的治疗方案 感染类型 病原体来源 一线治疗 二线治疗a 全身感染（主要指菌血症、肺炎、腹腔内败血症、复杂性尿路感染【尿脓毒症】） 社区获得性 厄他培南 阿米卡星 院内获得性 亚胺培南/西司他丁 美罗培南 非复杂性尿路感染 磷霉素b 呋喃妥英b、阿莫西林/克拉维酸 呋喃妥英b 、阿莫西林/克拉维酸 a：需要体外敏感性试验支持 b：磷霉素及呋喃妥因对于其他非大肠埃希菌尿路细菌疗效不佳 Drugs 2010; 70 (3)

抗生素选择策略——特殊耐药菌感染的抗生素方案 2006年亚洲HAP工作组 抗生素选择策略——特殊耐药菌感染的抗生素方案 病原菌 等级 推荐抗生素方案 MRSA 1 2 万古霉素 或 替考拉宁 利奈唑胺 或 替加环素 MDR 铜绿假单胞菌 哌拉西林-他唑巴坦 或 碳青霉烯类+/-氨基糖苷类或氟喹诺酮 （环丙沙星） 多粘菌素B 或 多粘菌素E +/- 环丙沙星 MDR 不动杆菌 头孢哌酮/舒巴坦和/或替加环素 多粘菌素B 或 多粘菌素E 肺炎克雷伯菌(ESBL+) 碳青霉烯类 或 替加环素 哌拉西林-他唑巴坦 大肠埃细菌(ESBL+) Jae-Hoon Song, and the Asian HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92. 57 57

抗生素干预(替代三代头孢)用药的选择 头孢他定 亚胺培南 抗菌谱 对厌氧菌活性 对ESBL活性 对绿脓杆菌活性 临床疗效 哌拉西林/他唑巴坦 头孢他定 亚胺培南 抗菌谱 广，包括厌氧菌，肠球菌，难辨梭菌 较广，对厌氧菌，肠球菌和难辨梭菌无效 广，包括厌氧菌肠球菌和难辨梭菌 对厌氧菌活性 +++ -- 对ESBL活性 ++ 对绿脓杆菌活性 临床疗效 中-重度感染 重度感染 抗生素干预使用文献报道 + 抗生素干预使用后结果 降低ESBL，VRE, MRSA, CDAD（艰难梭菌）发生率，同时恢复三代敏感性，药物本身耐药率以降低** 降低ESBL发生率，恢复三代敏感性,但引起VRE显著上升*** 降低ESBL发生率， 耐亚胺培南绿脓杆菌爆发，耐亚胺培南药鲍曼不动杆菌爆发* Rahal, et al JAMA (1998) 280:1233-37 *Smith, et al. 1999 (Chest ) **Kerry M. Empey, et al, Pharmacotherapy 22(1):81-87, 2002

2004年最新抗生素干预试验报道 试验时间为2002年7月– 2003年6月 观察2阶段间的药物用量差异与耐药菌发生率间的 差异与相关性 试验背景 阿根廷的一家250张病床的教学医院 试验时间为2002年7月– 2003年6月 第一阶段为“基线期”，2002年7-12月，主要使用广谱头孢菌素 (头孢他啶)作为经验用药 第二阶段为“干预期”，由药房控制，几乎全部广谱头孢菌素 (头孢他啶)被哌拉西林/他唑巴坦所替代 观察2阶段间的药物用量差异与耐药菌发生率间的 差异与相关性 Carlos Bantar, et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2004 Feb. 48(2):392-395

2004年最新抗生素干预试验报道-试验结果 项目 抗生素干预前 抗生素干预后 P值 17.73 1.14 P<0.0001 30.57 ( 02年7-12月) 抗生素干预后 ( 03年1-6月) P值 头孢他啶用量 (DDD/1000住院日) 17.73 1.14 P<0.0001 哌拉西林/他唑巴坦用量(DDD/1000住院日) 30.57 碳氢酶烯类用量 1.91 2.49 P>0.05 万古霉素用量 8.35 9.83 产ESBL肺克分离率(%) 68.4 37.5 P=0.012 耐头孢他啶奇异变形杆菌分离率(%) 57.9 29.4 Carlos Bantar, et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2004 Feb. 48(2):392-395

感染性疾病的经验治疗——降阶梯治疗 HAP或重症CAP发病率及死亡率高 初期经验用药细菌耐药使治疗复杂化 不充分治疗可增加死亡率 (美国胸科协会1993)

感染性疾病的经验治疗——降阶梯治疗 开始使用广谱抗生素覆盖所有可能致病菌 4872h后根据细菌学检测结果调整抗生素更有针对性 大扶康+万古+泰能 = (2001.3布鲁塞尔)

感染性疾病的经验治疗——降阶梯治疗 一步到位，不要越位 经验性用药应根据本地区细菌流行病学状况及药敏资料确定 适用于严重或危及生命的患者，一般不适用CAP (2001.7阿姆斯特丹)

感染性疾病的经验治疗——序贯治疗 “序贯治疗”（sequential therapy） 亦称“转换治疗”（switch therapy） 或“降级治疗”（step-down therapy） 方法：短疗程静脉抗菌药物治疗， 好转后改为口服， 可用同一种药，亦可同一类药。 优点：减少痛苦，节约资源

重症病人可连续静脉给药

总结 抗感染治疗一定要密切关注耐药细菌的现状。 准确选择经验治疗药物 选择正确的抗生素治疗时，一定要优化治疗方案。 剂量、给药方式、疗程及点滴时间 有效的使用细菌学检查结果。 66

+ 经验性抗感染治疗－合理选择药物 评估病原体 －有的而放矢！ 评估耐药性 －到位不越位！ 评估严重性 －广谱 VS 窄谱？ 选择哪种抗菌药物 感染部位的常见病原学 选择能够覆盖病原体的抗感染药物 -抗菌谱/组织浓度/耐药性/安全性/费用 考虑药代动力学/药效动力学 考虑病人生理和病理生理状态 高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功不全/肝功不全/肝肾功联合不全 其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 评估病原体 －有的而放矢！ 评估耐药性 －到位不越位！ + 评估严重性 －广谱 VS 窄谱？ －单药 VS 联合？

謝謝大家的耐心 S T P C C C　 C ２０１１.４.１５　 Email:Mazhongsen20052163.com