培新—注射用醋酸奥曲肽 国药与五粮液品牌支撑 全国首家批准新药 全国首家批准冻干粉针剂 国药准字H20040639 成都信立邦生物制药有限公司 培新—注射用醋酸奥曲肽 国药与五粮液品牌支撑 全国首家批准新药 全国首家批准冻干粉针剂 国药准字H20040639 奥曲肽在临床上的应用已有近二十年的历史，特别是在急性领域，如急性重症胰腺炎，食管胃静脉曲张出血，正成为临床医生在危急时刻的不可替代的治疗手段。

目录和大纲 一、公司简介 二、研发背景 三、产品属性 四、产品定位 五、产品适应症、药理 六、临床适用科室 七、临床应用实例和进展 急性重症胰腺炎应用进展 胰腺围手术期用药进展 胃底食管静脉曲张出血的抢救 治疗EVB的临床疗效观察 应激性溃疡的辅助治疗 协同用于恶性肿瘤的治疗 八、产品竞争策略及市场地图

一、公 司 简 介 成都信立邦生物制药有限公司是四川五粮液集团全资子公司，公司占地60多亩,位于四川省成都市国家高新技术开发区（西区）科技园内。是一家新兴的、通过新版GMP的高新技术生物制药企业，主要从事冻干粉针剂的研究、生产和经营。公司已与多家科研单位及大专院校建立了紧密的合作关系，自主研发了治疗范围极广的生长抑素八肽-培新冻干粉针剂，和其他一些具有自主知识产权的抗病毒、抗细菌、抗肿瘤等多项冻干粉针剂新药及在研品种。公司生产质量体系完善，生产质量控制设备先进，质量风险可控。 公司的宗旨：崇尚生命、立信兴邦。

洗瓶机，隧道灭菌干燥机 真空冷冻干燥机 灌装机 洗瓶机、隧道灭菌干燥机、灌装加塞机、轧盖机等联动线设备均采用湖南省楚天科技股份有限公司产品。全自动配液系统及二十平方米真空冷冻干燥机采用上海东富龙科技股份有限公司产品。 真空冷冻干燥机 灌装机

二、研 发 背 景

生长抑素的历史 1973年，Guillemin博士从绵羊下丘脑分离出14肽的生长抑素， 并由此获得1977年诺贝尔奖 天然生长抑素广泛存在于人体的各种组织 半衰期短的特点阻碍了它在临床的应用 1987年山德士公司首先人工合成生长抑素8肽 2004年4月30日，成都信立邦生物制药 国内首仿奥曲肽冻干粉针批准上市 我们先回顾生长抑素的历史。1968年Krulich等人证实了下丘脑因子可以调节生长激素的分泌，随后在1973年Guillemin博士从绵羊下丘脑分离出生长抑素，并证实其为14氨基酸多肽，为生长激素抑制剂，遂命名为生长激素（GH）抑制因子(SRIF)，后改名为生长抑素。生长抑素广泛存在于人体的各种组织，根据其在体内的分布情况，生长抑素可作为一种内分泌物质、旁分泌物质或神经内分泌物质而发挥作用，其生理学效应是其对生长激素的抑制作用。但由于天然的生长抑素半衰期短，仅有2-3分钟，且生物利用度低，间断给药有反跳作用，故其临床应用受到很大限制。因此，人们希望人工合成一种类似物，此药物应具有以下特点： 具有与天然生长抑素相同的药理作用甚至比天然生长抑素强 代谢稳定，不易被降解 作用时间长 在1987年，山德士公司首先人工合成了生长抑素8肽。 科学家吉耶曼、沙利因合成下丘脑释放因素而共同获得诺贝尔生理学或医学奖。 刘志峰，李萍，刘珂；奥曲肽的研究和应用进展.青岛大学医学院学报 ,2001(6)第37卷,第2期

天然生长抑素14肽的化学结构 箭头所指为酶降解点 H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe Trp 天冬酰胺 丙 甘 半胱 赖 苯丙 H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe 苯丙 1 2 3 4 5 6 7 Trp 8 色 Lys 9 HO-Cys-Ser-Thr-Phe-Thr 赖 天然生长抑素半衰期短（约1-3分钟），作用时间短。这种生物学特性是由其化学结构决定的，从图中可看出生长抑素为14氨基酸多肽，目前已知它至少有（图中所指的）5处酶降解点，因此在体内易断裂，生物学作用时间短，使其临床应用受到极大的限制。 14 13 12 11 10 苏 箭头所指为酶降解点 半胱 丝 苏 苯丙 龚喜 韩香 王德心；生长抑素的结构修饰研究进展；药学学报, 2006(11): 1027-1033

天然生长抑素十四肽的功能氨基酸序列 甘 半胱 天冬酰胺 赖 苯丙 (N端) D-苯丙 半胱 苯丙 苯丙 D-色 色 赖 赖 苏 苏 半胱 奥曲肽是生长抑素八肽，它保留了天然生长抑素十四肽的功能氨基酸序列，并将其中的色氨酸改为右旋色氨酸，具有与天然生长抑素相似的药理作用，N端的右旋苯丙氨酸以及C端的苏氨酸使奥曲肽具备了特殊的药理作用。 苏 苏 半胱 半胱 丝 苏 苯丙 (C端) 苏 龚喜 韩香 王德心；生长抑素的结构修饰研究进展；药学学报, 2006(11): 1027-1033

奥曲肽是有双亲性的一个三维立体结构 D-Phe Phe D-Trp 亲脂性 NH Cys S 亲水性 S Cys NH2 OH OH 该图显示了奥曲肽分子为双极性，即亲水性和亲脂性。这种极性结构就赋与了它独特的理化性质，使其可与生物多聚体，如受体，血浆蛋白结合，从而增强了其活性与作用。哪一部分结合？血浆蛋白的运输功能：蛋白质巨大的表面上分布有众多的亲脂性结合位点，它们可以与脂容性物质结合，使之成为水溶性，便于运输； Cys NH2 OH OH Thr (ol) Thr Lys 龚喜 韩香 王德心；生长抑素的结构修饰研究进展；药学学报, 2006(11): 1027-1033

