Histamine H1 Receptor Antagonists

2014 DE 地氯雷他定

3-75、经典H1受体拮抗剂有何突出的不良反应？为什么？第二代H1受体拮抗剂如何克服这一缺点？119

简 介 组胺是由组氨酸脱羧酶催化使组氨酸脱羧形成的。 简 介 组胺是由组氨酸脱羧酶催化使组氨酸脱羧形成的。 是体内重要的神经递质，参与很多复杂的生理过程，通常与肝素蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中，受到外界刺激时，向细胞间液中释放组胺。 分布于肺、胃肠道和皮肤；当变态反应或理化刺激(如食物，动物毛发，花粉，灰尘或多糖蛋白质等)时，释放组胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT等，引起变态反应性或过敏性反应；这是由于游离组胺与肌体中相应的受体作用而产生的生理反应。

组胺的结构 4（5）-（2-氨乙基）咪唑 ..N1=Nτ，N3=Nπ，侧链N=Nα

支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧 通透性增加，腺体分泌增多导致红肿，变态反应 H2受体 H2受体拮抗剂 抗溃疡 组胺酸脱羧酶 Histidine Histamine H1受体 H1受体拮抗剂 抗过敏 支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧 通透性增加，腺体分泌增多导致红肿，变态反应 H2受体 H2受体拮抗剂 抗溃疡 激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活 胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，溃疡 H3受体 分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制 组胺与组胺各种受体亚型作用可产生不同效应： H1-R：存在于支气管、胃肠道平滑肌及其他多种组织。影响肠道、子宫、支气管等平滑肌收缩，毛细管壁舒张，血管壁渗透压增加，产生水肿和痒感。 H2-R：存在于胃及十二指肠细胞膜。促使胃酸增加，溃疡形成。 H3-R：存在于脑神经细胞及肥大细胞上，作用机制尚未完全确定。 与组胺受体相对应，抗组胺药分为： 　H1-受体拮抗剂： 用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘，鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车、船等。 　H2-受体拮抗剂： 用于胃溃疡的治疗，与质子泵抑制剂一起构成抗消化性溃疡药，在消化系统药物中介绍。组胺H1受体作用的效应 ..引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩, –严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难 ..引起毛细血管舒张, –导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感 ..参与变态反应 H1受体拮抗剂临床用途 H1受体拮抗剂竞争性阻断组胺的H1效应，临床主要用于皮肤粘膜变态反应疾病，某些品种还可用于止吐、防治晕动病、镇静催眠、预防偏头痛等。

抗组胺药可阻断组胺释放，也可阻断组胺与受体结合。 经典的抗组胺药物（第一代）：脂溶性很高，通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制的副作用。 另外对H1受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质的副作用。 非镇静的H1受体拮抗剂（第二代）：中枢抑制作用很小或没有。　

研究方向： 增加受体选择性 以80年代为界限，分为第一代经典的镇静性和第二代非镇静性 根据结构，分为六个结构类型 改善中枢抑制的副作用 乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类和哌啶类等 研究方向： 改善中枢抑制的副作用 增加受体选择性 限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性， 设计和寻找新型抗组胺药的指导思想， 并由此发展出了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。第二代抗组胺药在药效学和药动学有显著的优点，但仍有一些不良反应，尤以心脏毒性为明显，而且第二代抗组胺药仍存在着一定程度的嗜睡副作用。 增加药物的极性 增加与H1受体的亲和力

主要学习药物 ..马来酸氯苯那敏 丙胺类一代镇静性　 ..盐酸西替利嗪　 哌嗪类二代非镇静性

一、H1受体拮抗剂    按化学结构分类可分为乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类和哌啶类等。

（一）乙二胺类H1受体拮抗剂 具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。 抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。

1.乙二胺类H1受体拮抗剂 曲吡那敏 安他唑啉 tripelennamine antazoline 芬苯扎胺 美吡拉敏 芬苯扎胺 美吡拉敏 phenbenzamine mepyramine 曲吡那敏 安他唑啉 tripelennamine antazoline

芬苯扎胺Phenbenzamine 1943年发现的本类第一个临床应用的抗组胺药； 活性高，毒性较低。

曲吡那敏（苯环→吡啶环） 1946年发现，抗组胺作用强而持久，且副作用较小。 曲吡那敏Tripelennamine 西尼二胺Thenyldiamine 曲吡那敏（苯环→吡啶环） 1946年发现，抗组胺作用强而持久，且副作用较小。 西尼二胺（苯环→吡啶和噻吩环）的活性优于曲吡那敏。 （一）乙二胺类     第一个用于临床的药物是安体根(Antergen)。对其进行结构改造衍生出系列的H1受体拮抗剂，例如曲吡那敏（Tripelenamine）等， 将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合后演变出哌嗪类药物,也具有抗过敏作用，这类药物最终发展出西替利嗪(Cetirizine)等，作用强而持久，且无镇静作用。 将乙二胺的氮原子构成杂环，例如安他唑啉(Antazoline)。

(二)氨基醚类H1受体拮抗剂 用Ar（Ar‘）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-部分就成为氨基醚类。 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。 用Ar（Ar‘）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-部分就成为氨基醚类。 乙二胺类的ArCH2(Ar’)N-用Ar(Ar’)CHO-代替 第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。 第二代氨基醚类，氯马司汀，司他斯汀，非镇静。

2.氨基醚类H1受体拮抗剂 苯海拉明 diphenhydramine 茶苯海明 dimenhydrinate 常用抗晕动病药 氯马斯汀 clemastine 司他斯汀 setastine 非镇静性抗组胺药，属于第二代抗组胺药物

盐酸苯海拉明 (Diphenhydramine Hydrochloride) 化学名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐  用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗. 有嗜睡和中枢抑制副作用。例如：“白十黑”片的黑片中含有苯海拉明 性质： 1．苯海拉明为醚类化合物，在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇和β-二甲氨基乙醇。 2．苯海拉明纯品对光稳定。当含有二苯甲醇等杂质时遇光可被氧化变色。二苯甲醇等杂质可从合成过程带入，也可能因贮存时分解产生。 例如苯海拉明(Diphenhydramine)。为临床常用的H1受体拮抗剂，除用作抗过敏药外，也用于抗晕动病。 具有较强的H1受体拮抗活性，中枢抑制作用显著。 有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。 有嗜睡和中枢抑制副作用。例如：“白十黑”片的黑片中含有苯海拉明

茶苯海明 Dimenhydrinate 又名晕海宁、乘晕宁； 为苯海拉明与8-氯茶碱（中枢兴奋药）形成的盐，克服嗜睡和中枢抑制副作用； 为常用抗晕动病药。 为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海明Dimenhydriate, 乘晕宁)是常用的抗晕动病药物。