药代动力学－奥曲肽的代谢更稳定 奥曲肽 未变化浓度(%) 生长抑素 小时 生长抑素（SRIF）及奥曲肽在小鼠中的代谢 100 50 1/12 该图描述了生长抑素及奥曲肽在小鼠体内的代谢情况，横坐标为时间轴，纵坐标为未变化浓度，由图可以看出0到20h小鼠体内奥曲肽的浓度变化不大，而天然生长抑素在2/3h时其浓度就已降到25%左右，所以从药代动力学看来，奥曲肽的代谢更稳定。 小时 1/12 1/6 1/3 2/3 1 3 6 20 生长抑素（SRIF）及奥曲肽在小鼠中的代谢 Pless J. Scand J Gastroenterol 1986;21(suppl 119):54-64

生长抑素及奥曲肽在小鼠中的代谢(放射性标记法) 药代动力学－奥曲肽的半衰期更长 (ng/ml) 生长抑素 10,000 奥曲肽 10,00 T1/2=17min 100 T1/2=1min 10 这是一个用放射性标记法观测生长抑素及奥曲肽在小鼠体内的代谢情况的实验。横坐标表示时间，纵坐标为小鼠体内的血药浓度，方块代表奥曲肽，三角代表生长抑素。可见奥曲肽的半衰期更长，生长抑素半衰期约1分钟，而奥曲肽的半衰期为17分钟，能很好的应用到临床。在临床上，奥曲肽升级更代生长抑素从药代动力学上提供了选择的必然。 20 40 60 80 100 120 Min 生长抑素及奥曲肽在小鼠中的代谢(放射性标记法) Drug Metab dispos 1989;17:699-703

药效学比较 奥曲肽 ID50( ug/kg/h) 生长抑素 ID50 ( ug/kg/h) 作用强度 抑制生长激素 0.04 1.7 45 (以天然生长抑素为1) 抑制生长激素 0.04 1.7 45 抑制胰岛素 3.8 4.9 1.3 这是一个奥曲肽和天然生长抑素的药效学比较。从表中可看出奥曲肽对生长激素GH、胰岛素、胰高血糖素的抑制作用明显强于天然生长抑素，分别为45、1.3、11倍。 ID50半感染剂量 从药效学上可以看出，奥曲肽在临床动用上强于生长抑素。 抑制胰高血糖素 0.075 0.8 11 Scarpignato C (ed):Octreotide: From Basic Science to Clinical Medicine. Prog Basic Clin Pharmacol. Basel, Karger, 1996,vol 10,pp 54-72

人工合成分子优势总结 源于天然 超越天然 作用更强 半衰期长 选择性高 使用方便 无间断性反跳现象 人工合成分子优势总结 源于天然　超越天然 作用更强 半衰期长 选择性高 使用方便 无间断性反跳现象 奥曲肽保留了天然生长抑素十四肽的功能序列，将其中的色氨酸改为右旋色氨酸，与十四肽相比，它的生物活性和作用强度大大地提高；N端的右旋苯丙氨酸以及C端的苏氨酸具有抵御代谢酶的作用，与十四肽相比，它的作用时间与半衰期显著的延长；与十四肽相比，它对生长激素的选择性较对胰高血糖素和胰岛素更高；与十四肽相比，它可选择皮下或肌肉给药，而无间断性反跳现象，临床使用更方便安全。因此，我们说奥曲肽源于天然，超越天然。(十四肽有不能皮下或肌肉给药物吗0

三、产品属性 培新-- 人工合成的生长抑素八肽化合物

四、产品定位 对抗生长激素、胰岛素、胰高血糖素高分泌对内 脏器官及组织、平滑肌及网状内皮系统的作用 可抑制LH对 GnRH的反应、降低内脏血流，抑制 5-HT、胃泌素、血管活性肠肽、糜蛋白酶、胃动 素、胰高血糖素的分泌。 预防术后不良反应领域目的 (首先推荐) 改善微循环 抑制出血 (次要推荐)

五、产品适应症、药理 急性重症胰腺炎 预防胰腺手术后并发症 急性胃底食管静脉曲张出血 消化道溃疡出血和应急溃疡出血 肢端肥大症 消化道内分泌肿瘤 甲状腺癌性突眼 糖尿病眼病 恶性肿瘤。。。

■减少内脏血流量和降低门脉高压,是治疗上消化道胃底、食道静脉破裂或 消化性溃疡大出血（首选用药） ■抑制胰腺的内分泌、外分泌（是当代治疗重症胰腺炎及其并发症和胰腺术 后并发症的主要用药之一） ■抑制生长激素（用于治疗肢端肥大症） ■抑制促甲状腺素的释放 ■抑制胃、肠、胰（GEP）内分泌系统的多种肽类分泌的生理活性。也能抑 制胃肠胰内分泌肿瘤的 生长（如胃泌素瘤、VIP瘤、胰高糖素瘤等） ■对前列腺癌、肺癌、乳癌、肝癌、十二指肠癌等疾病，在与其他抗癌药物 协同下，能更有效地抑制上述癌肿的生长 ■抗饥纤维化作用明显

六、临床适用科室 消化内科 消化外科 普外科 胃肠外科 肝胆胰外科 急诊科 ICU 肿瘤科 内分泌科

七、 临床应用实例和进展 1、急性重症胰腺炎 2、预防胰腺手术后并发症 3、促进胰瘘和肠瘘的愈合 4、治疗食管、胃底静脉曲张出血 5、辅助治疗消化道溃疡出血和应激性溃疡出血 6、消化道肿瘤、肢端肥大症、突眼等 7、协同用于肿瘤的治疗等

七-1 首先，我们来看奥曲肽在胰腺炎的应用。临床医生十年的经验证明，生长抑素类药物是治疗急性重症胰腺炎的一线用药。 急性胰腺炎（Acute Pancreatitis,AP）的发病机理主要是由于胰酶对胰腺的自我消化，对其周围组织的消化，从而继发一系列的器官的功能障碍。胰腺含有非常丰富的消化酶：蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶等。正常情况下除脂肪酶、淀粉酶、核蛋白酶是以活性型存在外，其他的均是以非活性状态存在。在病理情况下，这些酶在胰腺导管及细胞内被活化后即可引起胰腺炎的发生。 奥曲肽－－ 急性重症胰腺炎的一线用药

作用机理 抑制胰酶分泌，减轻已激活胰酶的损害 改善胰腺微循环，保护胰腺细胞 松弛Oddi氏扩约肌，利于胰液排泌 提高网状内皮系统的抗炎功能，减少并发症 由于奥曲肽能有效抑制胰酶的外分泌，使患病胰腺处于相对休息状态，有利于病变恢复，长期以来一直被用于急性重症胰腺炎的首要治疗，近年来的研究表明，奥曲肽还具有改善胰腺微循环，抑制炎性物质释放的作用。 胆总管末端和胰管末端的环形平滑肌与肝胰壶腹周围的环形平滑肌一起合称为Oddi括约肌，具有控制胆汁和胰液排放的作用。进食时，Oddi括约肌松弛，胆汁和胰液流入十二指肠；不进食时Oddi括约肌收缩，关闭其围绕的管道。胰腺微循环的基本构造及其特殊性 胰腺的微循环单位是以小叶作为一个单位,即小叶内微动脉、终末微动脉,毛细血管网(部分,胰岛内毛细血管),毛细血管后微静脉~集合微静脉,小叶内微静脉。当然还包括一部分淋巴系统在内。11 是分布在脑、淋巴结、肺、肝脏、脾脏等等器官组织中的一些有共同特点的吞噬细胞的总称，他们吞噬异物、细菌、坏死和衰老的组织，还参与集体免疫活动。(6)网状内皮系统(RES)：包括脾脏和淋巴结的网状细胞，覆盖在肝脏、骨髓、肾上腺皮质、脑垂体前叶的窦状隙上的内皮细胞以及其它器官内的游离组织细胞。其主要细胞成分为网状细胞，网状细胞能分化为吞噬性网状细胞。血中单核细胞，自髓生成后进入网状组织，则为组织细胞；在一定条件下，可转化为具吞噬功能的游离吞噬细胞，形成所谓的单核一巨噬细胞系统。 Yehuda Chower, et al. Gastroenterology 1999;116(4): A682 Fiedler. Intensive Care Med 1996 ,Sep;22(9):909-15.

奥曲肽可改善ANP胰腺微循环 Pg/ml ** 含量变化值 * *与**比较P＜0.01 **与 比较P＜0.01 *与 比较P＜0.05 1400 A组：空白对照组 ＋ 1200 B组：ANP模型组 ** C组：奥曲肽治疗组 1000 含量变化值 800 ＋ * 600 400 ＋ 胰腺微循环血供障碍可直接加剧急性坏死性胰腺炎（ANP）的发生发展，为了阐明奥曲肽治疗ANP的机制，张圣道等做了一项善宁对ANP大鼠血液中血栓素B2（TXB2）、6－酮－前列腺素F10（PGI2）和前列腺素E2（PGE2）水平的影响的研究。实验分A、B、C3组，　8只大鼠，A组为空白对照组， B组为ANP模型组， C组为善宁治疗组（善宁0.75ug/ml, 0.01ml.g-1.h-1），2h后查看结果，图中所示：ANP实验早期血中TXB2含量显著升高，PGI2则显著降低， PGE2无显著变化。使用奥曲肽治疗后，血中TXB2含量显著降低， PGI2则显著升高， PGE2无显著变化，结果有统计学意义。说明奥曲肽可以通过改变ANP血液中TXB2 、 PGI2水平、升高PGI2及TXB2比值，从而改善全身脏器，特别是胰腺组织微循环血供，改善病变脏器的预后。 这些物质的升高和降低有什么影响？ 200 TXB2 PGI2 PGE2 *与**比较P＜0.01　 **与 比较P＜0.01　 *与 比较P＜0.05 ＋与＋比较P＜0.01　 组间比较P＞0.05 余袅、张圣道等。中华肝胆外科杂志.2001年3月第7卷第3期

奥曲肽可抑制肠道上皮细胞分泌促炎因子 ＊与治疗后比较 140 120 100 分泌的促炎因子的浓度（ μg/ml ） 80 治疗前 60 121±17.2* 120 100 分泌的促炎因子的浓度（ μg/ml ） 80 治疗前 60 治疗后 ＊与治疗后比较 P＜0.05 40 20 1.1±0.1* 大家都知道，IL－1β、IL－8可增加血管内皮通透性，使白细胞浸润、红细胞渗出，导致急性胰腺炎和内毒素的产生。而奥曲肽可明显抑制I IL－1β、IL－8的分泌，这样起到免疫调节作用，使胰腺炎的病状缓解，降低感染的发生。 0.05±0.004 2±0.25 白细胞介素－1b 白细胞介素－ 8 奥曲肽对肠道上皮细胞所分泌的白细胞介素－ 1b、白细胞介素－8的影响 Yehuda Chower, et al. Gastroenterology 1999;116(4): A682

奥曲肽可降低ANP患者并发症的发生率 * * *P<0.05 发病率（%） 100 80 60 40 20 ARDS shock ARDS shock Death 国外Fielder的研究证实奥曲肽可降低ANP患者并发症的发生率,如图所示，奥曲肽组39例，给与奥曲肽0.1　mg tid SC，对照组54例，标准的重病监护，通过两组对比，奥曲肽较对照组能明显降低ANP患者的呼吸窘迫综合征(ARDS) 、休克与死亡发生率。 奥曲肽组(n=39 奥曲肽0.1 iv tid + sic) 对照组(n=54 标准的重病监护) Fiedler. Intensive Care Med 1996 Sep;22(9):909-15.