A (1998) 75 抗组胺药物苯海拉明，其化学结构属于哪一类D 三环类 乙二胺 哌嗪 氨基醚 丙胺

X (1995) 136 药物 AB 是组胺H1-受体拮抗剂 具镇静、抗晕、止吐作用 是组胺H2-受体拮抗剂 主要用于溃疡病 是质子泵抑制剂

卡比沙明Carbinoxamine 卡比沙明的抗组胺活性增强，其结构中含有一个手性中心，R（＋）的活性大于S（－）。

第二代氨基醚类H1受体拮抗剂 司他斯汀 Setastine 氯马斯汀 Clemastine

氯马斯汀 Clemastine 氯马斯汀的结构中含有两个手性碳原子，有四个光学异构体，其活性不同，RR体和RS体的活性强，SR体次之，SS体的活性最弱。 氯马斯汀的特点是：起效快、作用强；是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药。

（三）丙胺类 乙二胺类中的ArCH2（Ar‘）N-被Ar（Ar’）CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。 例如氯苯那敏(Chlorpheniramine)等。此类药物的脂溶性大于乙二胺类和氨基醚类，因此抗组胺作用强，作用时间长。与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。 第二代，不饱和类似物

这三个药物的H1受体优映体均为S（+）体 后两者的抗组胺作用强而持久。 P186 非尼拉敏Pheniramine 氯苯那敏Chlorpheniramine 溴苯那敏Brompheniramine 这三个药物的H1受体优映体均为S（+）体 后两者的抗组胺作用强而持久。

马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate 抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤黏膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。 因含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其S-构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。R-构型的左旋体的活性仅为消旋体的1/90。扑尔敏为消旋 N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。 S-构型的活性强，急性毒性小。 对中枢抑制作用较轻，嗜睡副作用较小，抗胆碱作用也较弱 适用于日间服用，治疗荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。 也用在多种复方制剂和化妆品中 马来酸氯苯那敏(Chlorpheniramine Maleate)     ..γ-（4-Chlorophenyl）-（N，N-dimethyl-2-pyridinepropanamine）（Z）-2-batenedioate（1：1））     性质：     1．氯苯那敏分子结构中有一个手性碳原子，有一对旋光异构体，S构型右旋体的活性强于R构性左旋体,供药用为其消旋体。     2．氯苯那敏结构中有叔胺结构，当与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热，呈红紫色。     3．马来酸结构中有不饱和双键，马来酸氯苯那敏加稀硫酸，加高锰酸钾试液，红色褪去。     用途：马来酸氯苯那敏为丙胺类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。 抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。 临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。

B 122. 马来酸氯苯那敏属于D 123. 盐酸苯海拉明属于A A.氨基醚类组胺H1受体拮抗剂 B.乙二胺类组胺H1受体拮抗剂 (2005) 122-123 A.氨基醚类组胺H1受体拮抗剂 B.乙二胺类组胺H1受体拮抗剂 C.哌嗪类组胺H1受体拮抗剂 D.丙胺类组胺H1受体拮抗剂 E.三环类组胺H1受体拮抗剂 122. 马来酸氯苯那敏属于D 123. 盐酸苯海拉明属于A

例五、马来酸氯苯那敏 一）、药名提示： CHCOOH 1、“马来酸”即含  ‖            CHCOOH 2、“氯苯”提示含氯苯结构； 3、“那敏”（namin）为含胺结构的意思。 二）、结构分析： 1、含手性碳：具光学异构，通常使用消旋体。 2、具叔胺：生物碱颜色、沉淀反应，与枸橼酸醋酐试剂在水浴上加热，即产生红紫色；与苦味酸试液在水浴上加热，产生黄色沉淀； 3、具吡啶环：开环试剂溴化氢可使其开环； 4、含马来酸：具双键，可使高锰酸钾溶液退色。

光学活性 ..S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍 –急性毒性也较小 ..R-构型（左旋）为消旋体的1/90 ..扑尔敏为消旋

活性构型 S R 为什么丙胺类与氨烷基醚类优对映体构型标记及旋光方向不相同？

泰诺感冒片 （酚麻美敏片） 【制剂规格】每片含对乙酰氨基酚0.325g、 伪麻黄碱0.03g.右美沙芬0.015g. 【适 应 证】普通感冒、花粉症及其它上呼吸道过敏引起的鼻粘膜充血水肿、咳嗽、眼部瘙痒、流涕、喷嚏、轻微疼痛、头痛发热。

Synthesis of Chlorphenamine Maleate 从2-甲基吡啶出发，经侧链氯化得2-氯甲基吡啶，然后与苯胺盐酸盐高温缩合，经Sandmeyer反应得2-对氯苄基吡啶；再与溴代乙醛缩二乙醇在氨基钠存在下缩合，得3-(对氯苯基)-3-(2-吡啶基)丙醛缩二乙醇；该缩醛和二甲基甲酰胺先水解生成醛和二甲胺，醛、二甲胺和甲酸经Leuckart反应缩合得氯苯那敏。后两步反应工业上已采用“一锅炒”方法，由于反应终点易掌握，两步反应连续进行，收率几乎定量。最后与马来酸成盐，得到本品。

马来酸氯苯那敏　合成

扑尔敏的合成

Sandmeyer反应 用Cu2Cl2或Cu2Br2在相应的HX存在下，将芳香重氮盐转化成相应的卤代芳烃。

扑尔敏的合成

C-烃化反应 烃化试剂用的是BrCH2CHO的缩醛形式，即溴代乙醛缩二乙醇，这是为了防止BrCH2CHO在强碱NaNH2条件下发生自身羟醛缩合反应。

Lockhart反应 在甲酸及其衍生物的存在下，羰基化合物与氨、胺的还原胺化反应。

代谢 ..吸收迅速而完全 ..排泄缓慢 –作用持久 ..极性代谢物 –N-去一甲基 –N-去二甲基 –N-氧化物 –及未知的

作用 ..作用较强，用量少，副作用小 ..用于过敏性疾病 副作用 –适用于小儿 –鼻炎，皮肤粘膜的过敏 –荨麻疹，血管舒张性鼻炎 枯草热 –接触性皮炎 –药物和食物引起的过敏性疾病 副作用 ..嗜睡..口渴..多尿..等 抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。

第二代丙胺类H1受体拮抗剂， 不饱和类似物 烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。 阿伐斯汀 Acrivastine 吡啶环上增加一个亲水的丙烯酸基团，为两性化合物，难以通过血脑屏障，因此无镇静作用（为非镇静性抗组胺药）。选择性阻断H1受体。E>Z 烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。 E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体。

丙烯类似药物 ..E型体的活性〉〉Z型体 在丙胺链中引入双键，产生顺、反异构体，其活性显著不同（E型的活性高于Z型）。 曲普利啶Triprolidine

四）三环类H1受体拮抗剂 将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类H1受体拮抗剂。 X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类 X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶 将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定 四）三环类     将上述的乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物的两个芳杂环通过一个或二个原子联接所得的化合物，也具有抗H1受体活性，从而得到三环类H1受体拮抗剂。例如异丙嗪（Promethazine）和赛庚啶（Cyproheptadine）等。不过这类药物往往还有其它药理作用，异丙嗪结构与抗精神病药氯丙嗪类似，有明显的镇静副作用。赛庚啶抗组胺作用较强，还有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。氯雷他定（Loratadine）、酮替芬（Ketotifen）是赛庚啶的结构类似物。氯雷他定对外周H1受体有很高的亲和力，而对中枢受体的作用很低，为三环类无嗜睡作用的抗组胺药物。酮替芬具有H1受体拮抗作用，还是过敏介质释放抑制剂。多用于哮喘的预防和治疗。 将乙二胺类、氨烷基醚类和丙胺类H1受体拮抗剂的两个芳环通过不同基团Y在邻位相连，则构成三环类H1受体拮抗剂。 如当结构通式中的X为氮原子，Y为硫原子时，则构成吩噻嗪类H1受体拮抗剂。

相关药物 ..酮替芬，阿扎他定，氯雷他定

异丙嗪Promethazine 其盐酸盐称非那根（Phenergen），为吩噻嗪类H1受体拮抗剂。 抗组胺作用比苯海拉明强而持久 镇静副作用较明显。

1、将吩噻嗪母核的N原子用C原子替换，并通过双键和侧链相连 。 氯普噻吨 Chlorprothixene 反式（E型）氯普噻吨的抗组胺活性为苯海拉明的17倍，强于顺式异构体。 顺式（Z型）氯普噻吨的安定作用比反式（E型）异构体大，为抗精神病药。

2．将吩噻嗪母核的N原子用C原子替换并通过双键和侧链相连，同时以CH2=CH2代替S原子。 盐酸赛庚啶. Cyproheptadine Hydrochloride   化学名：1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物 抗组胺活性比氯苯那敏和异丙嗪强。可治疗荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮炎、皮肤瘙痒、过敏性鼻炎、支气管哮喘等。 1．盐酸..三环类抗组胺药 –将两个芳环的邻位相互连结 –成三环类H1受体拮抗剂 赛庚啶（Cyproheptadine Hydrochloride）    盐酸赛庚啶为三环类H1受体拮抗剂。作用强于马来酸氯苯那敏，并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。临床用作抗过敏药。抗组胺活性比氯苯那敏和异丙嗪强。可治疗荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮炎、皮肤瘙痒、过敏性鼻炎、支气管哮喘等。 有抗5-羟色胺和抗胆碱作用，可抑制醛固酮和促肾上腺皮质激素的分泌，故亦可用于治疗偏头痛、肾上腺皮质功能亢进症及肢端肥大症作用 ..较强的H1受体拮抗作用 ..并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用 用途 ..适用于过敏性疾病 –荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它 ..可抑制下丘脑饱觉中枢 –有刺激食欲的作用 ..服用一定时间后可见体重增加

A (1999) 89 化学结构为 的药物是 D 盐酸苯海拉明 盐酸丙咪嗪 盐酸阿米替林 盐酸赛庚啶 盐酸雷尼替丁

3、将赛庚啶的七元环-CH=CH-部分用-CH2CO-替代，把一个苯环换成噻吩环。 P188 酮替芬 Ketotifen 临床上用其富马酸盐。 既是H1受体拮抗剂，又是过敏介质释放抑制剂，具有很强的抗过敏作用，对内源性及外源性哮喘有防治作用。 有较强的中枢抑制和嗜睡副作用。 富马酸酮替芬（Ketotifen Fumarate）     化学名：4,9-二氢-4-(1-甲基-4-亚哌啶基)-10H-苯并[4,5]环庚[1,2-a]噻吩-10-酮反丁烯二酸盐 酮替芬具有H1受体拮抗作用，还是过敏介质释放抑制剂。多用于哮喘的预防和治疗。

A (1997) 85 富马酸酮替芬在H1受体拮抗剂中属哪一结构类型 E 氨基醚类 哌嗪类 哌啶类 乙二胺类 三环类

A 富马酸酮替芬属于C 乙二胺类H1受体拮抗剂 哌嗪类H1受体拮抗剂 三环类H1受体拮抗剂 哌啶类H1受体拮抗剂 丙胺类H1受体拮抗剂 (1999) 73 富马酸酮替芬属于C 乙二胺类H1受体拮抗剂 哌嗪类H1受体拮抗剂 三环类H1受体拮抗剂 哌啶类H1受体拮抗剂 丙胺类H1受体拮抗剂

X (2002) 134 与富马酸酮替芬的化学结构相符的是 ABCD 含有碳-碳双键 有噻吩环 有酮羰基 有哌啶结构 有甲氧基

4、将赛庚啶的CH=CH用CH2CH2替代，再把一个苯环换成吡啶环。 P188 4、将赛庚啶的CH=CH用CH2CH2替代，再把一个苯环换成吡啶环。 临床上用其马来酸盐。 其H1受体拮抗作用是马来酸氯苯那敏的3.4倍。 阿扎他啶Azatadine

5、若将阿扎他啶结构中的碱性N-CH3换成中性的N-COOC2H5，同时在苯环上氯代。 P191 5、若将阿扎他啶结构中的碱性N-CH3换成中性的N-COOC2H5，同时在苯环上氯代。 4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯 为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。 为强效及长效H1受体拮抗剂 选择性地对抗外周H1受体，因而对中枢神经无抑制作用，为非镇静性H1受体拮抗剂。 临床治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。 在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除 4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯 为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。 氯雷他啶Loratadine

开瑞坦(氯雷他定片) 厂家：上海先灵葆雅制药有限公司美国 1988年，开瑞坦首先在比利时上市 1993年6月，开瑞坦在中国上市。 由于开瑞坦很高的安全性，成为了非处方药(OTC)，而且也是美国飞行员可以使用的抗过敏药。 2001年，开瑞坦攀升32亿美元的销售峰值。 2006年至今，开瑞坦成为欧美市场上非镇静类抗过敏OTC的主力，也是中国市场抗过敏第一品牌。 开瑞坦，第二代抗组胺药物，分为片剂和糖浆。 　　开瑞坦简介 　　开瑞坦，第二代抗组胺药物，分为片剂和糖浆。 　　开瑞坦片剂和糖浆均为非处方药(OTC)。 　　片剂：起效迅速，30分钟缓解过敏症状。一天一次，药效维持24小时，无心脏毒性，无中枢镇静作用。 已正式进入中国OTC(非处方药)产品目录。 　　糖浆：唯一被证实为不影响儿童学习能力的抗组胺药。鲜桃口味，更适合儿童(1-12岁)，一天一次，药效维持24小时。无心脏毒性，无中枢副反应，不引起患儿嗜睡和学习能力下降。30分钟起效，迅速改善过敏症状。 　　开瑞坦大事记 　　开瑞坦由著名的制药企业美国先灵葆雅公司生产。 　　1988年，开瑞坦首先在比利时上市，之后陆续在欧洲多个国家上市。 　　1993年4月，开瑞坦获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准。 　　1993年6月，开瑞坦在中国上市。 　　由于开瑞坦很高的安全性，逐渐在北美、欧洲和亚洲的一部分地区成为了非处方药(OTC)，而且也是美国飞行员可以使用的抗过敏药。 　　2001年，开瑞坦攀升32亿美元的销售峰值。 　　2002年12月，开瑞坦成为全美销售额第一的OTC抗组胺药。有关数据显示，开瑞坦销量一直位列全美数百种OTC药物的前三。 　　2003年，开瑞坦专利保护到期。 　　2005年，由于抗过敏效果的优异表现及长期以来可靠的安全性，国家食品药品监督管理局正式批准开瑞坦在中国成为非处方药，这也标志着作为全球销量第一的抗过敏药——开瑞坦®在中国市场迈上一个崭新台阶[9] 　　2006年，开瑞坦成为欧美市场上非镇静类抗过敏OTC的主力，也是中国市场抗过敏第一品牌。 　　2007年，开瑞坦保持领先，在抗过敏零售药店市场和医院市场，均稳居第一。