推荐剂量 急性重症胰腺炎： 0.6mg/天 持续静脉输注维持24小时， 共治疗5-7天

七-2 奥曲肽－－ 胰腺围手术期的预防用药

预防ERCP术后胰腺炎的发生 *p<0.01 脂肪酶IU/L 淀粉酶IU/L * * * * * * * * * * * * 300 450 * * 392 * 400 372 250 237 240 350 * * * 285 200 300 171 261 * * * 250 * 211 210 150 194 * 131 120 200 169 110 105 100 95 150 83 100 71 ERCP术后最常见的并发症为单纯性高淀粉酶血症，并发急性胰腺炎偶见。奥曲肽可以预防ERCP术后胰腺炎的发生。Duvnjak et al的一个应用奥曲肽预防ERCP术后胰腺炎的发生的临床对照实验，104例患者随机分为奥曲肽组和对照组，奥曲肽组给与奥曲肽　0.5mg皮下注射，从图中可以看到奥曲肽组较对照组在ERCP术后明显降低淀粉酶和脂肪酶，有效预防胰腺炎的发生。横轴代表时间 内窥镜逆行胰胆管造影（ERCP）   正常范围： 检查介绍：将内窥镜插至十二指肠降段，找到十二指肠乳头，由活检孔道插一塑料造影管进入乳头开口部。 临床意义：适应症： 原因不明的梗阻性黄疸，尤其是无法作一般的胆道，胆囊造影者。 怀疑有胆石症而X线没能证实者。 肝、胆、胰系统的恶性肿瘤。 怀疑有各种胰腺囊肿者。 X线或内窥镜检查疑有来自胃或十二指肠外部压迫者。 疑有慢性胰腺炎或胰癌引起的糖尿病。 有症状的十二指肠乳头旁憩室。 有上腹部不适症状，但常规检查没能证实有胃、十二指肠、 肝脏病变，怀疑胰腺疾病。 禁忌： 急性胰腺炎或慢性胰腺炎急性发作；严重胆道感染；碘过敏者；有心肺功能不全以及其他内窥镜检查禁忌症者。 43 50 37 50 1.5 2 6 24 1.5 2 6 24 奥曲肽（n=104) 0.5mg皮下 对照组 *p<0.01 Use of Octreotide-acetate in preventing pancreatitis,like changes following therapeutic endosc retrograte cholangio pancreatography.Acta Medica Croatica 1999,53:115-18

胰腺围手术期应用奥曲肽降低并发症且减少胰瘘 1400 18 16.7 1200 1152 16 14 13.3 1000 848 12 800 10 胰瘘漏出量 ml 发生率（％） 7.7 7.7 600 8 6 400 4 200 2 这是Nakatsuka等2000年报道的43例日本胰腺手术患者的对照试验报告。SAS组有13例，给与SAS100ug/d s.c.。另外对照组的30例则未用SAS。手术10天后评估，可看到未用药组的胰瘘和并发症的发生率均高于用SAS组。并且SAS组的胰瘘出量也少于对照组（848　VS　1152mL）。由此可看出胰腺围手术期应用奥曲肽能降低并发症且减少胰瘘。 胰瘘 主要并发症 奥曲肽组　n=13　 100ug/d s.c. 10天 对照组　 n=30 Nadatsuda et al, 2000(SAS 5333)

推荐剂量 0.1mg 皮下注射 Q8h每8小时用药一次 第一次用药从术前1小时开始，共用7天 奥曲肽不仅疗效确切，且使用更方便。（可皮下用药） 应推荐作为胰腺手术前的常规用药。

七-3 奥曲肽— — 食管胃底静脉曲张出血的抢救

奥曲肽在EVB治疗中的作用机理 选择性减少门静脉及其侧枝的血流量与压力 降低食管胃底曲张静脉的压力 拮抗胰高血糖素对内脏血管的扩张作用 抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，防止血凝块被分解而出血 奥曲肽在EVB治疗中的作用机理是：选择性减少门静脉及其侧枝的血流量与压力；降低食管胃底曲张静脉的压力；拮抗胰高血糖素对内脏血管的扩张作用；抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，防止血凝块被腐蚀而出血；与生长抑素十四肽不同，奥曲肽无间断性反跳现象，临床使用更安全可靠。这些作用机理使得奥曲肽的应用可提高食管胃底曲张静脉出血的控制率，预防早期再出血。 Mccormick PA, Dick R, Siringo S, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol,1990; 2:489 吴建新，国外医学内科学分册，1992；19 （9）：399 Lilva G,Navasa M, Bosch J, et al. Hepatology, 1990, 11: 668

奥曲肽对全身血液动力学无影响 奥曲肽用药前后外周血管阻力的变化 1200 1000 800 0min 外周血管阻力dynes-1 cm-5 600 120min 180min 400 该图显示了应用奥曲肽后对全身血液动力学的影响情况，可以看出奥曲肽治疗组在用药后0－180分钟与对照组相比，外周血管阻力的基本上无变化，这说明奥曲肽对全身血液动力学无影响，因此病人很少出现急性心肌梗死、心功能不全和脑血管意外等，耐受性好，安全性好。 200 治疗组 对照组 奥曲肽用药前后外周血管阻力的变化 Aliment Pharmacol Ther 1988 Oct;2(5):451-9

奥曲肽对肝硬变门静脉高压患者血流动力学的影响 1200 3.5 3.1 967 1000 3.0 2.54 2.5 800 734 门静脉血流量（ml/min) 平均门静脉压力（kPa） 2.0 600 1.5 400 1.0 图中显示了奥曲肽治疗前后肝硬变门静脉的血流量和门静脉压力的对比。可看出奥曲肽治疗后门静脉的血流量减少，由治疗前的967 ml/min减少到734 ml/min，同时门静脉的压力也由治疗前的3.1Pa降低到2.54Pa, P＜0.05，结坚果具有显著性差异。说明奥曲肽能选择性地减少门静脉血流、降低门脉压并可减少曲张的食管静脉内血流，降低其压力，有效治疗食道静脉曲张出血。 200 0.5 0.0 P＜0.05 用药前 用药后 王东 朱继业 冷希圣等.《中华肝胆外科杂志》2000年第6卷第3期