氯雷他定　Loratadine

氯雷他啶的代谢 去乙氧羰基氯雷他啶 为强效的抗组胺药，对H1受体的选择性更好，现已开发成新的抗组胺药地氯雷他定 （Desloratadine） 在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。

氯雷他定的合成

将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环，则构成哌嗪类药物，同样具有很好的抗组胺活性，而且作用时间较长。 布克力嗪 Buclizine 氯环力嗪Chlorcyclizine 将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环，则构成哌嗪类药物，同样具有很好的抗组胺活性，而且作用时间较长。

5 哌嗪类 H1受体拮抗剂 用Ar（Ar‘）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。 此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。

盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride 2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐 由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。 服药后，cetirizine很快和很好地被吸收，作用时间长。绝大部分未起变化而经肾消除。未见心脏毒副作用。 ..2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐 ..[2-[4-[(4-Chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy ]acetic acid dihydrochloride 西替利嗪 Cetirizine作用强而持久（24h），具有高效和速效的特点； 无镇静副作用，为非镇静性H1受体拮抗剂； 其分子中引入亲水性基团羧甲氧乙基，为两性化合物，不易穿过血脑屏障，故大大减少了镇静副作用。 左西替利嗪为其左旋体，对H1 受体拮抗活性比右旋体更强，不良反应更少，为第三代抗组胺药物。

来源 ..安定药羟嗪的主要代谢产物 –氧化

盐酸西替利嗪　 合成

作用特点 ..选择性作用于H1受体 ..非镇静性抗组胺药 ..对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小 临床作用 ..抗过敏药 –作用强持久 ..非镇静性抗组胺药 –不易透过血脑屏障 –进入中枢的量极少 ..对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小 临床作用 ..抗过敏药 ..吸收很快和很好 ..绝大部分以原形经肾消除

5.哌嗪类 H1受体拮抗剂 美克洛嗪 meclozine 桂利嗪 cinnarizine 氟桂利嗪 flunarizine

结构特点 ..哌嗪类抗组胺药 ..去氯羟嗪、赛克利嗪、氯环利嗪 ..美克利嗪、布克利嗪、奥沙米特 –一氮原子上带二苯甲基 ..有时苯环对位有氯取代 –另一氮原子上取代基的变换较多 ..去氯羟嗪、赛克利嗪、氯环利嗪 ..美克利嗪、布克利嗪、奥沙米特

（6）、哌啶类 新型抗组胺药第二代抗组胺药 优点：选择性外周H1受体拮抗剂，非镇静性 缺点：心脏毒性，咪唑斯汀除外     新型抗组胺药第二代抗组胺药 优点：选择性外周H1受体拮抗剂，非镇静性 缺点：心脏毒性，咪唑斯汀除外 例如特非那定(Terfenadine)、阿司咪唑(Astemizole)息斯敏抗组胺作用强，选择性阻断H1受体，无中枢镇静及抗胆碱作用，临床上用于过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病的治疗。 哌啶类是无嗜睡作用H1受体拮抗剂的主要类型。 例如特非那定(Terfenadine)、阿司咪唑(Astemizole)息斯敏抗组胺作用强，选择性阻断H1受体，无中枢镇静及抗胆碱作用，临床上用于过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病的治疗 扑尔敏和息斯敏都是属于H1受体拮抗药，俗称抗过敏药。 　　扑尔敏通用名为氯苯那敏：为烃胺类抗组胺药。抗组胺作用较强，用量小，副作用少。用于治疗各种过敏性疾病、虫咬、药物过敏反应等。有片剂和注射剂。 　　扑尔敏也可以外用防治皮肤搔痒和过敏： 　　配制方法：将扑尔敏研成粉末，按10片扑尔敏对5 ml水配制。 　　用法：用棉棒蘸配制液涂皮肤瘙痒处。 　　适应证：小儿蚊虫叮咬,皮炎,过敏性丘疹等引起的瘙痒，一些美容院也常用此法给顾客敷脸，以快速消除顾客脸上的红肿。相关链接：扑尔敏 　　息斯敏通用名为阿司咪唑：可选择性的阻断组胺H1受体而产生抗组胺作用，作用强而持久，无中枢镇静作用及抗毒蕈碱样胆碱作用。用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其他过敏反应症状。有片剂。 　　扑尔敏和息斯敏的主要区别在于两者副作用不同：扑尔敏有中枢神经抑制作用，服后会引起瞌睡，而息斯敏则不至于。另外，过量服用后，息斯敏可能导致诱发心率失常，而扑尔敏则不至于。所以，一般息斯敏只适用于治疗过敏性鼻炎而不适宜治疗皮肤过敏。 息斯敏　　 (阿斯咪唑) 　　Astemizolo 　　【作用与用途】 　　为长效的H1受体抗剂，无中枢镇静及抗胆碱能作用。适用于季节性、常年性、过敏性鼻炎、结膜炎、慢性寻麻疹和其他过敏性疾病。 　　【用法】 　　每片3mg，成人及12岁以上儿童每日1次，每次1片。 　　6～12岁儿童每日半片，每日1次。 　【副作用】 　　长期服用可能会使体重增加，偶见血管神经性水肿、支气管痉挛、肌肉关节水肿、转氨酶升高及过敏性反应。 　　【注意事项】 　　与抗生素药及其他抗组胺药品慎合用。 　　明显肝功能障碍、低血钾症患者慎用。 　　息斯敏对心脏产生不良反应？ 　　昨日上海传出消息称，广为人知的抗过敏药物“息斯敏”（化学名为阿司咪唑）可致人心血管系统副作用甚至死亡，全国包括上海的大医院大多放弃使用息斯敏。昨日，记者与在我国生产、销售息斯敏的杨森制药公司取得联系，该公司表示将就此事尽快做出说明。 　　■报道称息斯敏会对心脏产生不良反应 　　来自上海《东方早报》的报道称，“1999年11月4日第686期的《中国医学论坛报》曾报道，由于息斯敏的安全性问题，特别是当其与其他抗生素合用时，会对心脏产生不良反应，影响临床应用，美国强生公司表示将终止生产。我国生产、销售息斯敏的杨森制药公司发言人表示，公司决定自动从市场上回收息斯敏(阿司咪唑，10毫克)。如果病人现在正服用息斯敏，应考虑今后改用其他替代药物。” 　　“去年年底，生产息斯敏的厂方给上海一些医院发通知指出，该药正在修改说明书，它不能够再治皮肤过敏，只治季节性过敏性鼻炎。”“上海多家医院的相关医生收到了来自西安杨森的一份《关于阿司咪唑片拟修改说明书的提示》，其中提到公司正在向国家食品药品监督管理局申请修改息斯敏说明书的情况，对于适应症，拟将原‘治疗常年性和季节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其他过敏性反应的症状及体征’，改为‘治疗季节性过敏性鼻炎’；对于用法用量，根据临床数据，每日3毫克是治疗‘季节性过敏性鼻炎’的有效剂量，因此拟将原‘每日最大剂量10毫克’，改为‘每日1片’(每片3毫克)。” 　　“对于西安杨森公司将息斯敏10毫克一片的包装改为3毫克一片的做法，上海临床药理学权威、静安区中心医院临床药学与临床药理部主任黄仲义直言不讳地指出，‘开发生产了3毫克的小剂量包装，这样做是为了降低药物不良反应的案例。这样做到底对疗效产生什么真正的影响，没有人做过研究，杨森公司也提不出任何的证据。商家纯粹是为了商业利润，他们不愿放弃中国市场，但坑害的是老百姓。’” 　　文中还引用了瑞金医院皮肤科主任卞教授的分析，说明该药存有不良反应的安全隐患。同时还提供了一条介绍2002年12月3日，我国国家药品不良反应监测中心公布的“包括阿司咪唑在内的9种药品存有不良反应的安全隐患”的信息。 　　■医院意见不尽相同 　　记者先后采访了同仁医院、中日友好医院和协和医院相关科室的医生，他们的意见不尽相同。 　　同仁医院皮肤科的一位大夫表示，该药“代谢率低，消除期长”，若长期使用确实对心血管系统有副作用，因此“现在一般情况下不开这种药，毕竟抗过敏药有很大的选择余地”；但对于一些短时间内能治愈的小毛病，如“季节性过敏性鼻炎”，她说，“息斯敏短时间内用没关系。”记者问：“短期使用该药是否出过有不良反应的案例？”她说，“记不太清楚了，但印象中似乎有过类似的验证，应该还比较安全。” 　　而一个正在中日友好医院皮肤科进修实习的大夫表示：“有关息斯敏的毒副作用，一些药理书和药物杂志上已经写得很清楚了。”他表示如果由他开药，会尽量用其他药品代替该药。 　　“是药三分毒”，协和医院药房主任李大奎认为，很多药在治病的同时，不可避免地会有一些副作用，因此，用药才需要“遵医嘱”。至于北京的医院目前是否放弃使用息斯敏，李主任没有正面回答，他说：“医生对药品的使用，以国家批准的说明书为准，息斯敏的药品说明书上，它能导致的不良反应应该很清楚。” 　　■专业刊物曾就此事进行过探讨 　　通过一位皮肤科大夫，记者找到了2003年由上海科技教育出版社出版的《新编药物手册》，中间有“血药浓度较高”、“消除期为18-20天”、“剂量超过0.2克时，可能造成心律失常”等字眼。同时，《首都医药》2000年第6期第7卷一篇作者为王晶的文章称，“……我国山东省和河南省的两家基层医院就先后于1991年和1992年报道了息斯敏导致药物性皮炎和诱发心绞痛的不良反应病例。1992年初，英国宣传媒体大量报道了息斯敏和特非那定引起心脏病的事件，并由此使许多国家强调了对说明书和产品包装上新警告的要求……1992年1月1日至1996年9月30日，英国科学家就‘无镇静作用的抗组胺药是否会导致室性心律不齐’进行了庞大而漫长的实验。结果表明，在5种无镇静作用的抗组胺药中，用药与未用药人群息斯敏诱发心律不齐的相对危险率最高，而且其代谢物对心脏仍有影响。实验还显示，50岁以上的用药者发生室性心律不齐的概率是年轻人的6倍。1999年，Janssen(杨森)公司自愿在全球撤销其抗组胺药息斯敏。据Janssen公司称：‘此举是由于该药与其他药物相互作用导致一列标签改变和不良反应警告的结果’，‘停售是受其市场份额下降驱动的商业决定’。据报道，美国食品与药品管理局(FDA)支持杨森公撤销息斯敏的决定。” 　　■息斯敏在药房销量很好 　　记者在西单的金象大药房、同仁堂、寿春堂等药店发现，息斯敏均有销售。药店工作人员告诉记者，30片（3毫克）的息斯敏属于处方药，每盒17.5元，而且还比较畅销，“因为息斯敏比其他的抗过敏药好在它无镇静作用，而且广告也做得好，所以不少患者都从药店直接购买使用”。记者在其中一家药店看到，说明书还是老版本。

Disadvantages of Classical H1-Receptor Antagonists 均具有较高的脂溶性，易于通过血脑屏障而进入中枢，产生某些CNS的抑制和镇静作用； 对H1受体的专一性不强，常常表现出不同程度的拟交感、抗胆碱、抗5-HT、解痉、局麻、镇痛等作用，副作用多； 多数药物的作用时间较短，需加大剂量使用，使其毒副作用更加明显。

6.哌啶类H1受体拮抗剂 80年代以后上市，又称为第二代抗组胺药。具有H1受体选择性高、无镇静作用、与组胺作用分离等特点。 设计思想：限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性,并由此发展出了非镇静H1受体拮抗剂（Nonsedative H1-Receptor Antagonists）

前述的氯马斯汀Clemastine（氨基醚类）、阿伐斯汀Acrivastine（丙胺类）、氯雷他定 Loratadine（三环类）和西替利嗪Cetirizine（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。 阿伐斯汀Acrivastine和西替利嗪Cetirizine就是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。 而氯马斯汀Clemastine和氯雷他定 Loratadine则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。 其它的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂

特非那定Terfenadine 是在研究丁酰苯类抗精神病药物时发现的。 S构型活性强 （敏迪） 是在研究丁酰苯类抗精神病药物时发现的。 其抗组胺作用强，选择性拮抗外周H1受体，几乎没有抗5-HT、抗Ach、抗Adr作用或中枢神经抑制作用。 临床用于治疗常年性或季节性鼻炎及过敏性皮肤病，效果良好。 特非那定的副作用近年来发现其与某些抗生素及抗真菌药合用时可致严重的心脏病（尖端扭转型室速），美国FDA建议撤回对本品的制剂批准，并提议修改本品的说明书。