奥曲肽对餐后脾肾静脉及肠系膜动脉的血流和压力的影响 奥曲肽可改善侧枝血管的血流和压力 A) 脾肾静脉血流 B) 肠系膜动脉血流 40 40 安慰剂 奥曲肽 安慰剂 奥曲肽 30 30 注射 管饲 注射 管饲 20 20 变化率 (%) 10 10 变化率 (%) * 基线 注射后 管饲后 基线 注射后 管饲后 -10 -10 * 门静脉压力增高可以由于门静脉血流增加及血流阻力增加或两种原因并存。脾肾静脉和肠系膜动脉是门脉的重要侧枝血管，当脾肾静脉和肠系膜动脉血流量增加和压力增大，均可导致门脉压增高。 Sakurabayashi等利用两种大鼠动物模型实验表明，奥曲肽可以有效改善餐后脾肾静脉和肠系膜动脉血管的血流和压力，有效降低门脉压力。 -20 -20 * -30 -30 奥曲肽对餐后脾肾静脉及肠系膜动脉的血流和压力的影响 Sakurabayashi S et al . Hepatol 2002 Apr;36(4):507-12

奥曲肽能迅速有效地降低曲张静脉内压力 * * * 奥曲肽注射前 奥曲肽注射后 观察时间（分钟） *为测量时间不满10分钟 70 40 60 30 50 * 食管曲张静脉内压（mmHg） 食管曲张静脉内平均压（mmHg） 20 40 30 * 10 10 * 吴云林等对奥曲肽降低曲张静脉压力的临床实验表明，奥曲肽静脉注射1分钟内患者曲张静脉的压力均有降低，10分钟内平均降低51％ 0.1mg iv 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 奥曲肽注射前 奥曲肽注射后 观察时间（分钟） *为测量时间不满10分钟 奥曲肽 0.1mg iv, n=10 吴云林等.中华消化杂志. 1995. 15（1）：11-14

奥曲肽可明显降低胰高血糖素水平 * * * * * * * * * * * 胰高血糖素(pmol/l) 35 OCT 30 对照组 M 25 奥曲肽组 奥曲肽 50ug　皮下 胰高血糖素(pmol/l) 20 15 10 5 P<0.01 vs 对照组 N=8 M：进餐 OCT：奥曲肽 * * * * * * * * * * * 胰高血糖素是一种强效血管舒张剂，在门静脉高压中见到的胰高糖素过多可导致血管对内源性血管收缩剂的反应性降低。抑制胰高糖素的释放是善宁的重要作用机制，通过直接抑制胰高糖素导致内脏血管舒张程度降低，也可间接增加血管对血管收缩剂的反应性，从而降低门脉压力达到止血的目的。这是Fusessl et al的一个关于善宁降低高血糖素的研究，图中显示在用药后的5小时内，奥曲肽治疗组（50ug　皮下）较对照组显著降低胰高血糖素水平，P＜0.01，结果具有显著性差异。 -0.5 0 0.5 1 2 3 4 5 餐后测试时间（h） Fuessl HS et al.Aliment Pharmacol Ther 1987 Aug;1(4):321-30

急性上消化道出血的治疗指南 上消化道出血的患者疑为食道静脉出张出血 开始静点奥曲肽 ：50ug入小壶，以后50ug/h持续静脉输注 小壶：50ug＋10ml NS 静脉滴注：500ug+100ml NS　 10ml/h 急症内镜检查 非曲张静脉出血 食管胃静脉曲张出血 停奥曲肽 ，如有再出血高 危因素存在可继续使用 内镜下套扎/硬化疗法 这是加拿大消化内科杂志对于急诊上消化道出血病人的抢救指南：当疑为食道静脉曲张出血时，可先给与奥曲肽50ug入小壶，50ug/h静脉输注。然后进行急症内镜检查，检查结果确定为非曲张静脉来源的出血时，停奥曲肽，但如有再出血高危因素时可继续使用。当确定为曲张食道静脉出血时，在内镜下进行套扎/硬化治疗,如果这样止血成功，可停用善宁；当止血效果不肯定时，可继续有奥曲肽2－5天；当继续有出血现象时，重复套扎/硬化疗法/TIPS。经颈肝内门腔静脉分流术(TIPS) 因此，奥曲肽是治疗食管胃静脉曲张急性大出血的一线用药，抢救用药。 再出血 止血成功 止血效果不肯定 停奥曲肽 继续使用奥曲肽 2-5天 重复套扎/硬化疗法TIPS. Canadian Journal of Gastroenterology 1997,vol.11,339-343

奥曲肽与内镜下套扎治疗的比较 * * （%） 内鏡套扎 奥曲肽＋内鏡套扎 止血率 再出血率 需三腔管治疗的比率 100 80 60 40 20 * * 这是一个奥曲肽联合内镜下套扎止血与单用内镜套扎止血的疗效比较图。可以看到虽然二者的早期止血效果差不多，但奥曲肽与内镜下套扎合用时明显降低再出血和三腔管的使用，P＜0.01，结果具有显著性差异。三腔双囊管压迫止血3 止血率 再出血率 需三腔管治疗的比率 SAS:50mg冲击＋ 50mg/h治疗5天　*P<0.01 奥曲肽与内镜下套扎合用明显降低再出血和三腔管的使用 梁若玲，梁汝坚；奥曲肽联合内镜套扎术治疗食管静脉曲张破裂出血的疗效观察； 《现代消化及介入治疗》2004年 第9卷 第03期