特非那定的代谢 新药 特非那定在体内99.5%很快被代谢成二苯基-4-哌啶甲醇（无抗组胺活性）和羧酸化合物，羧酸代谢物具较强的抗组胺活性，被开发为新的抗组胺药非索非那定 。

非索那定Fexofenadine 1996年在国外首次上市，是从特非那定的代谢物 中发现的。 为有效的非镇静H1受体拮抗剂，无中枢副作用，且无特非那定可能出现的罕见的心血管毒性。 第三代H1受体拮抗剂 。

依巴斯汀Ebastine 是将特非那定分子中二苯羟甲基替换为二苯甲氧基而得到的生物电子等排体， 比特非那定更有效，且作用持续时间更长。 可治疗各种过敏性疾病。

阿司咪唑Astemizole （息斯敏） 为强效、长效的H1受体拮抗剂，作用比扑尔敏和特非那定强，但选择性不如特非那定。 适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其它过敏症状。

阿司咪唑的代谢 代谢产物均有抗组胺作用，诺阿司咪唑对H1受体选择性更高，作用强度相当于阿司咪唑的40倍，已开发成新药上市。 新药

2011-128、特非那定在体内代谢生成羧酸活性代谢特，具有选择性外周H1 受体拮抗活性的药物是(D)非索那定Fexofenadine 129、阿司咪唑在体内代谢生成活性代谢物，无阿司咪唑心脏毒性作用的药物是(C)

旧息斯敏®牌阿司咪唑片（诱发心率失常，非镇静性） 新息斯敏®牌氯雷他定片（无心脏毒性，非镇静性） 西安杨森如何应对息斯敏危机

富马酸依美斯汀 （Emedastine Difumarate） 与阿司咪唑的苯并咪唑结构类似，具较强的选择性和竞争性H1受体拮抗作用，起效快，抗胆碱和抗5-HT等中枢副作用较弱。

咪唑斯汀Mizolastine 不具中枢镇静作用，但优于其他第二代H1受体拮抗剂 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。 主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经Ｐ450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。 1998年在欧洲上市，由法国Syntelabo公司研发，商品名为皿治林。具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其他炎性介质的释放。 能强效、高度专一性地作用于H1受体，同时还具有抑制多种炎性介质产生的作用，无抗胆碱能、抗肾上腺素能和抗5-HT作用。由于具有低亲脂性和低心脏组织沉积等特点，故心血管不良反应较少 。 2-〔〔1-〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕哌啶基-4-基〕甲基氨基〕嘧啶-4（3H）-酮 ..由Janssen公司开发 不具中枢镇静作用，优于其他第二代H1受体拮抗剂 具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其它炎性介质的释放。 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。 主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经Ｐ450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。

结构特点 ..一个芳环、三个含氮杂环 ..两个胍基掺入在杂环中 ..氮原子都处于季胺、酰胺及芳香性环中 ..整体分子相对稳定 –以碳-氮键的方式连接 ..两个胍基掺入在杂环中 ..氮原子都处于季胺、酰胺及芳香性环中 –只具有很弱的碱性 ..整体分子相对稳定 吸收和排泄 ..生物利用度为90% –1.5h达到血浆药物峰浓度 ..与血浆蛋白高度结合 –游离药物约占血药浓度的1.6%。 –具较高的分布值（98－234Ｌ） –皮肤疱液与血浆药物浓度之比为50% ..消除半衰期6.1—25h，平均13.7h ..代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化 –主要不经P450代谢， ..其代谢物无抗组胺活性

作用 ..对H1受体有高度特异性和选择性 ..有效抑制其它炎性介质的释放 –起效快、强效和长效 –抑制炎症细胞的移行、减少嗜酸粒细胞和中性粒细胞浸润 –对花生四烯酸诱导的水肿表现强效、持久和剂量依赖的抗炎作用 不具中枢镇静作用，但优于其他第二代H1受体拮抗剂 具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其他炎性介质的释放。 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。 主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经Ｐ450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。

咪唑斯汀　Mizolastine

左卡巴斯汀Levocabastine P190 ED50比阿司咪唑强100倍，故治疗剂量极低，作用快而持久，临床用于变态反应性结膜炎和鼻炎。

替美斯汀（Temelastine） 拮抗H1受体选择性强，它虽有较高的脂水分配系数（3900），但分子中异胞嘧啶结构具较强的氢键结合能力而限制通过血脑屏障，使脑中的药物浓度降低，几无中枢神经作用。

三环类的非镇静H1受体拮抗剂 P190 美喹他嗪（Mequitazine）和依匹斯汀（Epinastine）是三环类有效的非镇静H1受体拮抗剂，它们的优映体为（S）异构体。

多项选择题 3-68、下列关于咪唑斯汀mizolastine的叙述，正确的有 ABCE A. 不仅对外周H1受体有强效选择性拮抗作用，还具有多种抗炎、抗过敏作用 B. 不经P450代谢，且代谢物无活性 C. 特非那定和阿司咪唑都因心脏毒性先后被撤出医药市场，但咪唑斯汀mizolastine在这方面有优势，尚未观察到明显的心脏毒性 D. 在体内易离子化，难以进入中枢，所以是非镇静性抗组胺药 E. 分子中虽有多个氮原子，但都位于叔胺、酰胺及芳香性环胍结构中，只有很弱的碱性 106

组胺H1受体拮抗剂的结构特点 NR1R2一般是叔胺，也可以是环的一部分，常见的有二甲氨基、四氢吡咯基、哌啶基和哌嗪基。 X是sp2或sp3杂化的碳原子、氮原子，或连接氧原子的sp3碳原子。 连接段碳链n = 2~3，通常n = 2。叔胺与芳环中心的距离一般为50~60 nm。 六）、H1受体拮抗剂的构效关系     1．H1受体拮抗剂属竞争性拮抗剂，具有以下基本结构： Ar1 ( Ar2 )X-(CH2)n -N(CH3)2 Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，X＝N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类)，n通常为2。芳杂环上可以有甲基或卤原子取代．两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物．     2．芳环与叔氮原子距离为0.5～0.6 nm ，即大约为两个碳原子的距离，缩短或延长这个长度都将引起话性的降低。     3．药物结构中两个芳杂环不共平面时才具有较大的活性，三环类药物也必须符合这个要求。     4．许多H1受体拮抗剂具有旋光异构体和顺反异构体。不同异构体之间的活性和毒性都有一定差异。

药效基团模型研究 不同药物的Ar1和Ar2两个芳环空间位置，决定了药物与受体疏水区和静电吸引区相互作用时质子化氮原子与受体形成氢键的方向，从而影响氢键键合能力，表现出拮抗活性的差异。