奥曲肽与硬化剂治疗的比较 120 单用硬化剂治疗 96 奥曲肽与硬化剂使用50mg/h i.v. 治疗48小时 100 84 P<0.05 80 60 40 18 这也是一个奥曲肽（ 50mg/h i.v. 治疗48小时）合并硬化剂与单用硬化剂治疗EVB的效果图。可以看出前者的止血率、再出血率、死亡率分别为96%、2.8%、1.4%，而后者的各项指标为84%、18%、8.7%，这说明奥曲肽合并硬化剂的止血效果更佳。 20 8.7 2.8 1.4 止血率 再出血率 死亡率 Farooqi JI, Farooqi RJ, Haq N, Rehman S-U,Mahmood S. Treatment and outcome of variceal bleeding-a comparison of two methods. J ollege Phys Surg Pakistan 2000;10:131-133

合并奥曲肽能增强硬化剂治疗EVB的效果 再出血率（%） 输血量(单位） 2.5 50 2 2 40 29% 1.5 30 1.2 1 20 11% 0.5 10 这是一个奥曲肽合并硬化剂与单用硬化剂治疗EVB的效果图。硬化剂＋奥曲肽组有89例，单用硬化剂组101例，可以看出前者的再出血率（11%）明显低于后者（29%），并且前者的输血量（1.2ml/ unit）也低于后者（2ml/unit），P＜0.01。这说明合并奥曲肽能增强硬化剂治疗EVB的效果。 硬化剂+奥曲肽（n=89) 单用硬化剂 (n=101) P＜0.01 N Engl J Med 1995 Aug 31;333(9):555-60

奥曲肽止血效果优于血管加压素 奥曲肽组 100 88％ 血管加压素 每组n=24 （P<0.05） 80 54％ 60 止血率（％） 40 Shinn-Jang Hwang等所做的一项随机临床实验表明奥曲肽在EVB的治疗过程中止血效果好于血管加压素。实验中将48例病人随机分为应用善宁组和应用血管加压素组，每组24例，发现6h内的初始止血率奥曲肽组为88％，而血管加压素组为54％，两者有显著性差异，p=0.03。 Shinn-Jang Hwang等的实验也发现24小时后的完全止血率奥曲肽组要好于血管加压素组，但无显著性差异。同时还发现副反应的发生率奥曲肽组要显著性少于血管加压素组，其中24例应用奥曲肽患者中有3例发生副反应，而血管加压素组有11例发生副反应，p=0.02. 20 6h止血率 24h后止血率 Shinn-Jang Hwang et al. Journal of hepatology,1992;16:320-325

奥曲肽 --治疗急性食管静脉曲张出血 （EVB) 七-4 奥曲肽 --治疗急性食管静脉曲张出血 （EVB)

应用于EVB的参考方案

奥曲肽 50 ug/h治疗EVB再出血率比较 30 24% 再出血率 25 P<0.05 20 再出血率（％） 15 9.9% 10 以两组比较，奥曲肽（ 50 μg/h ）组再出血率为9.9％，奥曲肽（ 25 μg/h ）组再出血率为24％。统计分析有差异（p<0.05）。所以奥曲肽50 μg/h能降低再出血率。 5 奥曲肽（50μg/h） 奥曲肽（25μg/h） 顾华丽,马先福,刘爱国,刘伟中;两种剂量奥曲肽治疗食管及胃曲张静脉出血效果比较. 青岛大学医学院学报,第39 卷,第3 期

奥曲肽 50 ug/h是治疗EVB的最佳剂量 奥曲肽(50 ug/h)止血成功率高 奥曲肽(50 ug/h)和(25 ug/h)对食管、胃底曲张静脉破裂出血均有疗效 奥曲肽(50 ug/h)止血成功率高 奥曲肽(50 ug/h)止血时间较奥曲肽(25 ug/h)起效快 奥曲肽(50 ug/h)再出血率低，输血量小 安全性好，不良反应并未随奥曲肽剂量增加而增加 试验结果表明奥曲肽（ 50 μg/h ）和奥曲肽（ 25 μg/h ）对食管－胃底静脉曲张破裂出血均有疗效。同时该实验也证实将奥曲肽底使用剂量从25 μg/h提高到50 μg/h时，总有效率也，从78.1％提高到91.7％；同时止血时间从19.3小时缩短到12.1小时；再出血率降低，输血量减少，不良反应没有增加。因此，奥曲肽使患者在长远的效价比中受益。 顾华丽,马先福,刘爱国,刘伟中;两种剂量奥曲肽治疗食管及胃曲张静脉出血效果比较. 青岛大学医学院学报,第39 卷,第3 期

推荐剂量 初始剂量：100 ug 缓慢静脉推注 继以50 ug/h 持续静脉滴注至少48h

七-5 奥曲肽— —消化溃疡出血 和应激溃疡出血的辅助用药

治疗应急性溃疡出血的机理 抑制胃酸分泌,作用优于H2受体拮抗剂,同质子泵抑制剂相似 抑制胃泌素及胃蛋白酶的分泌 对胃肠黏膜具有保护作用 收缩内脏小血管 Imperiale TE et al. Am Intern Med, 1997,127: 1062-1071 　 Lin HJ, et al. Hepatogastroenterology. 1995,42:865-860 Christiansen J, et al. Gastroenterology. 1989, 97: 566-574

奥曲肽可有效改善胃内pH值 奥曲肽对溃疡出血者胃内pH值的影响 8 7 6 5 平均pH值 4 平均pH 3 2 每组n=8 1 奥美拉唑组 溃疡出血时机体处于应激状态，用抑酸剂控制溃疡出血，只有PH值>6.0时生理止血才能开始，PH达7.0时为最佳止血环境。奥美拉唑高剂量静滴被认为是目前达到所需最佳PH值的有效方法。聂玉强等的临床实验表明，奥曲肽高剂量组（即奥曲肽2组：静注0.1mg后，42μg/h连续衡速静滴）与奥美拉唑组间无显著性差异，低剂量组（奥曲肽1组：静注0.1mg后，25 μg/h连续衡速静滴）与对照相比有显著性差异。所以高剂量奥曲肽可有效改善胃内PH值。 2 每组n=8 1 奥美拉唑组 奥曲肽低剂量组 奥曲肽高剂量组 聂玉强等，中华医学杂志，2001，81（9）：520-522

奥曲肽与H2受体拮抗剂 Imperiale和Birgisson对14次实验进行的一项meta分析表明生长抑素类似物奥曲肽在溃疡出血的治疗中效果要优于H2受体拮抗剂。接受奥曲肽治疗与接受H2受体拮抗剂的病人相比发生再出血的相对危险度为0.48 (95％的可信限为0.39-0.59)，表明使用奥曲肽可降低52％的再出血风险。 奥曲肽与H2受体拮抗剂的比较：Imperiale和Birgisson对14次实验进行的一项meta分析表明生长抑素类似物如奥曲肽在溃疡出血的治疗中效果要优于H2受体拮抗剂。接受奥曲肽治疗与接受H2受体拮抗剂的病人相比发生再出血的相对危险度为0.48（95％的可信限为0.39-0.59），表明使用奥曲肽可降低52％的再出血风险。 Imperiale TF, Birgisson S. Annals of Internal Medicine 1997;127: 1062-1071.

奥曲肽与抑酸剂比较的优势 Johes等认为溃疡基底部血管暴露，受胃酸和胃蛋白酶的消化作用使出血处的血凝块和血痂易脱落，是发生再出血的主要因素，奥曲肽具有抑制酸的同时，抑制胃蛋白酶的分泌，尚有促进血小板凝集和血块收缩的功能，同时促进粘膜修复，有利于永久性止血。 奥曲肽可抑制胃泌素分泌，并能有效抑制胃蛋白酶的释放。做为一种保护性激素能抑制胰高血糖素、CCK等激素的分泌，奥曲肽有利于胃肠道粘膜循环改善和粘膜修复。???? Jones SC et al. Postgrad Med J. 1991 Jul;67(789):606-12.

治疗急性胃粘膜病/应激性溃疡出血的疗效观察 85.6 90 第一天的止血率 80 第二天新增加的止血率 70 37.8 第三天新增加的止血率 60 止血率（％） 50 奥曲肽 0.1mg， 静脉滴注， 1次／8h,维持3d N=111例 40 28.8 28.8 30 20 奥曲肽可抑制胃泌素分泌，并能有效抑制胃蛋白酶的释放。做为一种保护性激素能抑制胰高血糖素、CCK等激素的分泌，奥曲肽有利于胃肠道粘膜循环改善和粘膜修复。 18.9 18.9 18.9 10 止血时间（h） 24 48 72 李兆申等 第二军区大学附属长海医院消化内科　

急性胃粘膜病及出血加用奥曲肽后效果更好 例数 止血率（％） 止血时间（h） 死亡率 （％） 输血量 （U） 加用奥曲肽组 常规组 P值 17 24 － 94 75 <0.05 3.4±0.53 48 ± 10 <0.01 5.8 16.7 <0.05 3.9 ± 0.5 6.1 ± 0.8 <0.01 这是一个单用常规疗法和联用奥曲肽治疗急性胃粘膜病变出血的疗效比较表，所谓常规疗法为H2受体拮抗剂＋硫糖铝，结果显示加用奥曲肽组的止血率（94%）高于常规组（75%），死亡率（5.8%）低于常规组（16.7%）,具有统计学差异，P＜0.05。同时其它评估指标如止血时间、输血量均优于常规组，P＜0.01。说明常规疗法加用奥曲肽治疗急性胃粘膜病变出血的效果要大大优于单用常规疗法。 常规组：H2受体拮抗剂＋硫酸铝 尹路;.生长抑素八肽治疗急性胃粘膜病.变出血41例前瞻性研究;中国实用外科杂志.1997;17(5):299

溃疡出血治疗的结论 奥曲肽作为一种生长抑素8肽，在溃疡出血的治疗中有着明确的疗效，不仅具有抑酸作用，而且可以起到粘膜保护作用，在治疗过程中可作为辅助药物。尤其对于一些常规治疗无效的难治性溃疡效果更好。 推荐剂量： 0.1mg缓慢静脉推注，继以25～50 ug/h持续静脉滴注24小时

6、垂体腺瘤(包括分泌生长激素肿瘤和促甲状腺激素瘤) ；7、多囊性卵巢综合征； 七-6 奥曲肽—协同用于恶性肿瘤的治疗 1、类癌综合征Carcinoid syndrome;2、胃泌素瘤；3、胰高血糖素瘤；4、胰岛素瘤 ；5、VIP瘤 6、垂体腺瘤(包括分泌生长激素肿瘤和促甲状腺激素瘤) ；7、多囊性卵巢综合征； 8、醋酸奥曲肽不仅能抑制绝大多数具有神经内分泌功能肿瘤的增殖，对普通的实体性肿瘤亦存在抑制作用,如肝癌、肾癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等 恶性肿瘤合并肠梗 阻，可明显缓解肠梗阻,减少胃肠减压量；肝硬化所致食道-胃静脉曲张出血的紧急治疗,与特殊治疗(如内窥镜硬化剂治疗)合用；如术后生长激素残瘤致血清生长激素水平增高，垂体外照射放射治疗后尚未达到充分疗效的血清生长激素水平升高，部分不适合手术治疗及新诊断生长激素分泌腺瘤患者的术前治疗等等

在其他疾病治疗中的应用 肢端肥大症 消化道内分泌肿瘤 甲状腺癌性突眼 糖尿病眼病 恶性肿瘤

奥曲肽对主要脏器的多种作用 由于奥曲肽对生长激素的其它相关激素的调控作用，它在其他疾病中的应用越来越多地被医生所认识，奥曲肽将为这些疾病提供有效的药物治疗。 57