几何异构体有立体选择性 P193 一般反式异构体(E)的活性高于顺式异构体(Z)。如反式（E）曲普利啶的活性为顺式（Z）异构体的1000倍。

光学异构体有立体选择性 P193 显示出具有立体选择性活性的药物，手性中心必须是位于邻近芳环的部位；若手性中心位于邻近二甲氨基的部位，其异构体之间的活性和毒性均无很大差异。 氯苯那敏 S(+)>R(-) 异丙嗪

X H1受体拮抗剂的基本结构为 以下各点中哪些是产生H1受体拮抗作用所必要的BCE X＝－O－，＞N－，－CH2－ (1999) 140 H1受体拮抗剂的基本结构为 以下各点中哪些是产生H1受体拮抗作用所必要的BCE X＝－O－，＞N－，－CH2－ X＝＞CH－O－，＞N－，＞CH－ n＝2～3 n＝4～5 R，R’不处于同一平面上

X H1受体拮抗剂一般具有下列通式 R,R’＝芳环、杂环或联接杂环 下列构效关系哪些是对的ABDE (2001) 137 H1受体拮抗剂一般具有下列通式 　　　　　　　　　　R,R’＝芳环、杂环或联接杂环 下列构效关系哪些是对的ABDE 两个芳环R和R’不处于同一平面时，具有高抗组胺活性 n＝2～3较适宜，大于3时将影响药物在体内活性 以含氮的小杂环代替二甲胺基不影响活性 一些存在几何异构体的药物，其几何异构体间有不同活性 一些存在光学异构体的药物，右旋体比左旋体活性高

主要学习内容 ..重点药物 ..抗组胺药的基本结构 ..非镇静性抗组胺药 –马来酸氯苯那敏 –盐酸西替利嗪 我国抗过敏药物市场分析 –马来酸氯苯那敏　 –盐酸西替利嗪　 ..抗组胺药的基本结构 ..非镇静性抗组胺药 我国抗过敏药物市场分析 2007年09月20日 星期四 11:58 国内的抗过敏药物市场经过多年的角逐，已基本上形成了氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀“三足鼎立”局面，而2005年第三代抗组胺药物地氯雷他定凭借不引起心脏毒性的优点，率先切入市场竞争的行列，已占据了这一市场份额的8%，有奋起赶超咪唑斯汀之势。 　　与此同时，在2006年哈尔滨新特药品交易会上，第三代抗组胺药新贵左西替利嗪作为一个重点点评的品种受到了业界的瞩目。 　　西替利嗪光辉不减 　　第二代抗组胺药物有着较好的抗炎和抗过敏作用，其中以西替利嗪药物活性最强，且具有最高的生物利用度，是惟一给药24小时后大范围抑制荨麻疹和皮肤泛红区域的药物，同时还能抑制炎性细胞向过敏反应部位移行，从而抑制后期过敏反应，是一个具有双重抗过敏作用的药物，其抗过敏作用强于其他第二代抗组胺药。 　　西替利嗪是美国辉瑞制药、比利时联合化工集团UCB开发的品种，1995年12月8日经美国FDA审定批准后上市，2003年两家公司的产品“仙特明”在全球市场的销售已突破了20亿美元，而UCB的“仙特明”已是欧洲市场上销售最多的抗过敏药品，2005年辉瑞的“仙特明”仍比上一年增长6%，达到了13.62亿美元。 　　自上世纪末，国内生产的西替利嗪上市后，现已成为抗组胺药物市场上的畅销品种。目前西替利嗪已形成了原料药生产批件21家、片剂、分散片、胶囊、糖浆、口服溶液36家的格局。 　　据有关数据显示，2005年20家厂商生产的西替利嗪制剂在样本医院使用，国产药已占领了主要市场，但市场竞争较为激烈，其中进口药物主要是比利时UCB大药厂的“仙特明”滴剂和片剂、印度太阳药业、阮氏制药的“赛特赞”和“斯特林”片剂，3个进口药品占据了用药总量的24%，而药物销售金额则占据了这一品种46.82%的份额。 　　国内生产的西替利嗪在样本医院占据了总量的76%，用药金额占据了53.18%，其中鲁南制药、苏州东瑞制药、江苏扬子江药业、齐鲁制药4家厂商的片剂占据了46.34%，其他12家的口服制剂所占比重较少。 　　从2005年医院终端用药看，用量较大的是片剂和胶囊剂，滴剂在市场上占据了8.6%的份额，滴剂主要用于季节性或常年性过敏性鼻炎，在西替利嗪滴剂市场上是由比利时UCB大药厂的“仙特明”、成都民意制药的“杰捷”所占领，用量上几近平分秋色。 　　西替利嗪的中枢神经系统活性虽然极轻，但仍有嗜睡等不良反应，研究表明，这主要是右旋体与脑内受体有一定亲和性所致。而它的单一光学异构体——左旋西替利嗪，由于无镇静、嗜睡等中枢神经系统副作用，其抗组胺活性又相当于西替利嗪而渐受推崇。 　　左西替利嗪迅速崛起 　　当西替利嗪在市场上如日中天之际，美国塞普拉柯（Sepracor）公司的专利药物左西替利嗪已进入最后研究阶段，左西替利嗪是西替利嗪的旋光体，适用于季节性过敏性鼻炎、长年性过敏性鼻炎和荨麻疹的治疗，在临床上比西替利嗪具有更高的药效、更好的安全性。 　　左西替利嗪于2001年由比利时UCB公司首先于德国上市，2005年在法国上市。目前在欧洲，由于左西替利嗪销售的持续增长，UCB公司才得以保证在整个抗变态反应领域获得5%的增长。如今，该产品在欧洲的销售额已经超过西替利嗪。 　　盐酸左西替利嗪是新一代高效非镇静抗组胺剂，2001年1月，盐酸左西替利嗪片在德国首次上市，随后又在英国上市，用于治疗组胺引起的季节性、常年性变应性鼻炎、眼睛和皮肤瘙痒、慢性特发性荨麻疹。盐酸西替利嗪R－异构体对H1－受体的亲和力（K1＝3.2nmol/L）是西替利嗪（K1＝6.3nmol/L）的2倍，为高选择性外周H1受体拮抗剂。 　　左西替利嗪为采用手性拆分技术得到的化学药物，是处于制药领域的前沿技术。近两年，世界医药领域研发手性药物之势愈来愈烈，并已有大量新品种相继问世，成为世界各国制药公司追求逐利的新目标。目前，手性药物临床用量日益上升，市场份额逐年扩大，是颇具潜力的品类。 　　在国内，2004年1月21日重庆华邦制药股份率先获得了SFDA颁发的左西替利嗪的生产批文，并以商品名“迪皿”上市，随后江苏恒瑞的“齐平”、浙江海力生制药的“强溢”、湖南九典制药的胶囊“畅然”、山东鲁南贝特公司的分散片“诺思达”相继推出。在2005年重点城市样本医院中，左西替利嗪已占据了抗过敏用药份额的4.2%，尤以2005年2季度上升最快，用药金额同比一季度增长了203%，随后以30%的均速递增，这使已较为稳固的抗过敏市场注入新的血液。据重庆华邦制药第三季度报告，公司的左西替利嗪片剂销售收入为1126.99万元，同比增长了293.49%，毛利率高达84.67%，有望成为华邦未来2～3年内的一个重量级品种。目前SFDA已核准颁发了9张生产批文，5家企业获得了生产许可权，分别有原料药、片剂、胶囊和分散片，这对推进新药快速进入角色无疑是一件好事。 　　在2005年重点城市样本医院用药看，左西替利嗪的铺货力度很大，已在北京、上海等12个重点城市样本医院使用，用量最大的是重庆华邦制药的片剂，而江苏恒瑞医药股份的片剂已在北京、成都、重庆、武汉、西安上市，占据的市场份额已超过10%。 　　从近年市场态势来看，抗过敏药物OTC市场对医院处方药的威胁日渐明显，随着主导品类中新竞争者的加入，以及重量级药物专利期满，国内抗组胺药物制造业加盟者的蜂拥而来，市场竞争会更趋激烈。从走势看，由于该类疾病较低的医院就诊率，预计今后总体医院用药市场将处于平稳增长的态势，国内日趋成熟的OTC市场将成为群雄逐鹿的主战场。

3-76、经典H1受体拮抗剂的几种结构类型具有一定的联系。试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构变化。 氨基醚类 盐酸苯海拉明 丙胺类：马来酸氯苯那敏 三环类：氯雷他定 哌嗪类：盐酸西替利嗪 哌啶类：咪唑斯汀 其他类

3-75、经典H1受体拮抗剂有何突出的不良反应？为什么？第二代H1受体拮抗剂如何克服这一缺点？97,108 第一代H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，并由此发展出了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。

1．组胺H1受体拮抗剂有哪些结构类型，各举出药名, 试总结写出该类药物的基本结构。 2． 写出盐酸苯海拉明的结构，说明其成品中可能含有杂质？此杂质来源及对苯海拉明的稳定性有何影响？ 3． 写出化学名为N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐的组胺H1受体拮抗剂的名称及化学结构式。指出其化学命名的母体及结构中手性碳原子的位置。 2、简述经典H1受体拮抗剂的构效关系。 3、晕海宁是由哪两种药物制备而成？为什么要将这两种药物形成盐来使用？ 4、经典H1受体拮抗剂为什么有镇静、嗜睡的副作用？寻找非镇静类H1受体拮抗剂的的有效途径主要有哪些？举例说明。

2013 CBD

2013

X2012-139 BE

A2012-98 C

A(2010) 97 西替利嗪的化学结构是 E A B. 　　　　 　 C D. E. E

X(2009) 138 根据结构分析，无中枢镇静副作用的药物有BD A B. C. D E.

X(2008) 139 汽车驾驶员小张近日患荨麻疹，为确保工作时的安全性，宜选用的药物有BCE A B. C. D. E.

A(2009) 95 结构中含有手性碳原子，目前以外消旋体上市的药物是A 马来酸氯苯那敏 氯雷他定 盐酸苯海拉明 咪唑斯汀 诺阿司咪唑

X(2004) 136 不属于非镇静类H1受体拮抗剂药物有BCD 盐酸西替利嗪 盐酸苯海拉明 马来酸氯苯那敏 盐酸赛庚啶 氯雷他定

B(2006) 103-105 103.抗癫痫药卡马西平的化学结构是 104.抗精神病药奋乃静的化学结构是 A. B. C. D. E. 103.抗癫痫药卡马西平的化学结构是 104.抗精神病药奋乃静的化学结构是 105.抗过敏药赛庚啶的化学结构是 103. B 104. A 105. E

B(2000) 96-100 1.具有亚砜结构 2.具有氨基醚结构 3.具有丙胺结构 4.具有呋喃结构 5.具有二苯并环庚三烯结构 1. D 2. A 3. B 4. E 5. C B(2000) 96-100 A.盐酸苯海拉明 B.马来酸氯苯那敏 C.盐酸赛庚啶 D.奥美拉唑 E.盐酸雷尼替丁 1.具有亚砜结构 2.具有氨基醚结构 3.具有丙胺结构 4.具有呋喃结构 5.具有二苯并环庚三烯结构

3-7、Diphenhydramine苯海拉明属于组胺H1受体拮抗剂的哪种结构类型 A. 乙二胺类 B. 哌嗪类 C. 丙胺类 D. 三环类 E. 氨基醚类 3-8、下列哪一个药物具有明显的中枢镇静作用 A. Chlorphenamine马来酸氯苯那敏99 B. 氯马斯汀Clemastine（氨基醚类）99 C. Acrivastine101阿伐斯汀 D. Loratadine氯雷他定103 E. Cetirizine西替利嗪

多项选择题 3-67、非镇静性抗组胺药中枢副作用低的原因是 AC A. 对外周组胺H1受体选择性高，对中枢受体亲和力低 B. 未及进入中枢已被代谢 C. 难以进入中枢 D. 具有中枢镇静和兴奋的双重作用，两者相互抵消 E. 中枢神经系统没有组胺受体

[3-51－3-55] A. Tripelennamine曲吡那敏97 B. Ketotifen酮替芬104 C. 两者均是 D. 两者均不是 3-51、乙二胺类组胺H1受体拮抗剂A 3-52、氨基醚类组胺H1受体拮抗剂 D 3-53、三环类组胺H1受体拮抗剂 B 3-54、镇静性抗组胺药 C 3-55、非镇静性抗组胺药 D B. Ketotifen104酮替芬Tripelennamine97曲吡那敏

组胺的 生物合成 及代谢 Histamine的生理作用 重要的化学递质 –在细胞之间传递信息 –参与一系列复杂的生理过程 存在于肥大细胞中 –组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物 组胺的存在和释放 ..组胺释放进入细胞间液 –当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时 –肥大细胞的细胞膜改变 ..释放依赖于Ca2+和GTP的存在

二、过敏介质释放抑制剂     过敏介质释放抑制剂具有稳定肥大细胞膜抑制释放组胺分子的作用。色甘酸钠（Cromolyn Sodium）、酮替芬（Ketotifen）都属于这类药物，酮替芬还具有H1受体拮抗作用。

三、白三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。     白三烯(Peptidoleukotriene)是花生四烯酸的代谢物，是过敏性哮喘的致病因素，也是皮肤炎症的重要介质。白三烯拮抗剂是正在发展中的一类抗过敏药。     缓激肽（Bradykinin）等可引发出广泛病理反应：包括炎症，过敏反应、哮喘、卡他性鼻炎等。缓激肽是一个直链状的九肽，如果把某个位置上的氨基酸去除或更换，或改变构型就可以得到激肽受体拮抗剂，为一类正在发展中的抗组胺，抗炎症，治疗哮喘的药物。