八、竞争策略和市场卖点

水针竞争情况--（ 1ml:0.1mg） 生产厂家 质量层次 规格 批准文号 批准日期 诺华制药 进口原研 1ml:0.1mg 国药准字H20030555 成都天台山制药 质量标准起草单位 国药准字H20031207 2003-12-12 北京四环制药 新GMP 国药准字H20040407 苏州天马 国药准字H20133092 国药一心 国药准字H20041557 成都力思特科伦 国药准字H20051570 北京四环 浙江震元 GMP 国药准字H20080343 海南中和 国药准字H20103209 广东星昊 国药准字H20052375 上海第一生化药业 国药准字H20060176 武汉人福药业 国药准字H20100101

粉针竞争情况—（100ug） 生产厂家 质量层次 规格 批准文号 批准日期 奥地利山德士 成都信立邦 上海第一生化 武汉人福 广东星昊 进口原研 20mg H20130367 成都信立邦 国内首仿 100ug 国药准字H20040639 2004-4-30 上海第一生化 新GMP 国药准字H20060171 武汉人福 国药准字H20100 广东星昊 国药准字H20052374 辽宁诺维诺 国药准字H200

冻干粉针剂特点与优势 的生物等效性 ■冻干粉针剂较水针更为稳定 ■与进口醋酸奥曲肽比较,具有相同 的生物等效性 ■冻干粉针剂较水针更为稳定 《培新》，在室内常温下保存一年以上，也具有与同类水针剂在2～8℃保存时相同的生物等效性； ■对人体无刺激性 《培新》，是醋酸奥曲肽的冻干粉针剂型，其pH值为7.0左右（水针一般用乳酸调pH值为3.7-4.7 ），性能非常稳定，明显地减少了对人体的刺激性。 ■作为多肽产品采用冻干技术比水针质量安全风险更低（采用西林瓶内装比安瓶在贮存和使用过程是引入可见异物降低，在冻干和PH相对偏中性下水解降低，降低杂质量引起的不良无反应；使用时相对露空时间和面积小于水针降低了染菌的风险。 ■便于运输储藏和使用 1.多肽一般的保贮形式应为固体保存，原因是多肽在溶液状态不稳定，易发生水解和氧化；

2013年奥曲肽市场总结 国产奥曲肽在迅速崛起，瓜分奥曲肽市场 国产仿制品赶超原研明显 国产奥曲肽在迅速崛起，瓜分奥曲肽市场 国产仿制品赶超原研明显 国产奥曲肽第一品牌：国药一心，无论在医院开户，还是市场容量都占有明显优势 水针竞争非常激烈，粉针剂型逐渐崭露头角,越来越多的专家认可粉针剂型 市场复合增长率高，市场分布不均衡

市场情况-年复合增长率25%左右（以湖南为例） 2013年采购金额（万元） 2013年采购量（万支） 水针 粉针 4534 985 68.32 20.58 奥曲肽年度增长（万元） 2011年 2012年 2013年 3645 4315 5519

培新-全国重点省份中标情况 中标省份 通用名 剂型 规格 生产企业 中标价(元) 湖南省 注射用醋酸奥曲肽 冻干粉针 100ug 成都信立邦生物制药有限公司 48.43 广东省 46.55 贵州省 39.16 河南省 40.75 广西省

培新-未来竞争策略 原研产品的跟随者的竞争定位 (粉针/水针仿制市场的抢夺者) 用招标及价格杠杆等差异化去占领市场的份额 找到正确的渠道大客户 力争向粉针国产品牌第一目标迈进

培新 -市场竞争SWOT分析 S W O T 非专利 非原研 国企品质 五粮液品牌效应 原来的品种形成区域覆盖 奥曲肽市场容量在扩大 国内第一个粉针制品 国企品质 五粮液品牌效应 奥曲肽市场容量在扩大 国内品种赶超原研品态势赶车效应 国家医保乙类目录 营销网络及价格优势 领导人的理念 招商团队 非专利 非原研 原来的品种形成区域覆盖 招标及渠道被水针占位 排挤 临床应用区域倾向色彩明显 原研品牌在直辖市优势地位 厂家众多 竞争非常激烈 打价格战 恶性招标 地区仿制品间相互搏杀 临床适应症-医生认识不同 奥曲肽的市场蛋糕在扩大 跟随者竞争战略 招好标 快占位 强激励政策 营销技巧可促使渠道替换 利用生物制品网络优势 营销队伍健全 力争成为仿制品第一品牌 S W O T 推广模式-反商业贿赂的风险 临床医生对其适应症认识的不同 市场招标形成的壁垒 直辖市市场较少处方习惯 渠道及终端的占位 排挤 恶性价格战 竞争 介入竞争对手越来越多 部分省份进入基药目录，空间压缩

培新 -竞争定位和市场卖点 竞争策略 跟随者策略 借用已成熟市场规则招商 价格及招标策略 适应症定位 沿用以前的适应症 竞争策略 跟随者策略 借用已成熟市场规则招商 价格及招标策略 招标成功系关键 强调五粮液品牌(其他粉针剂的替换品) 适应症定位 沿用以前的适应症 专家及Kol定位 搞定处方医生 几乎不需要专家工作 学术附加值工作 借用原研学术成果或循证医学数据推广 终端医院定位 原研药忽略或非重点的二/三级医院 基层市场 患者群体定位 对价格因素敏感的患者/自费群体 招商及渠道定位 找原有市场同类产品的强势代理-替换 用营销技巧和价格因素诱导 成交

奥曲肽市场拓展重点 产品 儿科 外科 器官移植中心 高级干部病区 内科 肿瘤科 内分泌科和糖尿病 药事委员会 药剂科 院长 奥曲肽 内分泌科 儿普通外科 消化内科 新生儿和I CU 大普外科 胰腺外科 肝胆胰腺外科 腹部外科 急症外科或 I C U 胃肠外科或肛肠外科 肿瘤外科 传染科 胰腺炎科 内窥镜或胃镜中心 急诊和 C U 肿瘤内科 甲状腺病科 糖尿病科 T1 ★ ★ 　 T2 ☆ T3 □

谢谢！